DE2757101A1

DE2757101A1 - Neue anthracycline und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2757101A1
Application number: DE19772757101
Authority: DE
Inventors: Federico Arcamone; Giuseppe Cassinelli
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1976-12-22
Filing date: 1977-12-21
Publication date: 1978-07-06
Also published as: BE862104A; GB1561719A

Description

PATKNT «Μ Wl CTB PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

BAUCMTItAMB 11. D-SOOO MÜNCHEN 4O ■ FCRNRUF ΙΟβ·> 37 68 «3 · TCLCX SUB SO· ISA« D POSTANSCHRIFT: POSTFACH 7BO. D-BOOO MÜNCHEN *»

München, 21. Dezember 1977 H/18346

SOCIETA FARMACEUTICI ITALIA S.P.A. 1/2 Largo Guido Donegani, 1-20121 Malland

Neue Anthracycline und Verfahren zu deren Herstellung

B09B77/0P01

Die vorlieqende Erfinduna I -zieht sich auf neue antitumoral wirksame Glycoside, die zur Anthracyclinreihe gehören sowie auf ein Verfahren zu deren Herstelluno. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfinduna auf die neuen antitumoral wirksamaiAnthracycline 9,10-Anhydrodaunorubicin und 9,10-Anhydroadriamycin.

Das erfindungsgemäße Verfahren beruht auf der Behandlung von Daunomycin 0 OH 0

und von Adriamycin

OCH₃ 0 OH H

(D

-CH„OH

(IV)

HO ""2 in einer relativ schwachen organischen Base wie Collidin (2,4,6-Trimethylpyridin), Lutidine (Dimethylpyridine), Picoline (Methylpyridine) und Pyridin mit Trifluoressigsäureanhydrid. Die im folgenden beschriebene Behandlung der Reaktionsmischung mit Was ser oder einem nied.Alkohol (wie Methanol, Äthanol, Propanol) ergibt jeweils die unerwartet stabilen Schlüssel-Zwischenprodukte:

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CO-CH₂H

HO NH-COCF.

O OH

CO-CH₂OH

(H)

(V)

9,10-Anhydro-N-trif luor ace ty !.daunomycin (II) und 9,1O-Anhydro-N-trifluoracetyladriamycin (V). Entfernunq der N-Trifluoracetylgruppe durch Behandlunq mit mildem Alkali ergibt ievieils die Endprodukte 9,1O-Anhydrodaunomycin

H ·

und 9,10-Anhydroadriamycin ^H

0-CH₂H

(III)

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0-CH₂OH

, (VI) H.

/τ-⁷

/ NH

HO ^NH2

die als Hydrochloride isoliert werden können.

Die neuen Verbindungen (III) und (VI) zeigen antimitotische Aktivität und sind bei der Behandlung von verschiedenen Tumoren in Tierversuchen wirksam.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Beispiel 1: 9,10-Anhydrodaunorubicin (III) (IMI 68)

Eine Lösung von 2,5 g Daunorubicxnhydrochlorid (I) in 62 ml trockenem Collidin wird auf 0⁰C gekühlt und dann tropfenweise mit 25 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Anschliessend wird 10 Minuten lang bei 0⁰C gerührt. Aus der Reaktionslösung kann rohes 9,10-Anhydro-N-trifluoracetyldaunorubicxn (II) nach zwei verschiedenen Verfahren isoliert werden. Nach dem ersten Verfahren wird die Reaktionsmischung mit 25 ml kaltem Wasser behandelt und nach 10 Minuten in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag der rohen Verbindung (II) (2,6 g) wird abfiltriert, mit kaltem Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und unter Vakuum über P₂O₅ getrocknet. Andererseits kann die Reaktionsmischung mit trockenem Methanol behandelt werden; Abdampfen des Methanols nach 20 Minuten bei 0⁰C unter Vakuum ergibt die rohe Verbindung (II) (2,7 g). Nach chromatographischer Reinigung über eine Kolonne von Kieselsäure unter Verwendung von 9:1 Chloroform-Aceton als Eluierungsmittel wird reines 9,10-Anhydro-N-trifluoracety ldaunorubicxn (II; 1,7 g) erhalten. Fp. 190°C;/öcJ_D = +550° (c = 0,05, in CH₃OH); UV und sichtbares Spektrum: XJ^^H 270, 390 und 502 nm (S 30400, 4360, 14700); IR-Spektrum (KBr): 1725 (C=O Amid), 1669 (tf,ß-ungesättigt -C=O), 1620 und

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1585 cm (Chinon C=O und aromatisches C=C).

Eine Lösung von 0,6 g der Verbindung (II) in 60 ml Aceton wird auf 0°C gekühlt und unter Stickstoff mit 60 ml 0,1N wässeriger Natronlauge behandelt. Nach 90 Minuten bei 0⁰C wird die Mischung mit N wässeriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 gebracht, dann mit Chloroform extrahiert, um den Rest der Ausgangsverbindung zu entfernen. Die wässerige Phase wird auf pH 8,5 eingestellt, wiederholt mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte, getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, werden auf ein kleines Volumen eingeengt. Zusatz einer stöchiometrischen Menge methanolischer Salzsäure und Diäthyläther in Überschuß ergibt 9,10-Anhydrodaunorubicin in Form des Hydrochlorids (0,4 g), Fp. 185 bis 186°C (Zers.);£*J_D = +530°

(c β 0,05 in CH,OH); UV und sichtbares Spektrum λϊ*®⁰.¹¹ 247; 280, j max

389 und 499 nm (S 20000, 29400, 4140, 16670); IR-Spektrum (KBr): 1,665 (c(,ß-ungesättigt C=O) , 1,620 und 1,585 cm"¹ (Chinon C=O und aronatische C=C). Das PMR-Spektnm (DMSO-dg) zeigt Absorption bei 1,15 (d, CH₃-C-S¹), 2,45 (s, CH₃-CO), 2,51 (m, CH₂-8), 3,93 (s, C-CH₃), 5,21 (s, CH-7 und CH-I¹), 5,47 (d, OH-C-4¹), 7,58 und 7,80 (zwei d, CH-I und CH-3), 7,70 (s, CH-IO) und 7,87 & (t, CH₂).

Beispiel 2: 9,10-Anhydroadriamycin (VI)

Das Zwischenprodukt, 9,10-Anhydro-N-trifluoracetyladriamycin (V) wird, ausgehend von Adriamycinhydrochlorid (IV) unter Einsatz des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten. Die Verbindung (V) hat einen Fp. von 175°C (Zers.),/*J_D = +510°

(c = 0,05 in CH₃OH), ^J^°^H 270, 390 und 500 nm (£ 30,400, 4350, 14700); IR-Spektrum (KBr): 1720 (C=O, Amid), 1672 (ei,R-ungesättigt C=O), 1617 und 1582 cm (Chinon C=O und aromatische C=C). Die folgende, milde alkalische Behandlung von Verbindung

(V), wie in Beispiel 1 beschrieben, ergibt 9,10-Anhydroadriamycin (VI), isoliert als Hydrochlorid: Fp. 178 bis 180⁰C (Zers.); +480° (c = 0,05 in CH₃OH).

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Claims

Patentansprüche Eine Verbindung der allgemeinen Formel

?H

O-CH R

, (VII)

NH-R,

worin R H oder OH und R.. H oder -COCF₃ bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

!0-CH₂R

, (VIII)

NH₂.HCl

welche (R=H) Daunorubicinhydrochlorid oder (R=OH) Doxorubicinhydrochlorid ist, in einer schwachen organischen Base wie Collidin, L_utidin, Picolin oder Pyridin gelöst und bei 0⁰C 10 Minuten lang mit Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt wird, worauf die erhaltene Reaktionsmischung mit Wasser oder einem nied.aliphatischen Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Propanol behandelt wird, um 9,1O-Anhydro-N-trifluoracetyldaunorubicin (Formel VII: R=H; R₁=COCF₃) bzw. 9,1O-Anhydro-N-trifluoracetyldoxorubicin (Formel VII: R=OH; R₁=COCF₃) zu erhalten, aus welchem nach Ent-

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fernung der N-Trifluoracetylschutzgruppen vom Zuckerteil durch milde alkalische Behandlung mit 0,1N wässeriger Natriumlauge während 90 Minuten bei 0^JC die entsprechenden freien Glycosidbasen erhalten werden, nämlich 9,10-Anhydrodaunorubicin (Formel VII: R=R₁=H) oder 9,10-Anhydrodoxorubicin (Formel VII: R=OH; R₁=H) und schließlich in Form ihrer Hydrochloride isoliert werden.
3. Pharmazeutisches Mittel enthaltend mindestens -eine Verbindung nach Anspruch 1, in einem üblichen pharmazeutischen Träger und gegebenenfalls übliche Arzneimittelzusätze.

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