DE2117188C3 - Prostaglandin-A tief 2-decylester, Verfahren zu seiner Herstellung sowie diesen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
Prostaglandin-A tief 2-decylester, Verfahren zu seiner Herstellung sowie diesen enthaltende pharmazeutische ZubereitungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den Prostaglandin-Ai-decylester,
ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie diesen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Er eignet
sich als Diuretikum und blutdrucksenkendes Mittel.
Von einer Gruppe der Prostaglandinverbindungen ist bekannt, daß sie in verschiedenen Geweben von
Tieren vorhanden ist, vom lebenden Körper selbst produziert wird und auf den Blutdruck, die glatte
Muskulatur und den Lipidstoffwechsel wirkt.
Prostaglandin A und Prostaglandin E haben unter den Prostaglandinverbindungen eine starke blutdrucksenkende
Wirkung. Ferner hat Prostaglandin E eine starke Kontraktionswirkung auf die glatte Muskulatur,
während Prostaglandin A diese Wirkung praktisch nicht hat. Im allgemeinen wird eine Kontraktionswirkung
auf die glatte Muskulatur als unerwünschte Nebenwirkung eines blutdrucksenkenden
Mittels angesehen. Daher ist ein blutdrucksenkendes Mittel erwünscht, das keine Kontraktionswirkung
auf die glatte Muskulatur hat. In dieser Hinsicht ist Prostaglandin A am aussichtsreichsten als blutdrucksenkendes
Mittel unter den verschiedenen Prostaglandinen, jedoch ist die blutdrucksenkende
Wirkung von Prostaglandin A nur vorübergehend. Wenn es beispielsweise einem Hund intravenös injiziert
wird, verschwindet seine Wirkung in wenigen Minuten.
In der schweizerischen Patentschrift 475 936 werden Prostaglandinester beschrieben, die pharmakologischen
Verwendungszwecken zugeführt werden können. Die in dieser Patentschrift genannten acylierten
Prostaglandin-A2-ester, bei denen die HydroF.ylgruppe
in C-15-Stellung acyliert ist, zeigen eine unbefriedigende
blutdrucksenkende Wirkung, während die eben-
falls beschriebenen nichtacylierten Prostaglandinester mit C4_6-Alkylresten schon nach verhältnismäßig
kurzer Zeit ihre Aktivität verlieren.
Demgegenüber hat der erfindungsgemäße Prostaglandin-A2-decylester
eine bemerkenswert lange Wir-
kungsdauer. Darüber hinaus ist schon bei vergleichsweise kleiner Verabreichungsmenge eine bedeutende
Blutdrucksenkung und eine zusätzliche Wirkung auf die Nierenfunktion zu beobachten, so daß sich die
erfindungsgemäße Substanz auch als vorzügliches
Diuretikum erweist.
Der Prostaglandin-A2-decylester hat die folgende
Strukturformel
35
OH
40
Gemäß der Erfindung wird der Prostaglandin-A2-decylester
durch Umsetzung von Diazodecan mit Prostaglandin A2 bei Raumtemperatur oder darunter
innerhalb von 2 bis 8 Stunden hergestellt. Diese Reaktion kann durch die folgende Reaktionsgleichung
dargestellt werden:
N,C,„H,
OH
Die Reaktion wird durchgeführt, indem Diazodecan in einem geeigneten Lösungsmittel zu Prostaglandin
A2 gegeben und das Gemisch gerührt wird. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole,
Ketone, ζ. B. Aceton und Äther; jedoch wird Äther bevorzugt. Da die Reaktion unter Bildung einer
geringen Nebenproduktmenge verläuft, muß die Reaktion unter möglichst milden Bedingungen durchgeführt
werden. Daher ist die Einhaltung der Reaktionstemperatur von Raumtemperatur oder darunter
Tür eine Zeit von 2 bis 8 Stunden wichtig. Nach Beendigung der Reaktion werden das Lösungsmittel
und überschüssiges Diazodecan unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie
an beispielsweise Kieselsäuregel gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.
