DE2515630A1

DE2515630A1 - Antibiotische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2515630A1
Application number: DE19752515630
Authority: DE
Inventors: Federico Arcamone; Giuseppe Cassinelli
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1974-05-28
Filing date: 1975-04-10
Publication date: 1975-12-18
Also published as: FR2273010A1; GB1488420A; JPS511446A; CH615197A5; FR2273010B1; DE2515630C2

Description

PATENTANWÄLTE 951563Ü PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

D-BOOO MÜNCHEN ΛΟ. BAUEReTAASSE 22 ■ FERNDJI' (O90) 37 00 83 · TELKX 32!β2Οβ iSAR D POaTANSCHRIFTl D-BOOO MÜNCHEN 43. POSTrACH 7OO

München, den 8. April 1975 M/16040

Societa Farmaceutici Italia S.p.A.

1/2 Largo Guido Donegani, 1-20121 Mailand / ITALIEN

Antibiotische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue antibiotische Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Aminoglueοsidderivate, die den 2-Desoxystreptaininrest enthalten. Diese Derivate entsprechen der allgemeinen Formel:

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M/16 040

Ci-LNHR

O^ .

NHR

■HR.

worin R^ und R₂ jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen CO(CH₀) -CH^ Rest, worin η die Bedeutungen NuIl₅, I₅ 2 oder 3 besitzt, stehen, und worin R^ ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel IV

CH₂X

IV

darstellt, worin A, B, C und D jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine'Hydroxygruppe stehen oder worin eine der Gruppen A und B und/oder eine der Gruppen C und D eine O-Acetylgruppe darstellt, X für eine Hydroxy-, Q-Acetyl-, O-Tosyl- oder Aminogruppe steht und Y eine Amino-, Carbobenzoxyamino-, Oximino-, Hydroxy-, 0-Acetyl- oder Acetamido» gruppe bedeutet, die von Paromomycin oder seinem Tetra-(Ν-1,Ν-3,Ν-2·'',N-6¹··)-acetylderivat verschieden sind.

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Diese Verbindungen sind neu und antibiotisch wirksam und können zur Synthese anderer glucosidischer Antibiotika verwendet werden, und zwar durch Kondensation von beispielsweise Aminoglucosiden der Formel I, in denen FU ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung welche eine Gruppe der allgemeinen Formel IV enthält, worin X eine O-Acetyl- oder O-Tosylgruppe, Y jeweils eine Nitrosogruppe in der dimeren Form des Restes der allgemeinen Formel IV, der eine 1-Chlorgruppe aufweist, darstellen.

Das Ausgangsmaterial für die Aminoglucoside der Formel I kann das Tetra-(N-l,N-3, N-2¹'' ,N-6' ' ')-acetylparomomycin sein, das in der italienischen Patentanmeldung Nr. 21 25O/A-74 der gleichen Anmelderin (in der Bundesrepublik gleichzeitig mit der vorliegenden Anmeldung unter dem internen Aktenzeichen M/16 010 hinterlegt) beschrieben und beansprucht ist. Es entspricht der vorliegenden allgemeinen Formel I, worin R₁ für COCH, steht, R₂ ein Wasserstoffatom darstellt und R, die Gruppe IV bedeutet, worin B, D und Y jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und A, C und X jeweils eine Hydroxygruppe bedeuten. Das Ausgangsmaterial kann mit salpetriger Säure behandelt werden und das Produkt kann als solches als Antibiotikum gebraucht oder zur Synthese anderer Antibiotika verwendet werden. Eine Verbindung der Formel I, worin beispielsweise R-, und Rp für COCH, stehen und worin R, ein Wasserstoffatom bedeutet, kann mit einer Verbindung, welche eine Gruppe der Formel IV wie oben definiert, enthält, bei Raumtemperatur während 40 bis 60 Stunden umgesetzt werden, wobei man Derivate erhält, worin R, von einem Wasserstoffatom verschieden ist.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

1,3-Di-N-acetyl-5-O-[3-0-(2,ö-diacetamido^,6-didesoxy-a-L-idopyranosyl)-ß-D-ribofuranosyl]-2-desoxystreptamin (I; R₁ = COCH₃, R₂ = R₃ = H)

Eine Lösung von 3 g Tetra-(N-1 ,N-3,N-2» · ,N-6" ')-acetylparomomycin in 30 ml Wasser wird unter Schütteln und Kühlen auf O⁰C mit 1,2 g Natriumnitrit und 15 ml einer 10 ^igen wäßrigen Essigsäurelösung behandelt. Nach 1-stündigem Rühren · wird die Lösung einem Stickstoffstrom ausgesetzt, um die nitrosen Dämpfe zu entfernen und sie wird dann lyophilisiert.

