DE1643740B1 - Dihydro-PGF1ss,dessen Methylester und Methylerstertriacetat und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents
Dihydro-PGF1ss,dessen Methylester und Methylerstertriacetat und Verfahren zur Herstellung dieser VerbindungenInfo
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Description
HO —CH CH-OH OH
in der X und Z beide —CH2 — CH2— oder Form des Silbersalzes mit Methyljodid und ge-
* j ■ α -v /-in _ /~>xr wünschtenfalls Essigsäureanhydrid oder -halo-
— bedeuten oder A—CH - CH — id ilhf i G i S bi
15 genid? vorteilhaft in Gegenwart eines Säure bin-
und Z — CH2—CH2—ist, in an sich bekann- denden Mittels, wie Pyridin oder Trimethylamin
ter Weise mit PtO2 in Essigsäure katalytisch hy- in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lö-
driert und gegebenenfalls das erhaltene Dihydro^ sungsmittels, wie Dioxan oder Methylenehlorid,
PGF1 β in üblicher Weise mit Diazomethan oder in zweckmäßig bei 10 bis 40° C umsetzt.
Gegenstand der Erfindung sind Dihydro-PGF^, dessen Methylester und Methylestertriacetat und ein Verfahren
zur Herstellung dieser Verbindungen. Dihydro-PGFj/j ist 7-[3«,5/5-Dihydroxy-2-(3-hydroxyoctyl)-cyclopentyl]-heptansäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man Epi-PGF, Bis- und Tetradehydro-epi-PGF der allgemeinen
Formel ■ *
HOOC — (CH2)3 — X-CH2- CH CH — CH = CH — CH — GH2- Z-CH2- CH3
HO —CH CH OH OH
in der X und Z beide —CH2 — CH2— oder sind daher dem PGE1 auf jeden Fall dann vor-
zuziehen, wenn eine Beeinflussung der Blutgerinnung
= CH-bedeutenoderX-CH = CH- kontraindiziert ist.
und Z—CH2—CH2—ist, in an sich bekannter Weise 40 Die~ Herstellung des Methylesters bzw. Methyl-
mit PtO2 in Essigsäure katalytisch hydriert und ge- estertriacetats dient auch der Reinigung der rohen
gebenenfalls das erhaltene Dihydro-PGF^ in üb- freien Säure.
licher Weise mit Diazomethan oder in Form des Das erfindungsgemäß erhältliche Dihydro-PGF^;,
Silbersalzes mit Methyljodid und gewünschtenfalls sein Methylester und Methylestertriacetat können zu-Essigsäureanhydrid
oder -halogenid, vorteilhaft in 45 sammen mit. einem geeigneten organischen oder anGegenwart
eines säurebindenden Mittels, wie Py- organischen Träger oral, parenteral oder örtlich anridin
oder Trimethylamin in Gegenwart oder Ab- gewandt werden. Geeignete Träger sind z. B. Wasser,
Wesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Dioxan Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Taloder
Methylenehlorid, zweckmäßig bei 10 bis 40° C kum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummi, PoIyumsetzt.
50 alkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere be-Das Dihydro-PGF1Ä sein Methylester und Me- kannte Arzneimittelträger. Als Dosierungsformen
thylestertriacetat besitzen blutdrucksenkende Wir- kommen Tabletten, Kapsem, Pillen, Zäpfchen, Sup-
kung. Diese Eigenschaft ist außerordentlich über positorien, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen
raschend, da die entsprechenden 3 a,5 a-Dihydroxy- . in Frage,, die gegebenenfalls sterilisiert sein oder
verbindungen, d.h. das Dihydro-PGFla und seine 55 Hilfsmittel enthalten können, wie Konserviejungs-Salze,
Ester und Acylate blutdruckerhöhende Wir- mittel, Stabilisierungs^ttel, Netz- oder Emulgierkung
aufweisen. Die blutdrucksenkende Wirkung mittel, Salze zur Regulierung des omotischen Drukvon
Dihydro-PGF^ beträgt in einer Dosis von kes oder Puffersubstanzen. Sie können auch andere
0,1 mg/kg (3.2) 1; PGE1 = 100; nach der von Pike therapeutisch wirksame Stoffe enthalten, z. B. antiu.
a. in Nobel Symposium, 2, S. 165, Almqvist 60 bakterielle und diuretische Stoffe.
