DE2005255A1 - Therapeutische Zubereitung - Google Patents
Therapeutische ZubereitungInfo
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- DE2005255A1 DE2005255A1 DE19702005255 DE2005255A DE2005255A1 DE 2005255 A1 DE2005255 A1 DE 2005255A1 DE 19702005255 DE19702005255 DE 19702005255 DE 2005255 A DE2005255 A DE 2005255A DE 2005255 A1 DE2005255 A1 DE 2005255A1
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Description
Sch/Gl M 1993
ZAIDiJT HOJIKF BISEIBUiDSU KAG-AKIf KBHEEU KAI, Tokio / Japan
therapeutische Zubereitung
Dio Erfindung "betrifft neua therapeutische Z'obereitungen
nii S; einer hypotensivesi Wirkung. Insten cmciere "hsfasst sich
die Erfindung mit dsm GaloiirniKala vozi 5 ~31uty!picolinsäure
lind S-Psntylpicoliiiacuire xmü. dessen Salsen isit hypotensiver
Aktivität, !''erner fallen in den Ralimen ilex;· Erfinduiig Pormulierungen
derartiger VerMiisluiigsräj dir* sich für therapeutiselie
ßwooke eignen.
Die erfindungßgemäasen blutäriicksexikezuUm V^?,i"b«l?idungen kön
nen als 5~Alkylpicolia£3äuren dor Pormel
BAD 009836/2086
σοοΗ
worin η 3 oder 4 bedeutet,, identifiziert werden. Je nach den
sauren und den basischen Gruppen bilden diese aktiven Verbindungen
Salze. Unter die erfindungsgemässen aktiven Verbindungen
fallen auch die Salze dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäseen Verbindungen sind dann wirksam, wenn sie
oral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Um eine ausreichende Absorption und eine günstige therapeutische Wirkung
zu gewährleisten, werden diese Verbindungen vorzugsweise in geeignete pharmazeutische !Präger eingemengt. Diese Verbindungen
verursachen bei einer subkutanen Injektion oder bei eine?.· intramuskulären
Injektion eine Reizung an der Einspritzstelle, oo dass eine orale oder rektale Verwendung dieser Verbindungen
bevorzugt wird. Perner sind diese Verbindungen wirksamer, wenn
sie oral oder rektal verabreicht werden. Be:L der klinischen
Verwendung dieser Verbindungen beträgt die empfohlene Dosis 20 - 250 mg des Wirkstoffs, und zwar 1 - 4 mal pro Sag. Bei
der Herstellung von Sabletten, Kapseln, Elixieren, Suppositorien
oder andsrea Dosierungsformen mit pharmazeutischen iDrägera
sollte die Formulierung vorsugevreiae 20 - 250 mg dea Wirkstoffs
pro Dosierungseinheit enthalten.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass die erfindungsgemässen
Picolinsäursn in starkem Maße eine Dopamin-ß-bydrozylase
inhibieren. Insbesondere wurde diese Wirkung bei 5-Butylpicolinsäure
festgestellt. Diese Verbindung ist als Antibiotikum bekannt und wird als Jfusarsäuxe bezeichnet. Dopamin-B
hydroxyläse ist elnea der Enaymo» daa für eine Biosynthese von
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Korepinephrin arbeitet» 5-Butylpioolinsäurö vermag erheblich
den Epinephringehalt in verschiedenen Geweben, wie "beispielsweise
im Herzmuskel, sowie in AdrenaldrUsen herabsusetsen. Die
Abnahme an Epinephrin im Gehirn ist nur geringfügig, wobei diese
Verbindung auch nur ©ine sehr geringe sedative* Wirkung seigt,
Bs wurde ferner festgesteilt, dass diese Verbindung eine starke
hypo tensive Wirkung ausübt. Werden nicht weniger als 20 mg/kg
5-Butylpicolinsäure intraperitoneal in Kaninchen„ Ratten,
Eatsen oder Hunde eingespritzt, dann kann man einen merklichen
Abfall des Blutdruckes während einer Zeitspanae von ungefähr
30 Minuten bis 6 Stunden nach der Injektion beobachten. Wird
die Dosis auf 50 mg/kg erhöht, dann ist der Blutdruckabfall stärker, wobei der verminderte Druck während einer Zeitspanne
von mehr als 24' Stunden aufrechterhalten wird«, Die orale Verabreichung
von 30 mg/kg dieser Verbindung zeigt praktisch die gleiche Wirkung wie sie 20 mg/kg bei der intrapsritonsalon Injektion
ausüben. Die I&cq dieser Verbindung betragt bei Mausen
100 mg/kg bei einer intravenösen Injektion und 80 mg/kg bei einer intraperitonealen Injektion. Die tägliche intramuskuläre
Injektion oder die orale Verabreichung von 40 mg/kg, 20 mg/kg oder 10 mg/kg verursacht keine toxische Anzeichen in Hunden»
mit Ausnahme eines Übergebens einiger Hunde bei einer oralen
Verabreichung. Der durch die letale Dosis verursachte Sod ist auf die blutdrackentziehende Wirkung zurückzuführen und nicht
auf irgendwelche anderen Arten biologischer Aktivitäten. 5-Butylpicolinsäure
hat aur Folge, dass sich Hunde übergeben.