Das Rohprodukt wird auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von Chloroform mit einem Gehalt von 30 % Methanol als Eluiermittel chromatographiert. Das Produkt wird durch TLC (Dünnschichtchromatographie) (R~ = 0,35) auf Silikagel unter Verwendung von Chloroform:Äthanol :Wasser (4:7:2) als Eluiermittel identifiziert. Anschließend wird es durch Äther zur Kristallisation gebracht, wobei man 0,65 g Produkt mit Schmelzpunkt 180 bis 19O⁰C (Zersetzung) erhält.

[<x]j-° = -18,5° (c = 1, MeOH).

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Beispiel 2

5-0-[3,0-(2 _f 6-Diamino-2,6-didesoxy-ct-L-idopyranosyl)-ß-D-ribofuranosyl]-2-desoxystreptamin (I; R₁ = R₂ - R₃ = H)

Eine Lösung von 0,27 g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in 25 ml Wasser wird mit 2,5 ml Natriumhydrid (50 % in Wasser, Gew./Vol.) versetzt und 5 Std. am Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wird der pH mit 3n Schwefelsäure auf 10,5 eingestellt und die Lösung wird zweimal mit Butylalkohol, der pro 100 ml 2,5 g Benzaldehyd enthält, extrahiert (jeweils 50 ml). Die organischen Schichten werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und wiederum mit verdünnter Schwefelsäure (pH 3) extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit einer Lösung von Triäthylamin auf pH 6 eingestellt, auf ein kleines Volumen konzentriert, und man fällt mit Methanol aus. Die Ausbeute an Produkt in Form des Sulfats beträgt 0,18 g; Schmelzpunkt = 200 bis 21O⁰C (Zersetzung).

[a]2° _{= +}5_f5o (0=1, H₂O).

Beispiel 3

Tetra-(N-1 ,N-3,N-2" ' ,N-6" ' )-acetyl-octa-0-acetyl-paromomycinchlorid (I ; R₁=R₂=Ac, R₅=IV; A=C=X=OAc, B=D=H, Y=NH₂ oder

NH₂-HCl)

Zu einer Lösung von 14,5 g Tetra-(N-1,N-3,N-2'»,N-6"·)-acetylparomomycin in 550 ml Wasser gibt man 460 ml Aceton und 217 g Natriumbicarbonat und gibt dann unter Kühlen mit Eis

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eine Lösung von 4,6 ml Carbobenzoxychlorid in 90 ml Aceton unter Schütteln zu. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 4 Std. und beläßt dann die Mischung 3 Tage im Kühlschrank. Das Lö- sungsmittel wird eingedampft, der Rückstand wird mit Methanol aufgenommen und das Produkt wird mit Äther ausgefällt. Man erhält 16 g Tetra-(N-1 ,N»3,N-2"',N-e'O-acetyl-N^'-carbobenzoxjrparomomycinj, das bei 198 bis 200⁰C (Zer~ setzung)schmilzt.

[>]q a +57 (c = 1, MeOH), R_f = 0,47 (TLC auf Silikagel, Lösungsmittel CHCl₅:ÄtOH: H₂O = 4:7:2), R_f » 0,57 (CHCl₃:MeOH =1:1).

16 g dieser Verbindung, die im Vakuum über 3?2°5 ist, werden in I60 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und langsam unter Schütteln mit 12 ml Acetanhydrid behandelt. Man hält 96 Std. bei Raumtemperatur und zersetzt dann die Reaktionsmischung mit Wasser und Eis, säuert mit wäßriger Essigsäure auf pH 5 an und konzentriert auf 200 ml. Aus dieser Lösung fallen bei O⁰C 13,2 g weiße Kristalle von Tetra-(N-1 _f N*-3, N-2'" ,N-6" ' )-acetyl-N-2 '-carbobenzoxy-octa-O-acetylparomomycin aus. Aus der Mutterlauge erhält man wei,24 g Produkt. Schmelzpunkt =. 269 bis 271⁰C.

