DE2005255C3 - Verwendung von Ca-5-butylpicolinat und/oder Ca-5-pentylpicolinat zur Herstellung eines blutdrucksenkenden Arzneimittels - Google Patents

Verwendung von Ca-5-butylpicolinat und/oder Ca-5-pentylpicolinat zur Herstellung eines blutdrucksenkenden Arzneimittels

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DE2005255C3
DE2005255C3 DE19702005255 DE2005255A DE2005255C3 DE 2005255 C3 DE2005255 C3 DE 2005255C3 DE 19702005255 DE19702005255 DE 19702005255 DE 2005255 A DE2005255 A DE 2005255A DE 2005255 C3 DE2005255 C3 DE 2005255C3
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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ca-5-butylpicolinat und/oder Ca-5-pentylpicolinat zusammen mit üblichen Trägern zur Herstellung eines blutdrucksenkenden, oral zu verabreichenden Arzneimittels.
Da die genannten Verbindungen bei einer subkutanen Injektion oder bei einer intramuskulären Injektion eine Reizung an der Einspritzstelle verursachen, werden sie für die Herstellung oral zu verabreichender Arzneimittel verwendet; sie sind bei oraler Verabreichung auch wirksamer. Um eine ausreichende Absorption und eine günstige therapeutische Wirkung zu gewährleisten, werden diese oral wirksamen Verbindungen in geeignete pharmazeutische Träger eingemengt. Bei der klinischen Verwendung dieser Verbindungen beträgt die empfohlene Dosis 20 —250 mg des Wirkstoffs, und zwar 1 —4mal pro Tag. Bei der Herstellung von Tabletten, Kapseln, Elixieren oder anderen oralen Dosierungsformen mit pharmazeutischen Trägern sollte die Formulierung vorzugsweise 20 — 250 mg des Wirkstoffs pro Dosierungseinheit enthalten.
Die Erfindung beruht auf der schon aus der ZA-PS 08/1573 bekannten Erkenntnis, daß Picolinsäuren und deren Derivate in starkem Maße die Dopamin-0-hydroxylase-Aktivität inhibieren. Insbesondere wurde diese Wirkung bei 5-Butylpicolinsäure festgestellt. Diese Verbindung ist auch als Antibiotikum bekannt und wird als Fusarsäure bezeichnet. Dopamin-ß-hydroxylase ist eines der Enzyme, das an der Biosynthese von Noradrenalin beteiligt ist. 5-Butylpicolinsäure vermag den Adrenalingehalt in verschiedenen Geweben, wie beispielsweise im Herzmuskel, sowie in den Nebennieren erheblich herabzusetzen. Die Abnahme an Adrenalin im Gehirn ist nur geringfügig, wobei diese Verbindung auch nur eine sehr geringe relative Wirkung zeigt. Es wurde ferner festgestellt, daß diese Verbindung eine starke hypotensive Wirkung ausübt.
Die orale Verabreichung von 5-Butylpicolinsäure hat aber zur Folge, daß sich Hunde übergeben. Wenn auch in der südafrikanischen Patentschrift 68/1573 lösliche Alkali- und Erdalkalimetall-Derivate, wie das Natriumsalz, als für eine parenterale Anwendung besonders geeignete Picolinsäureverbindunfcn erwähnt sind, findet sich doch keinerlei Hinweis ;uif die Herstellung und die Eigenschaften, insbesondere die gute Verträglichkeit, des Calciumsalzes der 5-Butyl- und 5-Pentylpicolinsäure. Die LDw des Calciumsalzes beträgt 125 mg/kg sowohl bei einer intraperitonealen als auch bei einer intramuskulären Injektion. Obwohl 5-Butylpicolinsäure eine Reizwirkung auf den Magen ausübt, hat eine orale Verabreichung des Calciumsalzes kein Übergeben der Hunde zur Folge. 50 oder 100 mg des Calciumsalzes in einer Tablette oder in einer Kapsel haben bei einer 4maligen täglichen Verabreichung an hypertensive Patienten keinerlei toxische Wirkung zur Folge.
in der X ein Alkylres! mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R OH, NHOH, Methoxy, Äthoxy oder eine freie oder N-mono- oder Ν,Ν-disubstituierte Aminogruppe ist, wobei die Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, Methyl, Äthyl, Propyl oder Cyclopropyl sind, und ihre Salze, nämlich lösliche Alkali- und Erdalkaliderivate, z. B. das Natriumsalz der freien Säure, aus der ZA-PS ö8/1573 bekannt.
Die den erfindungsgemäß verwendeten Calciumsalzen zugrunde liegenden homologen Säuren können durch die Formel
COOH
die gerade
wiedergegeben werden, worin CnH
C4H9-bzw. C5Hn-KeUe bedeutet.
Auch bei einer Verabreichung von 50 oder 100 mg des Calciumsalzes von 5-Pentylpicolinsäure (Calcium-5-pentylpicolinat) in Form von Tabletten oder Kapseln viermal täglich an hypertensive Patienten zeigt sich die gleiche Wirkung, wie sie oben bereits im Zusammenhang mit Calcium-5-butylpicolinat beschrieben ist.