Die Struktur dieser Verbindung lässt vermuten, dass sie mit
Metallionen Chelate bildet. Wenn auch einige Salse dieser Verbindung
veröffentlicht worden sind, so findet man dennoch kei-'
nerlei Hinweis auf die Herstellung und die Eigenschaften des
Calciumsalaes. Daa Oalciumsalz wurde erfindungsgemäss zum
ersten Mal hergestellt. DaB Galcrumsalz hat bei Hunden kein
Übergeban zur Folge. Ea wird sein' gut vertragen. Es zeigt die
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gleiche Wirkung wie die Säure, Die LD50 des Calciumsalzes beträgt
125 mg/kg sowohl bei einer intraperitonealen als auch
bei einer intramuskulären Injektion. Obwohl 5-Butylpioolinsäure
eine Reizwirkung auf den Hagen ausübt, hat eine orale Verabreichung des Calciumsalzes kein Übergeben der Hunde zur
folge. 50 oder 100 ing des Calciumsalzes in einer Tablette
oder in einer Kapsel haben bei einer 4-maligen täglichen Verabreichung
an hypertensive Patienten keinerlei toxische Wirkungen zur Folge, Während einer Verabreichung innerhalb eines
Zeitraumes von 7-20 Sagen wird der Blutdruck allmählich reduziert. Während einer täglichen Verabreichung über eine
Zeitspanne von 90 Tagen hinweg treten keine Zeichen einer Toxizität auf.
Es war bisher, nicht bekannt, dass 5-Butylpioolinsäure und
ihre Homologen eine hypotensive Wirkung besitzen. Diese Erkenntnis
wurde erstmalig erfindungsgemäss gewonnen. Die Herstellung
dieser Verbindungen durch chemische Synthese, ihre Wirkungen auf die Dopamin-ß-hydroxylase und auf den Blutdruck
wurden untersucht. Dopamin-ß-hydroxylase wird aus dem Nebennlerenmark
von Rindern hergestellt. Die Nebennieren werden in einem 0,02m Phosphatpuffer mit einem pH von 6,5, der Rohrzucker
in einer Menge von 8,5 # enthält, homogenisiert. Das Verhältnis des Puffers zu den Nebennieren beträgt 10:1, bezogen
auf das Gewicht. Die homogen leierte lösung wird 10 Minuten
lang zentrifugiert (700 g), worauf die überstehende Flüssigkeit 1 Stunde lang (10 000 g) zentrifugiert wird. Der
Niederschlag wird gesammelt und in einem 0,02m Phosphatpuffer mit einem pH von 6,5, der Rohrzucker in einer Menge von 8,5 #
enthält, suspendiert. Das Gewicht des verwendeten Puffers ist das gleiche wie dasjenige der Nebennieren p aus denen das Enzym
extrahiert worden ist. Diese Enzymlösung kann mehr als einige
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Monate in gefrorenem Zustand aufbewahrt werden, ohne dass dabei die Aktivität abnimmt. Xm allgemeinen wird die Ensymlösung
um das 35-fache mit O9 02m Phosphatpuffer mit einem
pH von 6,59 der Rohrzucker in einer Menge von 8,5 $>
enthält, verdünnt, wobei 0,1 ml der verdünnten Lösung in die Reaktionsmisellung
der Enzymreaktion eingemengt werden. Biese
Enzymkonaentr&tion in der Reaktionsmischung reicht dasu aus,, das lineare lOrtschreitsn der Reaktion während 30 Minuten der Bnzymreaktion zu gewährleisten. Die Reaktionsmischung für die Bnsymreaktion besteht aus 1m Kaliumphosphatpuffer mit einem pH von 6,5 in einer Menge von O92 ml, 1/1Om Ascorbinsäure in einer Menge von O9I ml9 2/10Om Fumarsäure