Eine Ätherlösung von Diazodecan wurde im Überschuß zu 58 mg Prostaglandin A2 gegeben. Das Gemisch
wurde bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Reaktion stattfand. Die Reaktion ist gewöhnlich in
2 Stunden beendet. Der Verlauf der Reaktion wurde durch Dünnschichtchroniatographie verfolgt Nach
beendeter Reaktion wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand
durch Säulenchromatographie an Kieselsäuregel (unter
Verwendung von Cyclohexan-Äthylacetat als Lösungsmittel)
gereinigt. Hierbei wurden 65 mg reiner Prostaglandin-A2-decylester
als farblose ölige Substanz erhalten. Ausbeute 79,2%.
Infrarotabsorption: 3415, 2935, 2810, 1735, 1710, 1590, 1460 und 975 cm"1.
Elementaranalyse:
Berechnet ... C 75,90, H 10,62%; gefunden .... C 75,86, H 10,60%.
Berechnet ... C 75,90, H 10,62%; gefunden .... C 75,86, H 10,60%.
Der Prostaglandin-A2-decylester ist, wie bereits
erwähnt, eine farblose ölige Substanz, die in Alkoholen,
Aceton und Äther löslich, aber in Wasser wenig löslich ist. Der bei der Dünnschichtchromatographie
ermittelte Rr-Wert betrug 0,54. In diesem Fall wurde eine vorbeschichtete Platte F 254 (Hersteller
E. Merck) für die Dünnschichtchromatographie
verwendet. Als Entwickler wurde CHCl3 zu Tetrahydrofuran zu Essigsäure = 20:2:1 verwendet.
Als farbbildendes Reagens wurde Phosphormolybdat verwendet.
Die pharmakologischen Untersuchungen des erfindungsgemäßen Prostaglandin-A2-decylesters werden
nachstehend beschrieben.
1. Blutdrucksenkende Wirkung
Der Prostaglandin-A2-decylester wurde mit AHobarbital
anästhesierten Hunden intravenös oder intramuskulär injiziert oder oral verabreicht. Der Grad
der Blutdrucksenkung wurde auf berußtem Papier über ein Quecksilbermanometer aus der Karotis des
Hundes in üblicher Weise registriert.
mit einem elektromagnetischen Mengenmesser durch Einführung einer Sonde in die Nierenarterie gemessen.
Ergebnisse der intravenösen Infusion von
1,0 μg Prostaglandin-Ai-decylester/kg/Minute
1,0 μg Prostaglandin-Ai-decylester/kg/Minute
|
Verab-
rcichuiif! |
Bliitdruck- | Wirkungsdauer (Min.) |
|
| Dosis | i.V. | senkiinf! (mm Hg) |
60 |
| 10 μβ/kg .... | Lv. | 15 | 60 |
| 20μβΑε .... | i.m. | 25 | 180-360 |
| 50|ig/kg .... | i.m. | 20 | mehr als 360 |
| IOO|ig/kg .... | oral | 40 | 240 |
| 2 mg/kg .... | oral | 15 | 360 |
| 10mg/kg.... | 30 | ||
| IO | Vor der infusion |
Während der konti nuierlichen Infusion |
| Na (Mikroäquivalent, Minute) K (Mikroäquivalent, i5 Minute) Urin (ml/Minute) Blutdurchfluß durch die Nieren (ml/Minute) 2O Blutdruck (mm Hg) |
48 25 0,4 70 150 |
210 51 1,0 120 140 |
2. Wirkung auf die Nierenfunktion
Eine 0,9%ige Kochsalzlösung wurde als Streßfaktor kontinuierlich einem mit Allobarbital anästhesierten
Hund durch Infusion zugeführt. Während der Infusion wurde der Urin alle 5 Minuten durch den
Ureteralkatheter gesammelt. Die Menge des Urins und die Mengen an Na und K im Urin wurden
bestimmt. Der Blutdurchgang durch die Niere wurde Prostaglandin A2 hat eine stärkere blutdrucksenkende
Wirkung als der Prostaglandin-A2-decylester, jedoch ist diese Wirkung nur vorübergehend. Beispielsweise
beträgt bei intravenöser Injektion bei einem mit Allobarbital anästhesierten Hund die Wirkungsdauer
nur 3 bis 5 Minuten. Auch bei intramuskulärer oder oraler Verabreichung ist die Wirkungsdauer
kürzer als beim Prostaglandin-A2-decylester. Dies ist
das vorteilhafte Merkmal des Prostaglandin-A2-decylesters.