& Wiksell, Stockholm, Interscience Publishers, be- Die Ester gemäß der Erfindung eignen sich auch schriebenen Methode. Seine Wirkung ist damit ge- als Weichmacher für Vinylharze,
ringer als die von PGE1, das ein außerordentlich Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsstarkes blutdrucksenkendes Mittel darstellt. Es ist gemäße Verfahren,
jedoch im Gegensatz zu PGE1 in wäßrigen Lösungen 65 Beisüiel
für die parenterale Injektion beständig und be-
& Wiksell, Stockholm, Interscience Publishers, be- Die Ester gemäß der Erfindung eignen sich auch schriebenen Methode. Seine Wirkung ist damit ge- als Weichmacher für Vinylharze,
ringer als die von PGE1, das ein außerordentlich Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsstarkes blutdrucksenkendes Mittel darstellt. Es ist gemäße Verfahren,
jedoch im Gegensatz zu PGE1 in wäßrigen Lösungen 65 Beisüiel
für die parenterale Injektion beständig und be-
einflußt auch nicht die Blutgerinnung. Dihydro- Durch Suspendieren von 0,2 mg PtO2 in 1 ml
PGF1/?, sein Methylester und Methylestertriacetat Äthanol, das 10 Volumprozent Essigsäure enthielt,
ORIGINAL INSPECTED
und Reduktion mit Wasserstoff bei nahezu Atmosphärendruck und etwa Raumtemperatur wurde ein
aktiver Platinkatalysator hergestellt. Nach der Vorbehandlung des Katalysators wurde lmg PGF1^
(7-[3 «,5 /3-Dihydroxy-2-(3-hydroxy-octenyl-l)-cyclopentylj-heptansäure)
zugefügt und weiterhydriert, bis im wesentlichen ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert
war. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und gründlich mit Äthanol gewaschen. Die vereinigten
organischen Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck unterhalb 50° C abgedampft, wobei Dihydro-PGF,^
als Rückstand verblieb. Dieser wurde weitergereinigt, gegebenenfalls durchPapierchromatographie
unter Verwendung von Essigsäure—Wasser (70:30) als stationärer Phase und Äthylenchlorid—
Heptan (1:1) als beweglicher Phase. Bei größeren Ansätzen kann eine Phasenumkehr-Trennchromatographie
unter Verwendung von hydrophobem Diatomit (mit Dimethyldichlorsilan behandelte Diatomeenerde)
angewandt werden. Das gereinigte Dihydro-PGF^ wird durch Besprühen mit Phosphormolybdänsäure
als einziger Hauptfleck frei von
Ultraviolettabsorption lokalisiert. Material, das an der gleichen Stelle auf nicht besprühten Bogen erscheint,
wird mit Äthanol eluiert und ergibt im wesentlichen reines Dihydro-PGFj ß. Durch Umkristallisation
aus Äther-Petroläther oder Äthylacetat-Hexankohlenwasserstoffen können Kristalle erhalten
werden. F. = 60 bis 61° C.
In gleicher Weise erhält man Dihydro-PGF^ bei Verwendung von PGF2 ^5 (7-[3a,5$-Dihydroxy-2
- (S-hydroxy-octenyl-l^cyclopentylJ-S-heptensäure)
bzw. PGF3^ (7-[3a,5y?-Dihydroxy-2-(3-hydroxyoctadienyl-ljS^-cyclopentylJ-S-heptensäure)
als Ausgangsmaterial und Absorption von 2 bzw. 3 Äquivalenten Wasserstoff.
Den Methylester des Dihydro-PGF^ erhält man durch Umsetzung einer Ätherlösung des Dihydro-PGF1^
mit einem leichten Überschuß an Diazomethan und Abdestillieren des Äthers und des überschüssigen
Diazomethane bis zur Trockene.
Die Umsetzung des Methylesters mit Essigsäureanhydrid in Pyridinlösung ergibt das entsprechende
Methylestertriacetat.
Claims (1)
1. Dihydro-PGF^, dessen Methylester und daß man PGF/rVerbindungen der allgemeinen
Methylestertriacetat. . " Formel
HOOC-(CH2)3 —X-CH2-CH CH-CH= CH-CH-CH2-Z-CH2-CH3
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