Die folgenden Beispiele zeigen, wie die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen erhallen und typische oral verabreichbare Formulierungen der Wirkstoffe hergestellt werden können:
Gewinnung der Calciumsallze
la) Gibberella fujikuroi wird in 12 Kolben unter Schütteln gezüchtet. Die Kolben enthalten 10 ml des nachstehend angegebenen sterilisierten Kulturmediums: 1% Maiskornstärke, 2,5% Glucose, 0,5% Pepton, 0,5% Fleischextrakt, 2,0% Sojabohnenmehl, 0,2% NaCI, 0,05% KH2PO4, 0,05% MgSO4 · 7 H2O und 0,005 ml eines Silikonharzes, womit sich ein pH-Wert zwischen 6.0 und 6,2 ergibt. Das Züchten erfolgt im Laufe von 2 Tagen bei 27°C. Die erhaltene Kulturbrühe (1,0 1) wird auf 20001 eines Kulturmediums gleicher Zusammensetzung aufgeimpft, das sich in einer Gärungsvorrichtung aus rostfreiem Stahl mit einem Fassungsvermögen von 4000 1 befindet. Das Züchten wird
bei 28°C unter Belüften (10001 pro Minute) 96 h fortgesetzt Die Kulturbrühe wird filtriert, wobei 1760 1 erhalten werden. Der Myzelkuchen wird mit 2651 Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser werden vereinigt und durch eine Säule (1801) geschickt, die mit einem Sulfonsäureharz in der Η-Form gefüllt ist Anschließend werden 15001 1 n-NaOH, dann 12001 2 n-NaOH hindurchgeschickt. Der Wirkstoff erscheint in dem Eluat mit 2 n-NaOH. Nach Neutralisieren mit H2SO4 wird der Wirkstoff an 20 kg Aktivkohle adsorbiert. Er wird mit 8001 Methanol, das 0,05 n-Chlorwasserstoffsäure enthält, eluiert. Der Methanolextrakt wird mit NaOH neutralisiert und unter Vakuum auf ein Volumen von 8 I eingedampft. Der Niederschlag in der konzentrierten Lösung wird gesammelt. Nach Waschen mit 500 ;til Methanol wird er in heißem Methanol gelöst und umkristailisiert. Dabei erhält man 5,2 g (F. 192°C, Zersetzung) einer Substanz, die folgende Analysenwerte zeigt:
CioHuNO· 1/2Ca:
Berechnet:
C 60,28; h6,58; N 7,03; 016,06; Ca 10,04;
gefunden:
C 57.79; H 6,46; N 6,8!; 015,65; Ca 11,20.
Es handelt sich um das Calciumsalz der 5-Butylpicolinsäure, wie sich anhand eines Vergleichs mit einer authentischen Probe ermitteln läßt. Nachdem der Niederschlag entfernt worden ist, wird die konzentrierte Lösung auf ein Volumen von 6,5 I unter Vakuum weiter eingedampft, worauf der ausgefallene Feststoff gesammelt wird. Er wird nacheinander mit Butylacetat, Aceton und heißem Wasser gewaschen. Auf diese Weise erhält man 30 g eines unlöslichen Feststoffs, der aus Calcium-5-butylpicolinat besteht.
b) Fusarium oxysporum wird in 7500 ml eines Kulturmediums unter Schütteln gezüchtet, das 3,0% Rohrzucker, 0,5% Pepton,0,3% NaNOi, 0 1% K2HPO4, 0,05% MgSO4 · 7 H2O, 0,05% KCI, und 0,001% FeSO4-7 H2O enthält. Jeder Kolben enthält 100 ml des Kulturmediums. Nach öiägigem Züchten bei 27 -29° C wird die Kulturbrühe aus 75 Flaschen vereinigt, filtriert, mit Salzsäure auf einen pH von 2,0 eingestellt und mit 6500 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Schicht wird abgetrennt und unter Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand (8,79 g) wird mit 50 ml Hexan gewaschen und einer mit Kieselgel gefüllten Chromalographiesäule mit einem Durchmesser von 2,6 cm und einer Länge von 50 cm behandelt. Zum Eluieren wird eine Mischung aus Benzol und Chloroform (1:1, bezogen auf das Volumen) verwendet. Die durch die Säule geschickte Lösung wird in jeweils 15-g- Portionen eingeteilt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt. Nach Eindampfen unter Vakuum wird der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Dabei erhält man 204 mg Kristalle. Diese Kristalle (F. 102,5—103,50C) zeigen folgende Analysenwerte:
C10HiJNO2:
Berechnet^ 67,02; H 7,31; N 7,82; O 17,86;
gefunden: C 66,46; H 7,29; N 7,95; O 17,08.
Es handelt sich um 5-Butylpicolinsäure, wie sich anhand eines Vergleichs der Schmelzpunkte, der UV-Absorption sowie des Infrarotspektrums mit einer authentischen Probe der 5-Butylpicolinsäure ergibt.
c) Eine Mischung aus 6,0 g 5-Butyl-2-picolin, 50 ml Pyridin und 73 g Selendioxid wird 3,5 h unter Rühren am Rückfluß gehalten, geklärt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgenommen. Nach einer Entfärbung mit Aktivkohle wird die Lösung konzentriert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über 50 g Kieselgel mit Äthylacetat Chromatographien. Dabei erhält man 3,0 g 5-Butylpicolinsäure (Fusarsäure) mit einem F. von 99— 1000C nach einer Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan.
d) Nach der unter c) beschriebenen Methode werden 5,0 g 5-Pentyl-2-picoIin mit 6,1 g Selendioxid in Pyridin oxydiert, worauf das Produkt aus Isopropyläther umkristallisiert wird. Dabei erhält man 33 g 5- Pentylpicolinsäure (F. 104 -105° C).
2a) 150 mg der nach Ib) oder Ic) erhaltenen 5-Butylpicolinsäure werden in 3 m! Wasser bei 50° C gelöst. Die heiße Lösung wird mit 100 mg Calciumchlorid in 1 ml Wasser behandelt, worauf der pH unter Verwendung einer 3%igen wäßrigen Ammoniaklösung auf 6,8 eingestellt wird. Dabei scheiden sich 160 mg des Calciumsalzes in Form von feinen Nadeln ab.
b) Eine Lösung von 150 mg der nach Id) erhaltenen 5-Pentylpicolinsäure in 3 ml Wasser und 0,5 ml Methanol wird mit einer 10%igen wäßrigen Calciumchloridlösung behandelt und unter Verwendung von verdünntem Ammoniakwasser auf einen pH von 6,8 gebracht. Dabei scheiden sich 170 mg des Calciumsalzes ab.
Beispiel 1
Tabletten
Es wird ein Granulat aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Lactose 68 Teile
Stärke 32 Teile
Wasser eine ausreichende Menge
Diese Mischung wird getrocknet und gesiebt.
50 g Calcium-5-butylpicolinat,
197,5 g Lactosegranulat und
2,5 g Magnesiumstearat
werden gut miteinander vermischt und zu Tabletten verpreßt, die 250 mg wiegen und 50 mg des Wirkstoffs enthalten.
Beispiel 2
Kapseln
Es wird eine Mischung hergestellt, die gleiche Gewichtsteile Calcium-5-pentylpicolinat und Lactose enthält. Die Mischung wird anschließend in einer Menge von 200 mg pro Kapsel in klare Standard-Gelatinekapsein gefüllt. Nach dem Verschließen werden die Kapseln vor. ι tfsweise mit Talkum oder Maisstärke bestäubt. Die erhaltenen Kapseln enthalten 100 mg der Säure pro Dosierungseinheit.
Beispiel 3
Elixier Mischung: 5 mg/ml
Eine Trägerlösung wird durch Erwärmen von
7 g Natriumcarboxymethylzellulose. g Sorbitlösung,
8 g Natriumcyclamat,
1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylesterund g Wasser
hergestellt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur Himbeeraroma zugesetzt, worauf der
werden 25 g
Träger mit
5 g Calcium-5-butylpicolipatund
0,5 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat
vermischt wird. Die Mischung wird in einer Homojenisierungsvorrichtung vermischt, wobei ein Elixier erhalten wird, das 5 mg/ml des Calciumsab.es enthält. Eine Dosierungseinheit aus 15 ml (1 Löffel) enthält daher 75 mg des Calciumsalzes.
Es ist darauf hinzuweisen, daß bei der Durchführung der vorstehenden Beispiele 1 —3 das Calcium-5-butylpi colinat oder das Calcium-5-pentylpicolinat gegenseitig austauschbar sind. Ferner kann die Menge des Wirkstoffs innerhalb des Bereiches von 20-250 mg pro Dosierungseinheit variiert werden.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung von Ca-5-butylpicolinat und/oder Ca-5-pentylpicolinat zusammen mit üblichen Trägern zur Herstellung eines blutdrucksenkenden, oral zu verabreichenden Arzneimittels.
    Während einer Verabreichung innerhalb eines Zeitraumes von 7 — 20 Tagen wird der Blutdruck allmählich reduziert. Während einer täglichen Verabreichung über eine Zeitspanne von 90 Tagen hinweg treten keine Zeichen einer Toxizität auf.
    Wie bereits erwähnt, sind blutdrucksenkende Arzneimittel, enthaltend Picolinsäure und/oder Verbindungen der allgemeinen Formel
DE19702005255 1969-02-10 1970-02-05 Verwendung von Ca-5-butylpicolinat und/oder Ca-5-pentylpicolinat zur Herstellung eines blutdrucksenkenden Arzneimittels Expired DE2005255C3 (de)

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