in 0,2n 2STaOH ia ©iner Menge von O9 05 mlg 4 nsg/ml Eatalase in einer Menge von 0,05 ml, 1/1Om Syramin in einer Menge
von 0*1 ml, 1/1Om F~lthyli2al®iraid in einer Menge von 0,1 jh19 der Enzymlösung in ©iner Menge von 0,1 ml und der lösung
des lestmaterials in einer Menge von 0,1 ml9 wobei das Ge= samtvoluiB©n uatsr Verwendung von destilliertem Wasser auf 1,0 ml aufgefüllt wird, lach der Reaktion iint©r Schütteln bei 37°C während ©ia©r Seitspanne von 25 Minuten werden
O9 2 ml einer 50 ^igen !Urichloressigsäunalösung sugesetst, um die Reaktion abBuatoppen9 worauf die Iiösung durch eine Säule mit einer Lä^ge von 5 cm und einem Durchmesser von
O9 6 cm, die mit einem Sulfonsänreliars (Amberlite IQ-CG-120) in der H~Forai gefüllt ist, geschickt wird. 10 EU. eines
destillierten Wassers werde» durch die Säule geschickt,
worauf das Reaktionsprod^kt (Octopamia), das an der Säule adsorbiert ist, mit 3*0 ml 4ώ IH.OH eluiert wird. Das ileaktionsprodukt In de.m Bluat wirci durch Zugabe von 0,3 ml
eines 2,0 jSigen -läatriumperjodats zu poxydiert, worauf nach 6 Minuten 0,3 al'eines 10
üTätriummetabisulfite. Eugesetzt werden« Di© οχ»tische Dicfeta
Enzymkonaentr&tion in der Reaktionsmischung reicht dasu aus,, das lineare lOrtschreitsn der Reaktion während 30 Minuten der Bnzymreaktion zu gewährleisten. Die Reaktionsmischung für die Bnsymreaktion besteht aus 1m Kaliumphosphatpuffer mit einem pH von 6,5 in einer Menge von O92 ml, 1/1Om Ascorbinsäure in einer Menge von O9I ml9 2/10Om Fumarsäure
in 0,2n 2STaOH ia ©iner Menge von O9 05 mlg 4 nsg/ml Eatalase in einer Menge von 0,05 ml, 1/1Om Syramin in einer Menge
von 0*1 ml, 1/1Om F~lthyli2al®iraid in einer Menge von 0,1 jh19 der Enzymlösung in ©iner Menge von 0,1 ml und der lösung
des lestmaterials in einer Menge von 0,1 ml9 wobei das Ge= samtvoluiB©n uatsr Verwendung von destilliertem Wasser auf 1,0 ml aufgefüllt wird, lach der Reaktion iint©r Schütteln bei 37°C während ©ia©r Seitspanne von 25 Minuten werden
O9 2 ml einer 50 ^igen !Urichloressigsäunalösung sugesetst, um die Reaktion abBuatoppen9 worauf die Iiösung durch eine Säule mit einer Lä^ge von 5 cm und einem Durchmesser von
O9 6 cm, die mit einem Sulfonsänreliars (Amberlite IQ-CG-120) in der H~Forai gefüllt ist, geschickt wird. 10 EU. eines
destillierten Wassers werde» durch die Säule geschickt,
worauf das Reaktionsprod^kt (Octopamia), das an der Säule adsorbiert ist, mit 3*0 ml 4ώ IH.OH eluiert wird. Das ileaktionsprodukt In de.m Bluat wirci durch Zugabe von 0,3 ml
eines 2,0 jSigen -läatriumperjodats zu poxydiert, worauf nach 6 Minuten 0,3 al'eines 10
üTätriummetabisulfite. Eugesetzt werden« Di© οχ»tische Dicfeta
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bei 330 mu wird bestimmt. Die untersuchten Homologen können
durch die Formel
°nH2n+1
0OH
wiedergegeben werden, worin c n E2n+1 die £eraä9 Kohlenwasserstoff
kette bedeutet. Die Konzentrationen der Homologen für
eine 50 $ige Inhibierung von Bcpamin-ß-hydroxylese sind wie
folgt:
J3=0 3,5 a: 10"*6m; n=1 5,0 χ 10""6Ia; n=2 2,2 ζ 10"6IE?
n*3 3,0 χ 10"7mj n=4 7,5 x 1ö~8m$ n«5 5,0 ζ 10"8Ei?
IQ=O 1,3
""6
5 n=7 2,3 x 10"*7m; n=8 6,8 χ 1O~7m5
n=9 2,3 x 10""6m.
Werden die Homologen in eiaer Menge von 50 a^g/ig intraperi
toneal in Kaninchen eingespritzt, dann ist der Prozentsatz
der Abnahme des Blutdrucks wie folgt:
12
22
22
n^1 20
n-7 44
n-7 44
=2 27 37
^J
56.
56.
^; n-5 42
Die iDoxizitäten dieser Yerfeinchingen,
peritoneale 13)gO-¥ert© {mg/kg So
wie folgt:
i: als intrain Mäusen, sind
n=0 360-1 ae1 1755 ώ-2 1251 n»5
n=6 85l n=7 435 n-8 625 n=9 75»
=4 80| n«5 705
BAD ORIGINAL
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. - .7 -■■■
¥ie vorstehend bereits erwähnt, ist von den 5-Alkylpicolinsäuren
die 5-Butyl- und die 5-Penty!picolinsäure im Hinblick
auf die InhibieruDg der Dopamin-ß-hydroxyläse sowie im Hinblick
auf die Herabsetzung des Blutdruckes am wirksamsten„
Bisher waren keine biologischen Aktivitäten von 5-Penty!picolinsäure bekannt. 5-Butyl- und 5-Penty!picolinsäure wurden
im einzelnen auf ihre hypotensive Wirkung und auf ihre loxizitäten
untersucht. Dabei wurden im wesentlichen die gleichen
Wirkungen und ähnliche Toxizitäten festgestellt. Das Galciumsalz
von 5-Pentylpicolinsäure (Calcium-S-pentylplcolinat)
hat bei einer Verabreichung an Hunde kein übergeben der Hundezur
PoIge. Eine Verabreichung von 50 oder 100 mg des Salzes
in Form von !Tabletten oder in Form von Kapseln 4 mal täglich
an hypertensive Patienten zeigt die gleiche Wirkung, wie sie bereits in Zusammenhang mit Calciiim-S-but.Ylpicolinat beschrie
ben, worden ist.
Neue therapeutische Zubereitungen, die Salze von 5-Butylpicolinsäure
und 5-Pentylpieolinsäu:.?e enthalten, liaben keine Reiz
wirkung auf den Magen zur PoIge.
Wie vorstehend erwähnt, beruht die Erfindung auf der Erkenntnis,
dass 5-Butyl- und 5-Pentylpioolinsäure die Dopamin-^ßhydroxyU^se
inhibieren, das Eorepinepbrin im Herzen soviie in
den Muskeln reduzieren sowie ds:a Epinephr ingehalt in-Neben-.
nierendrUsen vermindern. Auoserdem wird der Blutdruck herabgesetzt, wobei diese-Verbindungen nicht toxisch sind. Diese
Säuren üben selbst eine Reibwirkung auf den Magen aus, die
Calciumsalze zeigen diese Wirkung jedoch nicht und eignen sich daher zur Behandlung von hypertensiven Patienten. Nachdem
die Eignung der CalciumsalzG von 5=Butyl- und 5-Pentylpicolinsäure
erkannt worden Wßx9 war es auch möglich, andere
Salse dieser Verbindungen aufsufindssi,. welche keine Reizwir-
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kung auf den Hagen ausüben. Sie folgenden Beispiele zeigen, wie
die erfindungsgemässen Verbindungen hergestellt werden können. Ausserdem wird die Herstellung typischer oral und rektal verabreichbarer
Formulierungen der Wirkstoffe gesohildert.
Giberrella fusikuroi wird in 12 Kolben unter Schütteln gezüchtet. Sie Kolben enthalten 10 ml des nachstehend angegebenen
sterilisierten Mediums. Das Züchten erfolgt während einer Zeitspanne von 2 Tagen bei 27°0: 1 # Kornstärke, 3,5 $>
Glukose, 0,5 # Pepton, 0,5 $>
Fleischextrakt, 2,0 $> Sojabohnenmehl, 0,2 #
NaOl, 0,05 # KHgPO., 0,05 # MgSO^, .7HgO, und 0,005 ml eines Silikonharzes,
wobei der pH zwisohen 6,0 und 6,2 liegt. Die Kulturbrtthe (1,0 1) wird auf 2000 1 des gleichen Mediums aufgeimpft,
das sich in einer Gärungsvorrichtung aus rostfreiem Stahl mit einem Fassungsvermögen von 4000 1 befindet. Das Züchten
wird bei 28°0 unter Belüften (1000 1 pro Minute) 96 Stunden
lang fortgesetzt. Die Sulturbrühfc wird filtriert, wobei 1760 1
erhalten werden. Der Myzeliumkuchen wird mit 265 1 Wasser gewaschen.
Das FiItrat und das Wasuhwasser werden vereinigt und
durch eine Säule (180 1) genchiclrt, die mit einem Sulfonsäureharz
(Amberlite Hi-120) in der Η-Form gefüllt ist. Anschilessend
werden 1500 1 ^n NaOH durchgeschickt, worauf sich die Durch-Schickung
von 1200 -1 2n KaOH erschließ st. Der Wirkstoff
erscheint in dem Bluat mit 2n ITaOH. !lach einer ITeutralisierung
mit HgSO^ wird der Wirkstoff an PO kg Aktivkohle absorbiert.
Er wird mit 800 1 Methanol, das 0,05n Chlorwasserstoffsäure enthält,
eluiert. Der Hethanolextrakt wird mit HaOH neutralisiert
und unter Vakuum auf ein Volumen von 8 1 eingedampft. Der Niederschlag
in der konzentrierten Lösung wird gesaramelt. Nach
einem Waschen mit 500 ml Methanol wird er in heissem Methanol
gelöst und umkristallisiert. Dabei erhält man 5»2 g (F. 1920C,
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Zersetzung) einer Substanz, die folgende Analysewerte aeigt:
C10H15NO2.1/20aί
Berechnet: 0 60,28, H 6,58, N 7,03, 0 16,06, Qa 10s04
Gefunden: 0 57,79» H 6,46, N 6,81, 0 15,65, Ca 11,20
Ee handelt sich um das Galeiumsals von 5-Buty!picolinsäure,
wie sich anhand eines Vergleichs mit einer authentischen Probe ermitteln lässt. Nachdem der Niederschlag entfernt worden ist,
wird die konzentrierte Lösung weiter auf ein Voliunen von 6,5 1
unter Vakuum eingedampft* worauf der ausfallende !Feststoff
gesammelt wird. Sr wird nacheinanderfolgend mit Butylacetat,
. Asseton und heiasem Wasser gewaschen. Auf diese Weise erhält man 30 g eines unlöslichen Feststoffs, der aus Caleium-5~
Butylpicolinat besteht.
1Qg des Feststoffs werden in einer Mischung aus Ageton,
Methyläthy!keton und O912n HGl (1:2:69 bezogen fiuf das Volumen)
gelöst und durch 850 elL des Eationenharses XE-64 in der H-Form
geschickte Dann wird mit der Mischung aus Aseton, Methyl·=
äthylketon und 0,12n HGl (1:2:6) eluiert. Das JELuat wird je^-
\feils in 10 g^Portionen unterteilt. Die aktiven Fraktionen
(Nr. 58 - 91) werden vereinigt und-unter Vakuum ©ingedampft,
wobei 3,613 g eines Feststoffs erhalten werden. Er wird aus
250 ml eines heissen Butylacetats umkristalliBiert. Dabei
werden 2»92 g eines sehr stark Hygroskopen Produktes erhalt©n.
Die Analyse ergibt folgende Wertes
.HCl:
.HCl:
Berechnet: C 55.65» H 6,54, N 6,5O8 0 14,80, 0116,44
Gefunden: C 57,90, H 6,81, N 6,67, 0 14,50, Cl 15,50
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Es handelt sich um das Hydrochlorid von 5-Butylpicolinsäure.
Pusarium oxysporum wird in 7500 ml eines Mediums durch Schütteln
gezüchtet, das 3,0 ?6 Rohrzucker, 0,5 $>
Pepton, 0,3 #
BTaNO5, 0,1 # K2HPO4, 0,05 i>
MgSO4.7H2O, 0,05 i>
Kßl,«nd 0,001 £ PeSO4.7HgO enthält. Jeder Kolben enthält 100 ml des Mediums.
Nach 6-tägigem Züchten hei 27 - 29 0C wird die EuI tür brühe aus
75 Plaschen vereinigt, filtriert, mit Chlorwasserstoffsäure
auf einen pH von 2,0 eingestellt und mit 6500 ml Allylacetat
extrahiert. Sie Äthylacetat-Schicht wird abgetrennt und unter Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand (8,79 g) wird mit
50 ml Hexan gewaschen und einer mit Kieselgel gefüllten Chromatographiesäule mit einem Durchmesser von 2,6 cm und einer
Länge von 50 cm behandelt. Zum Eluieren vlrd eine Mischung aus
Benzol und Chloroform (1:1, bezogen auf das Volumen) verwendet. Die durch die Säule geschickte Lösung wird in jeweils 15 g-Portionen
eingeteilt. Die Praktionen Hr. 177 - 181 werden vereinigt. Nach einer Eindampfung unter Vakuum wird der Rückstand
aus {!tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert· Dabei erhält
man 204 mg Kristalle. Diese Kristalle (P. 10295 - 103,50C)
zeigen folgende Analysewerte:
O10H13HO2:
Berechnet: C 67,02, H 7,31, Ή 7,82, 0 17,86
Gefunden: C 66,46, H 7,29, N 7,95, 0 17,,08
Es handelt sich um 5-Buty!picolinsäure, wie sieh anhand eines
Vergleichs der Schmelzpunkte, der UV-Absorption sowie des
Infrarotspektrums mit einer authentischen Irobe von 5-Butylpioolinsäure
ergibt.
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,.■-■ ti -
Eine gerührte Mischung aus 6»O g 5-Butyl~2-picolin, 50 ml
Pyrldia und 7*3 g Selendioxyd wird 3,5 Stunden lang am Rückfluss
genalten, geklärt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgenommen. Nach einer Entfärbung
mit Aktivkohle wird die lösung konzentriert und mit Ithylaoetat
extrahiert. Der Extrakt wird über 50 g Kieselgel mit
Äthylacetat chromatographiert. Dabei erhält man 3,0 g 5-BUt^y!picolinsäure
(Fusarsäure) mit einem E. von 99 - 10O0C
nach einer Ümkristalllsation aus Äthylacetat/Hexan.
Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode werden 5,0 g
5-3?entyl-2-pioolin mit 6,1 g Selendioxyd in Pyridin oxydiert,
worauf das Produkt aus Isopropyläther umkristallisiert wird. Dabei erhält man 3,3 g 5-Penty!picolinsäure (P. 104 - 1050C)0
150 mg 5-Butylpioolinsäure werden in 3 ml Wasser bei 50*0
gelöst. Die heisse Lösung wird mit 100 mg Galciumchlorid in
1 ml Wässer behandelt, worauf der pH auf 6,6 unter Verwendung
einer 3 ^igen wässrigen Ammoniaklösung eingestellt wird. Dabei
scheiden sich 160 mg des OalGiumsalzes in Form von feinen
Nadeln ab.
Eine lösung von 150 mg 5-Eenty!picolinsäure in 3 ml Wasser
und 0,5 ml Methanol wird mit einer 10 S&igen wässrigen Calciumchloridlösung
behandelt und unter Venirendung von verdünntem
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Ammoniakwasser auf einen pH von 6,8 gebracht. Dabei scheiden
eich 170 mg des Calciumaalzes ab.
Beispiel 7 - Tabletten
Ss wird ein Granulat aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Lactose | 68 Seile |
Stärke | 32 Seile |
Wasser | eine ausreichende Menge |
Biese Mischung wird getrocknet und gesiebt.
& Oalcium-5-butylpicolinat 50
Leotosegranulat 197,5
Magnesiums tearat 2,5
werden gut miteinander vermischt und zu Tabletten verpresst, die 250 mg wiegen und 50 mg der Säure enthalten.
Beispiel 8 - Kapseln
Es wird eine Mischung hergestellt, die gleiche Gewichtsteile
Galoium-S-pentylpicolinat und Lactose enthält. Die Mischung
wird anschliessend in einer Menge von 200 mg pro Kapsel in klare Standard-Gelatinekapseln gefüllt. Nach dem Verschliessen
werden die Kapseln vorzugsweise mit Talk oder Kornstärko bestäubt.