^ = +56° (c = 1, MeOH).

Eine Lösung von 14,5 g dieses Produkts in 1000 ml Methanol, das 11,1 ml Chlorwasserstoffsäure enthält, wird bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator hydriert. Während der Reaktion wird der pH-Wert durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure in Methanol neutral gehalten. Der Katalysator wird dann abfiltriert, die Lösung wird im Vakuum konzentriert und man erhält durch Ausfällen mit Äther

- 6 ■ 509851/0943

13,2 g der gewünschten Verbindung mit Schmelzpunkt 200 bis 205°C.

[et]*⁰ = +62° (c - 1, MeOH).

B e i s ρ i el

1,3,6-N,N,O-Triacetyl-5-0-[2,5-di-0-acetyl-3-0-(2,6-diacetamido-3,4-di-0-acetyl-2,6-didesoxy-a-L-idopyranosyl)r ß-D-ribofuranosyl] -2-desoxystreptamin (I; R₁ = R₂ = COCH₃, R₃=H)

Eine Lösung von 12,5 g der wie im vorstehenden Beispiel beschrieben erhaltenen Verbindung in 85 ml Wasser, das bei O⁰C gekühlt wird, wird unter Schütteln mit 47,5 ml 10 % wäßriger Essigsäure und mit 2,70 g Natriumnitrit behandelt, wobei man den pH-Wert zwischen 3 und 4 hält. Die Reaktionsmischung wird 1 Std. bei O⁰C gerührt, einem Stickstoffstrom unterworfen, um die nitrosen Dämpfe zu entfernen und anschließend lyophilisiert. Den Feststoff löst man in einer Mischung von Chloroform:Methanol:Wasser (150:42:6) und chromatographiert auf einer Silikagelsäule, wobei man die obige Mischung als Eluiermittel verwendet. Die Anwesenheit des Endproduktes wird durch TLC bestimmt: R_f =» 0,45. Das Lösungsmittel wird eingedampft und man erhält 4,85 g Verbindung 1(R₁-R₂- COCH₃), die bei 157 bis 160⁰C (Zersetzung) schmilzt.

- +17° (c » 1, CHCl₃).

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i-

Beispiel

1,3,6-N,N,O-Triacetyl-4,O-(3,^iOacyoximinoeO

tosyl-a-D-arabinqs o-pyranosyl)-5-0-[2,5-di-O-acetyl-3-O-

(2,6-diacetamido-3,4-0-diacetyl-2,6-didesoxy-ct-L-idopyrano·

syl)-ß-D-ribofuranqsyl]-2-desoxystreptamin

(I; R₁=R₂=Ac, R₃=IV,A=C=OAc, B=D=H, X=OTs, Y=NOH)

Eine Lösung von 9,4 g der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung in 31 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 7,1 g des Dimeren von 3,4-Di-0-acetyl-2-desoxy-2-nitroso-6-0-tosyl-a-D-glucopyranosylchlorid (II; A=C=COCH,, B=D=H, X=Ts - hergestellt gemäß T.L. Negabhushen, Canad.J.Chem., 48, 257 (1970)) versetzt und die Mischung wird 50 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Bei Zugabe von 600 ml Äther wird ein Feststoff erhalten, der mit Methylenchlorid behandelt und mit überschüssigem Äther ausgefällt wird. 13,5 g dieses Materials wird auf einer Säule mit Salicylsäure (500.g) unter Verwendung von Chloroform und Methanol als Eluiermittel chromatographiert. Die 7 % Methanol enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und das Lösungsmittel wird eingedampft. Man erhält 7,34 g Produkt, das bei 152 bis 153⁰C (Zersetzung) schmilzt.

[cc]|° - +18° (c - 0,5, CHCl₃).

