DE1643738B1

DE1643738B1 - 7-[3alpha,5alpha-Dihydroxy-2-(3-hydroxyoctenyl-(1))-cyclopentyl]-heptan-1-ol,dessen Tetraacetat und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1643738B1
Application number: DE19631643738
Authority: DE
Inventors: Sune Bergstroem; Jan Sjoevall
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1958-05-28
Filing date: 1963-03-26
Publication date: 1972-06-29
Also published as: US3706789A; US3795697A; SE339531B; DK130067B; SE323473B; GB1040545A; GB851827A; DK126106B; SE309648B; DK130067C; DE1443474A1; SE337887B; DE1643740B1; SE305869B; DE1643740C2; SE305868B; US3598858A; US3852337A; DE1160981B; US3069322A

Description

in der

HOOC—(CH₂)₇—CH R'

R' = CO(PGE₁)

- CH — CH = CH — CH — (CH₂)₄— CH₃
CH OH OH

CH,

(PGF₁J

OH

und gegebenenfalls anschließend die erhaltene 5a-Hydroxyverbindung in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei etwa 10 bis etwa 40⁰C, vorteilhaft in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin oder Trimethylamin, acetyliert.

Die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsstoffe sind z. B. nach dem Verfahren des deutschen Patents 14 43 474 erhältlich.

Die Acetylierung wird zweckmäßig mit Essigsäureanhydrid oder einem Essigsäurehalogenid durch

ist, in an sich bekannter Weise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, die gegebenenfalls bei der Re- 65 geführt, vorteilhaft in Dioxan oder Methylenchlorid duktion der 5-Oxocyclopentylverbindung gebildeten als inertem Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur 5a- und 5/&'-Hydroxy-Isomeren in üblicher Weise wird niedrig gehalten, nämlich bei etwa 10 bis etwa auf chromatographischem Wege voneinander trennt 40⁰C.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich gegenüber der aus der britischen Patentschrift 851 827 bekannten PGF_la (7-[3a,5«-Dihydroxy-2-{3 - hydroxyoctenyl - (1)} - cyclopentyl] - heptansäure) durch eine stark differenzierte Wirksamkeit aus. Sie sind dem PGF₁ _a zwar sowohl hinsichtlich der den Blutdruck erhöhenden als auch der die glatte Muskulatur anregenden Wirkung unterlegen, weisen auf beiden Wirkungsgebieten jedoch einen sehr unterschiedlichen Wirkungsgrad auf. So beträgt die blutdruckerhöhende Wirkung des Tetraols gemäß der Erfindung Vioooo der blutdruckerhöhenden Wirkung des PGF_1n, die Wirkung auf die glatte Muskulatur aber V300 bis ¹AoO der Wirksamkeit des PGF₁,,. Da PGF_la ein außerordentlich starkes Stimulanz für die glatte Muskulatur darstellt, ist selbst ein Mittel, das nur V300 bis V400 dieser Wirkung besitzt, wertvoll, insbesondere, wenn eine gleichzeitige Erhöhung des Blutdrucks unerwünscht oder ausgesprochen kontraindiziert ist.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel

Zu einer Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in einer Mischung aus 50 ml trockenem Äther und 10 ml Benzol wird unter Stickstoff und unter Rühren eine Lösung von 265 mg PGF_la in 20 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 ¹J₂ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch die Zugabe von Äthylacetat und dann von Wasser zerstört. Die Lösung wird dann filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand aus 275 mg wird aus Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 145 mg des Tetraols, 7-[3«,5a-Dihydroxy-2-{3-hydroxyoctenyl - (1)} - cyclopentyl] - heptanol - (1), vom Schmelzpunkt 100 bis 106⁰C. Durch Umkristallisation eines Teils aus Methanol-Äthylacetat wird der Schmelzpunkt auf 105 bis 108⁰C erhöht.

Analyse für C₂₀H₃₈O₄:

Berechnet ... C 70,13, H 11,18%;
gefunden ... C 69,58, H 11,47%.

IR-Maxima in Mineralöl bei 3280, 1665, 1130, 1080, 1060, 1020 und 965 cm"¹.

Maxima im Massenspektrum bei m/e 324 (M-18), 306 (M-36) und 252 [M-18-72 (C₅H₁J.

1 mg des Tetraols in 0,1 ecm Pyridin wird mit 0,1 ecm Essigsäureanhydrid versetzt. Die Lösung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gehalten, mit· Wasser verdünnt und nach ¹J₂ Stunde mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen erhält man als Rückstand das Tetraacetat des Tetraols.

Claims

Patentansprüche :

1. T-Pa^a-Dihydroxy-l-iS-hydroxyoctenyHl^-cyclopentylJ-heptan-l-ol und dessen Tetraacetat der allgemeinen Formel

RO-(CH₂)₇—CH-R0~CH

CH — CH = CH—CH — (CH₂)₄— CH₃
CH OR OR

CH,

in der R Wasserstoff oder die Acetylgruppe ist.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

HOOC—(CH₂)₇—CH R'

- CH — CH=CH — CH — (CBj)₄- CH₃
CH OH OH

CH₉

in der

R' = CO

auf chromatographischem Wege voneinander trennt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene 5a-Hydroxyverbindung in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei etwa 10 bis etwa 40⁰C, vorteilhaft in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin oder Trimethylamin, acetyliert.

OH

ist, in an sich bekannter Weise mit Lithium-

aluminiumhydrid reduziert, die gegebenenfalls bei 35 Gegenstand der Erfindung sind 7-[3a,5a-Dihyder Reduktion der S-Oxocyclopentylverbindung droxy-2-{3-hydroxyoctenyl-(l)}-cyclopentyl]-hepgebildeten 5a- und 5/3-Isomeren in üblicher Weise tan-l-ol, dessen Tetraacetat der allgemeinen Formel

RO-(CH₂)₇—CH-RO-CH

- CH — CH = CH — CH — (CH₂)₄— CH₃
CH OR OH

CH₂

in der R Wasserstoff oder die Acetylgruppe ist, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Dieses Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel