DE4232465B4

DE4232465B4 - Arzneimittel oder diätetische Lebensmittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE4232465B4
Application number: DE4232465A
Authority: DE
Inventors: Gábor Dr. Somlyai
Original assignee: D FOR H ALAPITVANY AZ EGESZSEG; D For H Alapitvany Az Egeszseges Emberert
Current assignee: D FOR H ALAPITVANY AZ EGESZSEG; D For H Alapitvany Az Egeszseges Emberert
Priority date: 1991-10-31
Filing date: 1992-09-28
Publication date: 2008-11-06
Anticipated expiration: 2012-09-29
Also published as: FI114010B; NO941590L; SE513624C2; SE9401406D0; ES2077530B1; LU88175A1; ITMI922233A1; NL9220026A; CZ282379B6; NO941590D0; ITMI922233A0; GB2276086B; IT1255390B; JP3569916B2; CA2122612C; DE4232465A1; NO307031B1; HU208084B; FI941979A0; FI941979A

Abstract

Arzneimittel mit einem Gehalt an Wasser oder für den Verzehr durch den Menschen geeigneten wäßrigen Lösungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein als Wirkstoff dienendes Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm oder als Wirkstoff dienende für den Verzehr durch den Menschen geeignete wäßrige Lösungen mit mindestens 80 Vol.-% Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm enthalten.

Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittel oder diätetische Lebensmittel, ihre Verwendung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Im Kampf gegen die bösartigen Geschwulst- und Tumorkrankheiten werden heute bereits zahlreiche Verfahren, wie chirurgische Eingriffe, Bestrahlung, Hormonbehandlung und Cytostatika, die in Kombination mit den in der Diagnostik erzielten Ergebnissen in den vergangenen Jahren einen bedeutenden Fortschritt gebracht haben, angewandt. Trotz der erreichten Erfolge haben die gegenwärtig eingesetzten Verfahren jedoch zahlreiche Nachteile.
Der primäre Grund dafür ist, daß, da der molekulare Mechanismus der Zellteilung unbekannt ist, mit den zur Verfügung stehenden Mitteln nur in inadäquater Weise in den Verlauf der Krankheit eingegriffen werden kann. Der zur Heilung führende Weg oder die Verlangsamung des Krankheitsverlaufes ist daher häufig mit der Entfernung von Organteilen und im Falle der Verwendung von Cytostatika mit Störungen der Blutbildung verbunden.
Die richtige Lösung kann nur in Kenntnis der molekularen (submolekularen) Prozesse, die beim Beginn der Zellteilung eine Schlüsselrolle spielen, gefunden werden.
Durch die Entwicklung der Molekularbiologie, der DNA-Rekombinationstechnik in vitro ist die Forschung dem Ziel, die die Regulierung bestimmenden Prozesse zu erkennen und in diese Prozesse eingreifend die Geschwulst- und Tumorkrankheiten zu heilen, näher denn je.
Unter Berücksichtigung der neuesten Erkenntnisse der Molekularbiologie kann die Folgerung gezogen werden, daß vor der Teilung in der Zellmembran das Na⁺/H⁺-Transportsystem aktiviert wird, das H⁺ aus der Zelle austreibt und dafür Na⁺ aufnimmt (P. N. A. S. 79 [1982], 7 778 bis 7 782). Im Verlauf dieses Prozesses sinkt die H⁺-Ionenkonzentration in der Zelle (der pH-Wert steigt an); dies wird für eine der Zellteilung vorangehende, regelmäßig ablaufende Erscheinung gehalten und mit dem Beginn der Zellteilung in kausalen Zusammenhang gebracht. Die Folgerung, daß die Aktivierung des Na⁺/H⁺-Systemes für den Beginn der Zellteilung unabdingbar ist, wird durch zahlreiche Versuche gestützt.
Es wurden Mutantenzellinien hergestellt, in denen das Na⁺/H⁺-Transportsystem nicht funktionierte. Dabei wurde beobachtet, daß infolge der Mutation die Zellen ihre Teilungsfähigkeit im sauren und neutralen pH-Bereich verloren (P. N. A. S. 81 [1984], 4 833 bis 4 837).
Um zu erforschen, über welche Mechanismen die Weiterleitung des Zellteilungssignals erfolgt, wurde die Wirkung von Wachstumsfaktoren untersucht. Diese Versuche zeigten, daß das Na⁺/H⁺-System durch die Wachstumsfaktoren aktiviert wird (Nature 304 [1983], 645 bis 648).
Der Zusammenhang zwischen dem aktivierten Na⁺/H⁺-System und dem Tumorcharakter der Zellinie wurde durch 2 Versuchsserien nachgewiesen. Einerseits wurde festgestellt, daß in einer durch Mutation hergestellten Tumorzellinie der pH-Wert höher war als in der Ausgangszellinie (P. N. A. S. 84 [1987], 2 766 bis 2 770), andererseits konnte ein unmittelbarer Zusammenhang zwischen der Funktion der Onkogene und der in der Zelle eintretenden pH-Verschiebung gefunden werden, weil die Injektion eines durch das Ha-ras-Onkogen kodierten Eiweißes in die Zelle beziehungsweise die Expression der V-mos- und Ha-ras-Onkogene über die Aktivierung des Na⁺/H⁺-Systemes den pH-Wert der Zelle ebenfalls in die alkalische Richtung verschoben (Mol. Cell. Biol. 7 [1987], 1 984 bis 1 988); Gene 54 [1987], 147 bis 153).
Neben dem Na⁺/H⁺-System rief auch die Aktivierung eines anderen, an die Membran gebundenen H⁺-Transportsystemes ähnliche Veränderungen hervor. In diesem Versuch wurde aus Hefe das Gen der ATPase isoliert und mit diesem eine Maus- und eine Affenzellinie transformiert. Das Gen wurde exprimiert, und sein Produkt, die ATPase, trieb kontinuierlich die H⁺-Ionen aus der Zelle aus, wodurch der pH-Wert der Zelle anstieg. Das wirklich überraschende Ergebnis dieses Versuches war, daß die mit dem ATPase-Gen der Hefe transformierten Zellen Tumorcharakter annahmen (Nature 334 [1988], 438 bis 440).
Dieser Versuch beweist, daß die Induktion der Zellteilung nicht nur an die Aktivierung des Na⁺/H⁺-Systemes gebunden ist, sondern ganz allgemein die Aktivierung jedes Systemes, das die H⁺-Ionen aus der Zelle treibt, als Signal zum Beginn der Zellteilung dienen kann.
Als einfache Erklärung der beschriebenen Erscheinungen wurde angenommen und auch untersucht (J. Exp. Biol. 124 [1986], 359 bis 373; Cancer Cells 3 [1985], 409 bis 415), daß der in der Zelle eintretende pH-Anstieg die Zellteilung auslöst. Das wird jedoch durch die Versuche widerlegt, in denen der pH-Anstieg auf künstlichem Wege hervorgerufen wurde, dies allein jedoch die Proliferationsaktivität der Zelle nicht erhöhte.
Die beschriebenen molekularen Prozesse sind interpretierbar, wenn man die mögliche Rolle untersucht, die der Wasserstoff und sein Isotop, das Deuterium (D), in der Steuerung der beschriebenen Prozesse haben können.
In der Natur ist das Verhältnis des Wasserstoffes mit der Massezahl 1 und des Deuteriums mit der Massezahl 2 6 000:1. Wegen des zwischen ihnen bestehenden Masseunterschiedes von 100% verhalten sich die beiden Isotope in chemischen Reaktionen unterschiedlich. Es ist eine allgemein anerkannte Tatsache, daß die an chemischen Reaktionen teilnehmenden D-Bindungen infolge des Isotopeffektes langsamer aufbrechen, zur Umwandlung eine höhere Aktivierungsenergie benötigen {Miklós Simonyi und Ilona Fitos: Isotopeffekt in chemischen Reaktionen (auf ungarisch), A kémia újabb eredményei 46 [1980], 8 bis 129}. Auch bei Enzymreaktionen kann gemessen werden, daß die Reaktionen mit dem leichteren Isotop des Wasserstoffes 4- bis 5-mal so schnell ablaufen (Biochem. Pharmacol. 30 [1981], 3 089 bis 3 094). Auch die Wirkung des Deuteriums in biologischen Systemen wurde sehr ausführlich untersucht [Katz, J. J. und Crespi, H. L.: Isotope Effects in Biological Systems (eds. Collins, C. J. und Bowman, N. S.), A. C. S. Monograph 167, Van Nostrand Reinhold, New York 1971, 286 bis 363]. Diesen Versuchen ist gemeinsam, daß sie nicht mit der in der Natur vorkommenden Deuteriummenge rechnen, sondern die Wirkung des Deuteriums (D) meistens nach Zusatz einer hohen Konzentration von D₂O untersuchen. Es ist eine allgemeingültige Feststellung, daß das D Vermehrung und Wachstum von Bakterien, Hefen, Algen und Pflanzen hemmt. Säugetiere können höchstens eine D₂O-Konzentration von 35 Gew.-% tolerieren, eine höhere Konzentration ist für sie tödlich.
In diesen Versuchen wurde das 100 bis 10 000-fache der natürlichen D-Konzentration verwendet, und die in der Natur vorkommende D-Konzentration wurde nicht berücksichtigt. So wurde in H. J. Altermatt et al., Int. J. Cancer 45 (1990), Seiten 475 bis 480 und H. J. Altermatt et al., Laryng. Rhinol. Otol. 66 (1987), Seiten 191 bis 194 in Versuchen zur Tumorbehandlung natürliches Wasser mit 30% D₂O verwendet. Ein solches hat jedoch den Nachteil der hohen D-Konzentration mit ihren unerwünschten Nebenwirkungen.
Zahlreiche Beobachtungen beweisen, daß die D-Konzentration an den verschiedenen Punkten der Erde unterschiedlich ist [Stable Isotope Hydrology (eds. Gat, J. R. und Gonfiantini, R.) 105 bis 113, International Atomic Energy Agency, Vienna, 1981], und daß Pflanzen – so auch Algen – fähig sind, die beiden Isotope zu unterscheiden und den Wasserstoff in ihrem Organismus anzureichern (Schiegl, W. E. und Vogel, J. C., Earth and Planet. Sci. Letters 7 [1970], 307 bis 313; Ziegler, H. et al., Planta 128 [1976], 85 bis 92). Infolge dieser Prozesse schwankt zum Beispiel die D-Konzentration in den pflanzenfressenden Lebewesen innerhalb enger Grenzen davon abhängig, welche Pflanzen in welcher Menge aufgenommen wurden, und im Falle des Menschen läßt sich bestimmen, wo die verzehrten Pflanzen angebaut wurden. Messungen ergaben, daß in den Tropen der Deuteriumgehalt der Niederschläge 155 bis 160 ppm beträgt, während in den gemäßigten Zonen nur 120 bis 150 ppm gemessen wurden. Das spiegelt sich auch im Deuteriumgehalt der Pflanzen wieder. Der Unterschied kann bis zu 10 bis 20% ausmachen. Obwohl diese Erscheinungen beobachtet wurden, ist nach dem heutigen Stand der Technik dem in den biologischen Systemen vorhandenen Deuterium niemals eine Bedeutung beigemessen worden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel, insbesondere zur Vorbeugung gegen Geschwulst- und Tumorkrankheiten beziehungsweise zum Aufhalten der Teilung der wuchernden Zellen und dadurch zur Ermöglichung der Heilung der Geschwulst- beziehungsweise Tumorkrankheit ohne die Nebenwirkungen, welche mit der Verwendung von viel höheren Deuterium-Gehalten als die des natürlichen Wassers verbunden sind, sowie ihre Verwendung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen.
Dies wurde überraschenderweise erreicht.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß das in der Natur in den lebenden Systemen in sehr niedriger Konzentration (120 bis 160 ppm) [hier und auch sonst ist "ppm" im Sinne von Gewichtskonzentrationen zu verstehen] vorkommende Deuterium für die Aufrechterhaltung des normalen Tempos der Zellteilung unentbehrlich ist, der Deuteriummangel hingegen den Zellteilungszyklus verlängert. Es wurde erkannt, daß das Deuterium als Element eines submolekularen Steuerungssystemes über den Anstieg seiner auf Wasserstoff bezogenen relativen Konzentration die Zellteilung auslöst.
Ferner beruht die Erfindung auf der überraschenden Feststellung, daß durch Gabe von Wasser oder wäßrigen Lösungen, deren Deuterium-Konzentration geringer ist als die natürliche, zum Beispiel durch die Gabe von mit Wasser von vermindertem Deuterium-Gehalt verdünntem Obstkonzentrat, durch die Austauschprozesse ermöglicht wird, den Deuteriumgehalt des kranken Organismus zu senken und dadurch die Teilung der Tumorzellen aufzuhalten beziehungsweise einer Entstehung von Krebsgeschwulsten beziehungsweise -tumoren vorzubeugen.
Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel mit einem Gehalt an Wasser oder für den Verzehr durch den Menschen geeigneten wäßrigen Lösungen, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie ein als Wirkstoff dienendes Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm oder als Wirkstoff dienende für den Verzehr durch den Menschen geeignete wäßrige Lösungen mit mindestens 80 Vol.-% Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm enthalten. Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Arzneimittel im Gegensatz zu solchen mit Wasser mit einem mäßig erhöhten Deuterium-Gehalt, welche unwirksam beziehungsweise sogar kontraindiziert sind, eine bessere überlegene Wirkung gegen Geschwülste und Tumoren und eine bessere überlegene Wirkung gegen Geschwülste und Tumoren als solche mit einem stark erhöhten Deuterium-Gehalt, die noch dazu unerwünschte Nebenwirkungen haben.
Zweckmäßig enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel 1 oder mehr Träger- und/oder sonstige[n] Hilfsstoff(e).
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform liegen die erfindungsgemäßen Arzneimittel in Form einer physiologischen Kochsalzlösung mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm vor.
Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform liegen die erfindungsgemäßen Arzneimittel in Form von Injektions- oder Infusionslösungen vor.
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform sind diätetische Lebensmittel mit der obigen Zusammensetzung, die als Heilgetränke in Form von Fruchtsäften, Sirupen, Erfrischungsgetränken oder alkoholarmem oder alkoholfreiem Bier mit mindestens 80 Vol.-% Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm vorliegen, vorgesehen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel oder diätetischen Lebensmittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß das Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm oder die für den Verzehr durch den Menschen geeigneten wäßrigen Lösungen mit mindestens 80 Vol.-% Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm durch Elektrolyse und/oder Destillation hergestellt und zu Arzneimitteln oder diätetischen Lebensmitteln zubereitet wird beziehungsweise werden.
Zweckmäßig wird beziehungsweise werden im erfindungsgemäßen Verfahren dem Wasser 1 oder mehr Träger- und/oder sonstige[r] Hilfsstoff(e) zugesetzt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel oder diätetischen Lebensmittel sind zur Heilung von Geschwulst- und Tumorerkrankungen geeignet. Die Grundlage dafür ist, daß durch Verabreichung der mit Wasser mit dem festgelegten verminderten Deuterium-Gehalt bereiteten Lösungen die Deuterium-Konzentration im Organismus sinkt, wodurch die Vermehrung der Geschwulst- beziehungsweise Tumorzellen zuerst langsamer wird und dann die Geschwulst- beziehungsweise Tumorzellen absterben, während die gesunden Zellen die niedrige Deuterium-Konzentration noch zu tolerieren vermögen.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel oder diätetischen Lebensmittel beim Vorbeugen gegen oder Heilen von Geschwulst- oder Tumorerkrankungen.
Sofern im folgenden von erfindungsgemäßen Arzneimitteln die Rede ist, ist das so zu verstehen, daß das Gesagte analog für erfindungsgemäße diätetische Lebensmittel gilt.
Die Eignung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von Geschwulst- beziehungsweise Tumorkrankheiten wurde durch mit Wasser mit verringertem Deuteriumgehalt vorgenommene Versuche in vitro und in vivo nachgewiesen. Die Ergebnisse sind in den 1 und 2 sowie in den Tabellen 1 bis 4 zusammengestellt.
1 zeigt die Vermehrung von L₉₂₉-Mäusefibroblastzellen nach in der G1-Phase erfolgter Synchronisierung in Nährflüssigkeiten, die im einen Fall mit Wasser mit verringertem Deuterium-Gehalt (
: 30 ppm), und im anderen Fall mit Wasser mit normalem Deuterium-Gehalt (
: 150 ppm) bereitet wurden.
2 zeigt das Ergebnis der Bestimmung der relativen Anzahl von L₉₂₉-Mäusefibroblastzellen, die in Nährflüssigkeiten mit einem Deuterium-Gehalt von 30 bis 5 000 ppm vermehrt wurden (a: 30 ppm D; b: 150 ppm D; c: 300 ppm D; d: 600 ppm D; e: 1 250 ppm D; f: 5 000 ppm D).
Wasser mit verringertem Deuterium-Gehalt wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt: Wasser wurde elektrolysiert und der dabei entstandene Wasserstoff wurde verbrannt. Auf diese Weise wurde Wasser mit einem Deuterium-Gehalt von 30 bis 40 ppm erhalten. Außer diesem Wasser mit verringertem Deuterium-Gehalt wurden durch Verdünnen von normalem Wasser mittels 99,78 gew.-%-igem Deuteriumoxyd [D₂O] auch Wasserproben mit einem höheren Deuterium-Gehalt als dem normalen hergestellt. Unter Verwendung dieser Wässer mit verschiedenem Deuterium-Gehalt wurden zur Aufrechterhaltung von Gewebekulturen in vitro geeignete Nährflüssigkeiten in der Weise bereitet, daß zu je 1 l Wasser 10 g eines handelsüblichen dehydratisierten Gemisches aus Aminosäuren, Vitaminen, Salzen und Basen (Dulbecco's MEM-Nährmedium, Code-Nr. 074-01600; Sigma, St. Louis, USA) sowie 110 ml Kälberserum zugegeben wurden. Diese Nährlösung enthielt alle Verbindungen, die zur Aufrechterhaltung und Vermehrung der Zellkultur erforderlich sind.
Als erstes wurde die Vermehrung von L₉₂₉-Mäusefibroblastzellen unter in vitro-Bedingungen in Nährflüssigkeiten mit verschiedenem Deuterium-Gehalt (30 bis 5 000 ppm) untersucht. Dabei wurde die Teilung von etwa 400 einzelnen Zellen verfolgt. Es ergab sich, daß der Anstieg der Anzahl der Zellen in der Nährflüssigkeit mit verringertem Deuterium-Gehalt um 15 bis 20% geringer ist.
Anschließend wurde untersucht, ob die Deuterium-Konzentration der Nährflüssigkeit auf den erneuten Beginn der Vermehrung von in der sogenannten G1-Phase angehaltenen (synchronisierten) Zellen einen Einfluß hat (1). Aus dieser Figur ist ersichtlich, daß nach der Synchronisierung die Vermehrung der Zellen in der Nährflüssigkeit mit geringem Deuterium-Gehalt (
: 30 ppm) 6 bis 8 Stunden später begann und auch ihre Wachstumsrate niedriger war als in normalem Wasser mit der Deuterium-Konzentration von 150 ppm (
).
Zur Bestimmung der Anzahl der Zellen hat sich in den letzten Jahren das XTT-Verfahren allgemein durchgesetzt.
Es besteht darin, daß die Zellen zusammen mit 2,3-bis-(2-Methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-[(phenylamino)-carbonyl]-2H-tetrazolium-hydroxyd (XTT) bebrütet werden. Diese Verbindung wird von den Zellen reduziert, und ihre reduzierte Form zeigt bei der Wellenlänge von 450 nm ein Absorptionsmaximum, das heißt, daß ihre Menge photometrisch bestimmbar ist, und aus dem Wert ihrer optischen Dichte (OD) läßt sich die relative Anzahl der Zellen bestimmen (Cancer Research 48 [1988], 4 827 bis 4 833). Bei den mit diesem Verfahren vorgenommenen Messungen wurde die Wirkung von sowohl über der natürlichen (300 bis 5 000 ppm) als auch von unter der natürlichen Deuterium-Konzentration liegenden (30 ppm) Deuterium-Konzentrationen auf die Vermehrung der Zellen untersucht (2). Die Ergebnisse bestätigten, daß die Geschwindigkeit der Zellteilung in der Nährflüssigkeit mit vermindertem Deuterium-Gehalt vermindert ist; sie zeigten ferner, daß das 2- bis 4-fache der natürlichen Deuterium-Konzentration (300 bzw. 600 ppm) die Zellteilung stimuliert. [Bei einer weiteren Erhöhung der Deuteriumkonzentration (1 250 bzw. 5 000 ppm) wird die sich aus dem Isotopeffekt ergebende hemmende Wirkung dominant]. Eine Wiederholung der Versuche mit 4 verschiedenen Zellinien brachten ähnliche Ergebnisse.