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Beispiel

1 ^,ö-Nj^O-Triacetyl^-O-^^^-tri-O-acetyl-ö-O-tosyl-a

glucopyranosyl)-5-0-[2,5-di-O-acetyl-3-O-(2,6-diacetamido

3,4-di-0-acetyl-2,6-didesoxy-a-L-idopyranosyl)-ß-D-ribo-

furanosyl]-2-desoxystreptamin

(I. ; R₁=R₂=Ac, R₃=IV, A=C=Y=OAc, B=D=H, X=OTs)

Eine Lösung von 3 g der Verbindung gemäß Beispiel 5 in 18,4 ml Acetonitril wird mit 1,84 ml einer 1n wäßrigen Chlorwasserstoffsäure und mit 3,7 ml Acetaldehyd versetzt. Nach 5-stündigem Schütteln bei Raumtemperatur wird der Überschuß an Acetaldehyd im Vakuum entfernt, die Mischung wird mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und mit einer 1 i&igen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

²»75 g des Rückstands werden in einer Mischung von 42 ml Dioxan und 8,5 ml Wasser gegossen und unter Schütteln und Kühlen bei 0°C mit 690 mg Natriumborhydrid behandelt. Die Lösung wird mit einem Sulfonsäure-Austauscherharz (saure Form) neutralisiert, das Harz wird abfiltriert und die Lösung wird zur Trockene eingedampft. 1,8 g des Rückstands werden in 30 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, mit 20 ml Acetanhydrid behandelt und 16 Std. bei Raumtemperatur gehalten. Der Überschuß an Acetanhydrid wird mit Wasser und Eis versetzt, und man erhält durch Lyophilisieren 1,9 g Verbindung, die bei I7I bis 172⁰C schmilzt.

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M/16040 ²⁵¹⁵⁶

Beispiel?

4-0-(6-Amino-6-desoxy-a-D-glucopyranosyl)-5-0-[j5-0-(2,6-diamino-2,6-didesoxy-a-L-idopyranosyl)-ß-D-ribofuranosyl]- 2-desoxy-streptamin

(I; R₁=R₂=H; R,=IV, B=D=H, A=C=Y=OH, X=NH₂) Eine Lösimg von 1 g der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 1,1 g Natriumazid versetzt und unter Schütteln 7 Std. bei 100⁰C erhitzt. Die Lösung wird dann gekühlt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der in 100 ml Methanol gelöste Rückstand wird mit 1,25 ml 1n Chlorwasserstoffsäure versetzt und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck mit 10 % Palladium- auf- Aktivkohle als Katalysator hydriert. Nach beendeter Reaktion wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung wird mit Natriumhydroxyd neutralisiert, das Methanol wird eingedampft, 2,5 ml 50 %±ges Natriumhydroxyd werden zugegeben und man erhitzt 6 Std. bei 135°C. Nach dem Kühlen wird der pH mit 6n wäßriger Schwefelsäure auf 10,5 eingestellt und die Lösung wird zweimal mit 20 ml n-Butylalkohol, der 2,5 ml Benzaldehyd enthält, extrahiert. Aus den Extrakten wird das gewünschte Produkt mit verdünnter Schwefelsäure erhalten. Die saure Phase wird abgetrennt und die Schwefelsäure wird mit einem Ammonium-Austauscherharz (Basenform) entfernt. Durch Lyophilisieren erhält man 0,22 g Produkt, das bei 190⁰C (Zersetzung) schmilzt.

[α]θ°°- +46° (c = 0,5, H₂O).

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Beispiel 8

Arbeitet man wie in Beispiel 5 beschrieben, so erhält man die nachfolgenden neuen Derivate:

a) aus 8,6 g des gemäß Beispiel 4 hergestellten Produkts und 6,5 g des Dimeren von 3,4-0-Acetyl-2-desoxy-2-nitroso-6-O-tosyl-d-D-galactopyranosyl-chlorid (IV; B=C=OAc, A=D=H, X=Tosyl) erhält man 3 g des Kondensationsprodukts, das bei 145 bis 146⁰C schmilzt.

[a]^° = +6° (c a 0,5, CHCl₃).

b) aus der Verbindung gemäß Beispiel 4 und aus dem Dimeren von 3,4,6-Tri-O-acetyl-2-desoxy-2-nitroso-a-D-galactopyranosyl-chlorid (IV; B=C=OAc, A»D=H, X=COCH₃) erhält man das Kondensationsprodukt, das bei 140 bis 141⁰C schmilzt.

i20 "° (_c = 1, CHCl,).