Der Prostaglandin-A2-decylester sowie Prostaglandin
A2 steigern die ausgeschiedenen Natrium- und Kaliummengen, die abgeschiedene Urinmenge und
den Blutdurchfluß durch die Nieren und verbessern die Nierenfunktion.
Die kleinste Letaldosis von Prostaglandin^-decylester
bei der männlichen Maus vom dd-Stamm beträgt 200 mg/kg bei intravenöser Verabreichung und zeigt
einen großen Unterschied zur effektiven Dosis.
Unter den verschiedenen Prostaglandinverbindungen befinden sich instabile Verbindungen, mit denen
die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen schwierig ist. Der ProstagIandin-A2-decylester hat
jedoch eine genügend hohe Stabilität, um in pharmazeutische Zubereitungen eingearbeitet werden zu können.
Beispielsweise kann der Prostaglandin-Aj-dccylester
als solcher oder als Lösung in Erdnußöl ohne Schädigung durch Erhitzen auf 100 C sterilisiert
werden. Wenn er bei Raumtemperatur in einer Ampulle unter Stickstoffgas aufbewahrt wird, ist selbst
nach einem Jahr keine Veränderung festzustellen.
Der Prostaglandin-A2-decylester ist eine ölige Substanz,
die in Wasser nur wenig löslich ist, jedoch für die Injektion verwendet werden kann, indem er mit
Hilfe eines oberflächenaktiven Mittels in Wasser löslich gemacht oder in Wasser suspendiert oder in öl,
Propylenglykolhydrat od. dgl. gelöst wird. Er kann ferner in Form von Kapseln durch Pulverisieren in
Form von Nitrokapseln od. dgl. oder durch Auflösen in öl oder auch in Form von gestreckten Pulvertabletten
verabreicht werden.
Die Dosis kann in einem weiten Bereich liegen und hängt von der jeweiligen Verabreichungsart ab.
Im allgemeinen beträgt die Dosis 500 [ig bis 20 mg
pro Tag.
Die folgenden Tabellen erfassen die Ergebnisse
von Vcrgleichsversuchen, mit denen die blutdruck-
senkende Wirkung des erfindungsgcmüüen Prostaglandin-A2-decylesters
und anderer bekannter ProstagIandin-A,-ester
sowie des Prostaglandin A2 crmitlclt
wurde.
Ais Versuchstiere dienten Hunde, denen die genannten Substanzen intravenös verabreicht wurden.
Verbindung
P G A2
C1 _A-AIkylester
Octylestcr
Decylester
Dauer (Min.i
5—10 5 -10
25
50
' 6
Verbindung
Dodccylestcr 13
Tetradecylestcr 110
15-0-AcCIyI-PGA2 1 200
15-O-n-Butyryl-PGA, 150
15-O-IsobutyryI-PGA, 1150
15-O-Caproyl- PGA2 I 150
15-O-n-Butyryl-PGA2-iso-
butyrylcstcr 1 /200
*) Bezogen auf den beim Decylester bei gleicher Verahreidnings-'5
menge gemessenen Wert.
Die Werte der Tabellen I und Il weisen die überlegene Wirkung des erfindungsgemäßen listers nach.
Blutdruck senk ling* J
Claims (3)
1. Prostaglandin-Aj-decylester.
2. Verfahren zur Herstellung des Prostaglandin-Aj-decylesters,
dadurch gekennzeichnet, daß man Diazodecan mit Prostaglandin A2 bei Raumtemperatur
oder darunter innerhalb von 2 bis 8 Stunden umsetzt.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Prostaglandin-A2-decylester
als Wirkstoff.
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