In der ersten Versuchsserie in vivo wurde untersucht, welchen Einfluß Trinkwasser mit verringertem Deuterium-Gehalt auf die Entwicklung von Tumoren an Mäusen hat. In CBA/Ca-Mäuse (2 Gruppen von je 14 Tieren) wurde Humanbrustkrebs MDA-MB-231 beziehungsweise MCF-7 transplantiert. Die Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe erhielt normales Trinkwasser, während die behandelte Gruppe bereits 1 Tag nach der Transplantation Wasser mit verringertem Deuterium-Gehalt bekam. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt. Tabelle 1 Wirkung von Wasser mit verringertem Deuteriumgehalt auf die Entwicklung von Tumoren an Mäusen

Tage	Zellinie
	MDA-MB-231		MCF-7
	Behandelt	Blindversuch	Behandelt	Blindversuch
20	9/9	5/5	8/8	6/6
50	5/9	5/5	5/8	6/6
65	4/8	1/1	4/7	2/2
71	3/8	0/0	2/7	1/2
80	2/7	0/0	0/5	0/1
87	1/6	0/0	0/5	0/1

Die erste Zahl gibt die Anzahl der tumorkranken Tiere, die zweite die Anzahl der noch lebenden Tiere an.
Es ist ersichtlich, daß bei den 11 tumorinfizierten Tieren der beiden Blindversuchsgruppen (5 + 6) in einem einzigen Fall spontane Heilung eintrat, während alle anderen nach 71 beziehungsweise 80 Tagen eingingen. Demgegenüber war in den beiden behandelten Gruppen von 17 tumorinfizierten Tieren (9 + 8) bei 10 Tieren (59%) der Tumor verschwunden, und ein tumorkrankes Tier (das ist der Tabelle 1 nicht zu entnehmen) überlebte das als letztes verendete Tier der Blindversuchsgruppe um 30 Tage. Das Trinkwasser der Tiere enthielt während der 3 Wochen Behandlungsdauer 30 ppm Deuterium, und bis zum Ende des Versuches wurde Wasser mit 110 bis 120 ppm Deuterium verabreicht.
In einem weiteren Versuch wurde die Humanprostatageschwulst PC-3 in 44 CBA/Ca-Mäuse verpflanzt. Die Behandlung begann am 32-sten Tag nach der Transplantation und wurde mit Trinkwasser mit einem D-Gehalt von 94 ± 5 ppm vorgenommen. Zu diesem Zeitpunkt war der durchschnittliche Tumordurchmesser 10,4 mm bei der Blindversuchsgruppe beziehungsweise 10,2 mm bei der zu behandelnden Gruppe. (Wenn dieses Stadium zu Behandlungsbeginn unter Berücksichtigung des Verhältnisses von Körpermasse/Tumormasse auf menschliche Maßstäbe übertragen wird, dann entspricht das einem Menschen mit einem Körpergewicht von 70 kg, der einen 3,5 kg schweren Tumor hat.) Die Behandlung wurde demnach bei einem sehr fortgeschrittenen Tumor begonnen, weswegen die in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellten Ergebnisse auch nicht die im ersten Versuch erzielten erreichten. Die Tabelle 2 zeigt das Verhältnis der tumorkranken Tiere zu allen Tieren sowie die durchschnittliche Entwicklung des Tumordurchmessers.
Aus der obigen Tabelle 2 geht hervor, daß bei der Blindversuchsgruppe von 22 Tieren am 88-sten Tag nach der Verpflanzung des Tumors noch 3 am Leben waren, das sind 14% der anfänglichen Anzahl. In der behandelten Gruppe waren von 22 Tieren am 88-sten Tag noch 8 Tiere (36%) am Leben. Zu diesem Zeitpunkt lebten 2 Tiere (9%) der tumorkranken Tiere in der Blindversuchsgruppe beziehungsweise 5 Tiere (23%) in der behandelten Gruppe. Bei 3 Tieren der behandelten Gruppe war ein Rückgang des Tumors zu verzeichnen. Auch die Daten des durchschnittlichen Tumordurchmessers bestätigen, daß zwischen der behandelten Gruppe und der Blindversuchsgruppe ein bedeutender Unterschied besteht.
In der folgenden Tabelle 3 ist die sich aus den Daten der Tabelle 2 ergebende kumulative Sterblichkeit dargestellt. Tabelle 3 Kumulative Mortalität auf Grund der Daten der Tabelle 2