Beispiel 9

Arbeitet man v/ie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, erhält man die nachfolgenden neuen Derivate:

4-0-(6-Amino-6-desoxy-a-D-galactopyranosyl)-5-0-[3-0-(2,6-diamino-2,6-didesoxy-a-L-idopyranosyl)-ß-D-ribofuranosyl]· 2-desoxy-streptamin;

4-0-(2-Amino-2-desoxy-a-D-allopyranosyl)-5-0-[3-0-(2,6-diamino-2,6-didesoxy-a-L-idopyranosyl)-ß-D-ribofuranosyl]· 2-desoxy-streptamin oder 3'-Epi_rparomomycin;

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4-0-(2-Amino-2-desoxy-a-D-talopyranosyl)-5-0-[3-0-(2,6-diamino-2,6-didesoxy-a-L-idopyranosyl)-ß-D-ribofuranosyl]-2-desoxy-streptamin oder 2',4'-Epi-paromomycin;

4-0-(2-Amino-2-desoxy-a-D-galactopyranosyl)-5-0-[3""0-(2,6-diamino-2,6-didesoxy-a-L-idopyranosyl)-ß-D-ribofuranosyl]-2-desoxy-streptamin oder 4'-Epi-paromomycin;

4-0-(2,6-Diamino-2,6-didesoxy-a-D-galactopyranosyl)-5-0-[3-0-(2,ö-diamino^jS-didesoxy-a-L-idopyranosyl)-ß-D-ribofuranosyl ]-2-desoxy-streptamin oder 4'-Epi-neomycin B;

4-0- ( e-Amino-S-desoxy-a-D-allopyranosyl)-5-0-[3-0-(2,6-diamino-2,6-didesoxy-a-L-idopyranosyl)-ß-D-ribofuranosyl ]-2-desoxy-streptamin ,'

Alle Verbindungen gemäß Beispiel 9 wurden einer Rf-Analyse unter Verwendung von Aminosidin als Vergleichssubstanz unterworfen. Der Rf-Wert wurdeauf Whatman-Papier bestimmt, das mit einer Mischung von Natriumsulfat/lm Schwefelsäure bei pH 2 gepuffert war, wobei man Äthanol/ 3 %-ige Natriumchloridlösung in Wasser als Eluiermittel (3 : 1) verwendete, Hierbei wurden die folgenden Werte erhalten:

Verbindung Rf Verbindung/Rf Aminosidin

1 0,79

2 . 1,08

3 1,09

4 . 0,96

5 0,50

6 · 0,84

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Claims

PATENTAN SP RÜCHE

Verbindungen der Formel I

NHR₁

worin R-, und Rp jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen C0(CH₂)_n-CH,-Rest stehen, worin η die Bedeutung Null, 1, 2 oder 3 "besitzt, R, ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel IV

IV

darstellt, worin A, B, C und D jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe stehen oder worin eine der Gruppen A und B und/oder eine der Gruppen

- 13 6098517 0943

C und D eine O-Acetylgruppe darstellt, X für eine Hydroxy-, O-Acetyl-, O-Tosyl- oder Aminogruppe steht und Y eine Amino-, Carbobenzoxyamino-, Oximino-, Hydroxy-, O-Acetyl- oder Acetamidogruppe bedeutet, die von Paromomycin oder seinem Tetra-(N-1, N-3> N-2^fl1, N-6¹'')-acetylderivat verschieden sind.

und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2'. 1,3-Di-N-acetyl-5-0-[3-0-(2,6-diacetamido-2,6-didesoxya-L-idopyranosyl)-ß-D-ribofuranosyl]-2-desoxystreptamin und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

3. 5-0-[3,0-(2,6-Diamino-2,6-didesoxy-a-L-idopyranosyl)-ß-D-ribofuranosyl]-2-desoxy-streptamin und dessen nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

4. Tetra-(N-1,N-3,N-2"⁽,N-6^IM)-acetyl-octa-0-acetyl- . paromomycin und sein Chlorid sowie dessen nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