Die erhaltenen Kapseln enthalten 10 mg dar Säure pro Dosierungseinheit.
Beispiel 9 - Suppositorien
Es wird eine LöBung aus folgenden Bestandteilen hergestellt,
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- 13 .- ' ' und ^war durch Erhitzen auf ungefähr 4O°Gs
£ Calciuni-5=butylpieolinat 10
Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 600) 17
Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 1000) 33
Die lösung wird mit
Sorbitanmonooleat_ 2,7
Polyoxyäthylensorbitanmonooleat 2,7
hydriertem Kokosnuss81 (geschmolzen) 233,0
und Wasser 1,6
vermischt. Sie Mischung wird in Formen gegossen„ Wobei Suppositorien
erhalten werden, die 3 g wiegen und 100 mg des Calciumsalzes enthalten.
Beispiel 10 ~ Elixier
Mischung: 5 mg/ml. Eine Sräg©rlösung wird duroh Erhitzen
SorMtlösung (H.P.)/ 775
Hatrimmcyclamat 8
Methylpara"b©n ■ 1
und Wasser 324
hergestellt,
Hach dem Abkühlen .auf ZiüMertemperatiir werden 25 g Himbeeraroma
BAD 009836/2086
zugesetzt, worauf das Vehikel mit
Ctelcium-S-butylpioolinat 5
und Polyoxyäthjlensorbitanmonooleat 0,5
vermischt wird. Die Mischung wird in einer Homogenisierungsvorrichtung
vermischt« wobei ein Elixier erhalten wird, das 5 mg/ml des Caleiumsalzes enthält. Sine Dosierungseinheit aus
15 ml (1 löffel) enthält daher 75 mg des Oalciumsalzes.
Ss ist darauf hinzuweisen, dass hei der Durchführung der vorstehenden
Beispiele 7-10 das Calciuia-S-butylpicolinat oder
das CalciunHJ-pantylpieollnat gegenseitig ausgetauscht werden
können. Ferner kann die Menge des Wirkstoffs innerhalb des Bereiches von 20 - 250 mg pro Dosierungseinheit variiert werden.
BAD ORIGINAL
009836/2086
Claims (4)
1. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet» dass
sie ale Wirkstoff mit einer hypotensiven Aktivität Calcium-5-butylpioolinat
in einem pharmazeutischen Träger enthält, wobei die Verbindung in einer Menge von ungefähr 20- 250 mg
pro Dosierungseinheit der Zubereitung vorliegt.
2. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass
sie als Wirkstoff mit einer hypotensiven Aktivität 5-Pentylpioolinsäure
oder ihre Salze in einem pharmazeutischen Träger enthält» wobei die jeweilige Verbindung in einer Menge von
ungefähr 20 - 250 mg pro Dosierungseinheit der Zubereitung vorliegt.
3. Therapeutisohe Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennaeiohnet,
dass der Träger ein oral verabreichbarer Träger ist.
4. Therapeutisohe Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass der Träger ein rektal verabreichbarer Träger ist.
BAD OBlGtNAL
009836/20 8 6
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB699769A GB1246727A (en) | 1969-02-10 | 1969-02-10 | Therapeutic hypotensive compositions comprising 5-alkylpicolinic acids |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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DE2005255B2 DE2005255B2 (de) | 1980-06-26 |
DE2005255C3 DE2005255C3 (de) | 1981-05-14 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE19702005255 Expired DE2005255C3 (de) | 1969-02-10 | 1970-02-05 | Verwendung von Ca-5-butylpicolinat und/oder Ca-5-pentylpicolinat zur Herstellung eines blutdrucksenkenden Arzneimittels |
Country Status (5)
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GB (1) | GB1246727A (de) |
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GB157368A (en) * | 1916-09-15 | 1922-04-10 | Victor Kaplan | Improvements in rotor wheels for water turbines with wing-like blades |
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1969
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-
1970
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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GB157368A (en) * | 1916-09-15 | 1922-04-10 | Victor Kaplan | Improvements in rotor wheels for water turbines with wing-like blades |
Non-Patent Citations (1)
Title |
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In Betracht gezogene ältere Patente: DE-PS 17 67 163 * |
Also Published As
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