Tage 32 39 46 53 60 67 74 81 88

Behandelt 0 2 3 8 9 9 12 14 14

Blindversuch 0 5 9 13 15 18 18 18 19
Es zeigt sich, daß in der behandelten Gruppe die Sterblichkeit in jeder Phase des Versuches geringer war als in der Blindversuchsgruppe. Besonders hervorzuheben ist, daß bis zum 67-sten Tag nach der Transplantation in der behandelten Gruppe nur 9 Tiere eingegangen waren, während die Sterblichkeit in der Blindversuchsgruppe zu diesem Zeitpunkt das Doppelte (18 Tiere) betrug. Die Bedeutung dieser Tat sache wird dadurch erhöht, daß sich bei der Maus der Tumor in 1 Woche entwickelt und dieser Zeitspanne der Tumorentwicklung beim Menschen etwa 200 bis 300 Tage entsprechen.
Die Daten der obigen Tabelle 3 zeigen demnach, daß im Falle einer im Spätstadium begonnenen Behandlung beim Menschen die Überlebensdauer um mehrere Jahre verlängert werden kann.
In einem weiteren Tierversuch wurde Mäusen Dickdarmtumor ET-29 eingepflanzt. Die Behandlung mit Trinkwasser mit einem D-Gehalts von 94 ± 5 ppm wurde am 24-sten Tag nach der Transplantation begonnen. In der folgenden Tabelle 4 sind die durchschnittlichen Tumorvolumenwerte angegeben.
Die Blindversuchsgruppe bestand aus 13 Tieren, während die behandelte Gruppe aus 16 Tieren bestand. Tabelle 4 Durchschnittliche Dickdarmtumorvolumina in m³ während einer 3 Monate dauernden Behandlung

Tage 1 20 35 55 70 85 90

Behandelt 0,16 0,45 1,88 4,85 6,80 10,96 12,35

Blindversuch 0,16 0,81 2,28 5,82 8,09 19,48 20,74
Aus der obigen Tabelle 4 geht hervor, daß während der 90 Tage dauernden Behandlung die durchschnittlichen Tumorvolumenwerte in der behandelten Gruppe wesentlich niedriger waren als in der Blindversuchsgruppe.
Die Ergebnisse der Tierversuche zusammenfassend ist festzustellen, daß die unter den oben angegebenen Bedingungen vorgenommene Behandlung, wenn sie im Frühstadium der Krankheit begonnen wird, in etwa 50% der Fälle zur Heilung führt, während sie im Falle von schon stark entwickelten Tumoren die Überlebensdauer um 20 bis 30% verlängert. Diese Ergebnisse können durch Verabreichung von Wasser mit geringerem D-Gehalt noch weiter verbessert werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können neben dem Wirkstoff noch inerte, nicht-toxische flüssige Trägerstoffe enthalten. Sie können für die orale Darreichung, zum Beispiel als Lösung, Emulsion oder Suspension, oder die parenterale Verabreichung, zum Beispiel als Injektionslösung, oder die rektale Anwendung, zum Beispiel als Einlauf, zubereitet sein. Der Wirkstoff kann aber auch für die äußerliche Anwendung zubereitet sein.
Die Zubereitung zu den Arzneimitteln kann in an sich bekannter Weise zweckmäßig so durchgeführt werden, daß der Wirkstoff mit dem/den inerten, anorganischen und/oder organischen Trägerstoff(en) vermischt und in eine galenische Form gebracht wird.
Als Trägerstoff(e) wird/werden vorzugsweise Wasser und/oder Äthanol verwendet.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als Hilfsstoff(e) [einen] bei der Arzneimittelzubereitung üblichen] zum Beispiel [ein] Netzmittel, [einen] Süßstoff(e), [einen] Aromastoff(e) und/oder [einen] Puffer, enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Heilgetränke kann in an sich bekannter Weise zweckmäßig so durchgeführt werden, daß der Wirkstoff mit den üblichen Grundstoffen der Erfrischungsgetränke- und Bierindustrie, wie 1 oder mehr Fruchtsaft, Fruchtsäften, Obstkonzentrat(en), Geschmacks-, Aroma- und/oder Süßstoff(en), ätherischen Öl(en) und/oder anderen Zusatz- und/oder Hilfsstoff(en) vermischt und in handelsübliche Form gebracht wird.
Die tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann innerhalb eines weiten Bereiches schwanken und hängt von vielen Faktoren ab, zum Beispiel von der Aktivität des Wirkstoffes, vom Zustand und Alter des Kranken, von der Art der Geschwulst beziehungsweise des Tumores und dem Grad ihrer beziehungsweise seiner Bösartigkeit. Die tägliche Dosis für einen Patienten von 70 kg Körpergewicht beträgt 1 bis 2 l Flüssigkeit mit verringertem Deuteriumgehalt; die D-Konzentration kann dabei 0,1 ppm und 110 ppm betragen. Um den Genußwert des Wassers zu erhöhen, können je Liter zum Beispiel 30 bis 50 g Kohlenhydrate sowie sonstige Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten sein. Im Falle von Infusionslösungen kann die tägliche Dosis 1 bis 6 l betragen, wobei die D-Konzentration ebenfalls innerhalb eines weiten Bereiches – von 0,1 ppm bis 110 ppm – schwanken kann. Um eine Heilwirkung zu erreichen, muß angestrebt werden, die D-Konzentration im Wassergehalt des Patienten täglich um wenigstens 0,5 ppm zu senken. Die angegebenen Dosiswerte haben nur orientierenden Charakter, die jeweilige Dosis wird im konkreten Fall vom behandelnden Arzt festgelegt.
Die Erfindung hat folgende Hauptvorteile:

a) Ihre Anwendung ermöglicht es, über den gleichen Mechanismus in die Steuerung der Zellteilung einzugreifen, mit dem auch die Zelle ihre Teilung steuert.
b) Sie ermöglicht es, Geschwulst- und Tumorerkrankungen vorzubeugen beziehungsweise sie zu heilen.
c) Die erfindungsgemäßen Arzneimittel haben keine toxischen Nebenwirkungen.
d) Bei ihrer Herstellung entstehen keine umweltschädlichen Abfälle.
e) Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist einfach.
f) Da der Wirkstoff nicht mutagen ist, entstehen während der Behandlung keine Mutanten-Zellen (die bekannten Cytostatika sind zum großen Teil starke Mutagene, was häufig zur Induktion neuer Tumore führt).
g) Die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel führt nicht nur eine Verzögerung der Krankheitsentwicklung herbei, sondern die Heilung.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von Wasser mit verringertem D-Gehalt durch Elektrolyse
Es wurde 15 bis 20 gew.-%-ige wäßrige Kalilauge mit Gleichstrom von einer Spannung von 2 bis 5 Volt elektrolysiert, wobei die Kathode und die Anode voneinander getrennt waren. Der sich an der Kathode abscheidende Wasserstoff mit verringertem D-Gehalt wurde aufgefangen und verbrannt. Das dabei entstandene Wasser wurde kondensiert und gesammelt. Die D-Konzentration des erhaltenen Wassers betrug 30 bis 40 ppm. Sie konnte durch erneute Elektrolyse auf 6 bis 10 ppm verringert werden.
Mit dem Produkt konnte der Flüssigkeitsbedarf von an Geschwulst- beziehungsweise Tumorkrankheiten Leidenden gedeckt werden. Das Produkt konnte ferner als Ausgangsverbindung zur Herstellung von Verbindungen mit verringertem D-Gehalt verwendet werden.
Da das Endprodukt des Verfahrens destilliertes Wasser war, war es empfehlenswert, es mit den notwendigen Salzen zu versetzen, damit es für Menschen trinkbar wurde. Eine für diesen Zweck besonders geeignete Salzzusammensetzung war die folgende: 1 000 mg Na, 200 mg K, 160 mg Ca, 88 mg Mg, 650 mg P und 600 mg Cl je l.
Beispiel 2
Herstellung von Wasser mit verringertem D-Gehalt duch Destillation
Es wurde destilliertes Wasser in einem für fraktionierte Destillationen geeigneten Destillationsturm mit 30 bis 50 Böden unter einem Druck von 50 bis 60 mbar und bei Temperaturen von 45 bis 50°C zum Sieden erhitzt. Der Rückfluß wurde auf 12 bis 13 eingestellt, die Verdünnung im Sumpf war 10-fach. Unter diesen Bedingungen war die D-Konzentration im Kopfprodukt 20 bis 30 ppm. Durch Erhöhen der Bodenzahl und/oder durch erneute Destillation konnte der D-Gehalt des Wassers bis auf 1 bis 10 ppm gesenkt werden.
Da das Endprodukt des Verfahrens destilliertes Wasser war, war es empfehlenswert, es mit den notwendigen Salzen zu versetzen, damit es für Menschen trinkbar wurde.
Zweckmäßig wurde die im Beispiel 1 angegebene Salzzusammensetzung verwendet.
Beispiel 3
Herstellung von physiologischer Kochsalzlösung mit verringertem D-Gehalt
Es wurden zu 1 l des gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellten destillierten Wassers 8,5 g NaCl zugegeben. Diese physiologische Kochsalzlösung wurde in erster Linie nach dem üblichen Sterilisierungsverfahren als Infusionslösung verwendet. Bei dieser Art der Zubereitung des Wirkstoffes konnte die tägliche Dosis – in schweren Fällen – auf 2 bis 6 l erhöht werden.
Beispiel 4
Herstellung von Obstsäften mit verringertem D-Gehalt
Das gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellte destillierte Wasser mit einem D-Gehalt von 20 bis 30 ppm wurde in den im folgenden angegebenen Verhältnissen mit Wasser und Fruchtsaftkonzentrat vermischt.

a) 0,8 Vol.-Teil 20 bis 30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,2 Vol.-Teil 150 ppm D enthaltendes Fruchtsaftkonzentrat (die D-Endkonzentration betrug etwa 45 bis 50 ppm).
b) 0,5 Vol.-Teil 20 bis 30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,3 Vol.-Teil 150 ppm D enthaltendes Wasser + 0,2 Vol.-Teil 150 ppm D enthaltendes Fruchtsaftkonzentrat (die D-Endkonzentration betrug etwa 85 bis 90 ppm).
c) 0,34 Vol.-Teil 20 bis 30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,46 Vol.-Teil 150 ppm D enthaltendes Wasser + 0,2 Vol.-Teil 150 ppm D enthaltendes Fruchtsaftkonzentrat (die D-Endkonzentration betrug etwa 105 bis 110 ppm).