5. 1,3,6-N,N,O-Triacetyl-5-O-[2,5-di-O-acetyl-3-O-(2,6-diacetamido-3,4-di-0-acetyl-2,6-didesoxy-a-L-idopyr.anosyl)· ß-D-ribofuranosyl]-2-desoxy-streptamin und dessen nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. >

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6. 1,3,6-N,N,0-Triacetyl-4,0-(3,4-di-0-acetyl-2-oximino-6-0-tosyl-a~D-arabino s o-pyranosyl)-5-0-[2,5-di-0-acetyl-3-0-(2,6-diacetamido-3,4-0-diacetyl-2,6-didesoxy-a-L-idopyranosyl)-ß-D-ribofuranosyl]-2-desoxystreptamin und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

7. 1,3,6-N,N,0-Triacetyl-4-0-(2,3,4-tri-0-acetyl-6-0-tosyl-a-D-glucopyranosyl)-5-0-(2,5-di-O-acetyl-3,0-(2,6-diacetamido-3,4-di-0-acetyl-2,6-didesoxy-a-L-idopyranosyl)-ß-D-ribofuranosyl)-2-desoxy-streptamin und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

8. 4-0-(6-Amino-6-desoxy-a-D-glucopyranosyl)-5-0-[3-0-(2,6-diamino-2,6-didesoxy-a-L-idopyranosyl)-ß-D-ribofuranosyl]-2-desoxy-streptamin und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze,

. 4-0-(6-Amino-6-desoxy-o(.-D-galactopyranosyl)-5-0-/'3-0-(2,6-diamino-2 ,6-di des oxy -cx-L-idopyranosy I)-B-D- ribofuranosyl7-2-desoxystreptamin und dessen nicht-toxische» pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

10. 4-0-(2-Amino-2-desoxy-«-D-allopyranosyl)-5-0-/"3-0-(2,6-di ami no-2 _s6~didesoxy-o<-L-idopyranosyl )-ß-D-ribofuranosy\7· 2-desoxystreptamin oder 3'-Epi-paromomycin und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

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11. 4-0-( 2-Ami η ο-2-des oxy-<x-D-1 al opyranosyl )-5-0-/3-0-(2,6-di ami η o-2 ,6-didesoxy-tf-L-idopyranosyl)-β-D-rib of uranosylj 2-desoxystreptamin oder 2¹ ,4'-Epi-paromomycin und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

12. 4-0-(2-Amino-2-desoxy--<*-D-galactopyranosyl )-5-0-/3-0-(2 ,6-diamino-2 ,6-didesoxy-«-L-idopyranosyl)-ß-D-ribo^ furanosylJ-2-desoxystreptamin oder 4¹-Epi-paramomyei η und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

13. 4-0-(2 ,e-Diamino^.e-didesoxy-oi-D-galactopyranosyl )-5-0-/■3-0-(2,6-diamino-2,6-didesoxy-c*-L-idopyranosyl)-ß-D-ribofuranosyl7-2-desoxystreptamin oder 4¹-Epi-neomycin B und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

4-0-(6-Amino-6-desoxy-tf -D-al 1 opyranosyl )-5-0-C$-0-{ 2 ,6-diamino-2 ,6-didesoxy-Oi -L-i dopyranosyl )-ß-D-ribofuranosyl7-2-desoxystreptamiη und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze..

15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man Tetra-(N-I,N-3,N-2«··,N-6¹«')-acetylparomomycin bei Raumtemperatur mit salpetriger Säure ·. umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel I entsteht, in der der Rest R, die Bedeutung Wasserstoff besitzt, und gewünschtenfalls die zuletztgenannte Verbindung mit einer Verbindung der Formel II

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M/16 040

CHgOX

II

worin A, B,C und D für Wasserstoff oder den OCOCH^- Rest stehen können, wobei bei diesem letzteren Fall die Paare A, B und C, D niemals gleich sein können, und worin X die Bedeutungen COCH, oder Tosyl besitzt, bei Raumtemperatur während einer Zeit von 40 bis 60 Stunden umsetzt und das so erhaltene Produkt in eine Verbindung der Formel I überführt.

16. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß den vorhergehenden Ansprüchen und einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder ' üblichen Hilfsmitteln.

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