Beim Ausgehen von Wasser mit geringerem D-Gehalt konnten Fruchtsaftgetränke mit geringerem D-Gehalt hergestellt werden.
Beispiel 5
Herstellung von aromatisierten kohlensäurehaltigen Erfrischungsgetränken mit verringertem D-Gehalt
Das gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellte destillierte Wasser mit einem D-Gehalt von 20 bis 30 ppm wurde in den im folgenden angegebenen Verhältnissen mit Wasser und Limonadenkonzentrat vermischt (Zusammensetzung: 50 g/l Zucker, 5 Vol.-% Apfelsinensaft, 6 g/l CO₂, 1 g/l Zitronensäure, 500 mg/l Ascorbinsäure, 500 mg/l natürliche Aromastoffe).

a) 0,8 Vol.-Teil 20 bis 30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,2 Vol.-Teil 150 ppm D enthaltendes Limonadenkonzentrat (die D-Endkonzentration betrug etwa 45 bis 50 ppm).
b) 0,5 Vol.-Teil 20 bis 30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,3 Vol.-Teil Wasser + 0,2 Vol.-Teil 150 ppm D enthaltendes Limonadenkonzentrat (die D-Endkonzentration betrug etwa 85 bis 90 ppm).
c) 0,34 Vol.-Teil 20 bis 30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,46 Vol.-Teil 150 ppm D enthaltendes Wasser + 0,2 Vol.-Teil 150 ppm D enthaltendes Limonadenkonzentrat (die D-Endkonzentration betrug etwa 105 bis 110 ppm).

Beim Ausgehen von Wasser mit geringerem D-Gehalt konnten Erfrischungsgetränke mit geringerem D-Gehalt hergestellt werden.
Beispiel 6
Herstellung von Bier mit verringertem D-Gehalt
Bei der Bierherstellung wurde zur Malzbereitung die Gerste zunächst in Wasser mit vermindertem D-Gehalt (die D-Konzentration konnte von 0,1 ppm bis 110 ppm betragen) eingeweicht und dann in einer Schichtdicke von 5 bis 15 cm bei guter Belüftung und niedriger Temperatur (5 bis 15°C) keimen gelassen. Die gekeimte Gerste wurde dann bei 56 bis 75°C gedarrt, dann von den vertrockneten Malzkeimen befreit und gemahlen. Das gemahlene Malz wurde mit der entsprechenden Menge an Wasser mit verringerter D-Konzentration (von 0,1 ppm bis 110 ppm) vermischt und auf 50 bis 75°C gehalten. Dann wurde die Flüssigkeit filtriert und mit Hopfen zur Bierwürze verkocht. Die gehopfte Bierwürze wurde filtriert, gekühlt und dann mit vorvermehrter Hefe (Saccharomyces cerevisiae) geimpft. Die Hauptgärung dauerte bei 5 bis 6°C 10 bis 14 Tage. Zur Nachgärung wurde das Bier mehrere Wochen lang bei 0°C in luftdicht schließenden Fässern gelagert. Das Bier wurde nunmehr filtriert, in Flaschen abgefüllt und pasteurisiert. Der D-Gehalt des auf diese Weise hergestellten Bieres war entscheidend vom D-Gehalt des verwendeten Wassers bestimmt, der auch den D-Gehalt des Ethanoles und der sonstigen Bestandteile beeinflußte.
Beispiel 7
Herstellung einer hydratierenden Creme mit verringertem D-Gehalt
Die hydratierende Creme wurde in an sich bekannter Weise hergestellt, es wurde jedoch Wasser mit verringertem D-Gehalt verwendet. Das folgende Rezept gibt die Zusammensetzung der hydratierenden Creme an:

Unguentum hydrosum nonion 550 g

Unguentum stearini 150 g

Destilliertes Wasser mit

einem D-Gehalt von 30 bis

40 ppm 300 g

1 000 g

Claims

Arzneimittel mit einem Gehalt an Wasser oder für den Verzehr durch den Menschen geeigneten wäßrigen Lösungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein als Wirkstoff dienendes Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm oder als Wirkstoff dienende für den Verzehr durch den Menschen geeignete wäßrige Lösungen mit mindestens 80 Vol.-% Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm enthalten.
Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie auch 1 oder mehr Träger- und/oder sonstige[n] Hilfsstoff(e) enthalten.
Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer physiologischen Kochsalzlösung mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm vorliegen.
Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Injektions- oder Infusionslösungen vorliegen.
Diätetische Lebensmittel mit der Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Heilgetränk in Form von Fruchtsäften, Sirupen, Erfrischungsgetränken oder alkoholarmem oder alkoholfreiem Bier mit mindestens 80 Vol.-% Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm vorliegen.
Verfahren zur Herstellung der Arzneimittel oder diätetischen Lebensmittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm oder die für den Verzehr durch den Menschen geeigneten wäßrigen Lösungen mit mindestens 80 Vol.-% Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1 bis 110 ppm durch Elektrolyse und/oder Destillation herstellt und zu Arzneimitteln oder diätetischen Lebensmitteln zubereitet.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Wasser 1 oder mehr Träger- und/oder sonstige[n] Hilfsstoff(e) zusetzt.
Verwendung der Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 4 oder diätetischen Lebensmittel nach Anspruch 6 beim Vorbeugen gegen oder Heilen von Geschwulst- oder Tumorerkrankungen.