NL9220026A

NL9220026A - Farmaceutische produkten voor het genezen van tumorachtige ziekten en werkwijze voor de bereiding ervan.

Info

Publication number: NL9220026A
Application number: NL929220026A
Authority: NL
Original assignee: Hyd Kutato Fejleszto Kft; Somlyai Gabor
Priority date: 1991-10-31
Filing date: 1992-09-28
Publication date: 1994-09-01
Also published as: FI114010B; NO941590L; SE513624C2; SE9401406D0; ES2077530B1; LU88175A1; ITMI922233A1; CZ282379B6; NO941590D0; ITMI922233A0; GB2276086B; IT1255390B; JP3569916B2; CA2122612C; DE4232465A1; NO307031B1; HU208084B; FI941979A0; FI941979A; CN1071836A

Description

Farmaceutische produkten voor het genezen van tumorachtige ziekten en werkwijze voor de bereiding ervan.

Deze uitvinding heeft betrekking op farmaceutische produkten voor het genezen van tumorachtige ziekten en een werkwijze voor de bereiding ervan.

Heden ten dage zijn er een aantal werkwijzen (chirurgische ingreep, therapie door bestraling, hormonentherapie, toedienen van anti-tumormiddelen) voor het bestrijden van kwaadaardige tumoren. Al deze werkwijzen samen met de recente successen in de diagnostiek hebben het laatste decennium geleid tot belangrijke stappen voorwaarts, maar ondanks deze resultaten hebben de toegepaste werkwijzen veel nadelen.

De belangrijkste oorzaak van het probleem is dat aangezien het moleculaire mechanisme van de celvermeerdering nog steeds niet bekend is, het ingrijpen in het verloop van de ziekte met de beschikbare middelen vrij moeilijk is. Dit is de reden dat de weg tot herstel of ten minste een vertraging in de ontwikkeling van de ziekte vaak de verwijdering van enige delen van organen, of problemen bij het bloedvormingsproces wanneer antitumormiddelen enz. worden gebruikt, omvat.

Het juiste antwoord op deze vraag kan alleen worden verwacht bij volledige kennis van de (sub)moleculaire processen die een sleutelrol spelen bij het initiëren van de celvermeerdering .

Door de ontwikkeling van de moleculaire biologie staat de biologische wetenschap net vóór van het· inzicht in de beslissende regulerende processen waarmee het mogelijk zou zijn patiënten die lijden aan tumorachtige ziekten weer gezond te maken.

De recente resultaten van de moleculaire biologie in aanmerking nemend, kan de conclusie worden getrokken dat een gebruikelijke vroege respons van eukaryote cellen op stimuli die de vermeerdering activeren een toename van de intracellulaire pH is tengevolge van een uitwisseling van extracellulair Na+ tegen intracellulair H+ over het plasmamembraan [P.N.A.S. 79 , 7778-7782 (1982)3. De conclusie dat de activatie van het Na+/H+-uitwisselingssysteem onontbeerlijk is om de celgroei te initiëren wordt door talrijke experimentele resultaten ondersteund .

Er werd gevonden dat specifieke mutatie die het Na+/H+-uitwisselingssysteem afschaft de groei van cellen bij neutrale en zure pH uitsloot [P.N.A.S. 81, 4833-4837 (1984)].

Recent bewijs suggereert dat groeifactoren het Na+/H+-uitwisselingssysteem activeren, hetgeen suggereert dat de Na+/H+-uitwisseling als een transmembraansignaaloverdracht-middel zou kunnen functioneren [Nature 304, 645-648 (1983)].

De relatie tussen het geactiveerde Na+/H+-uitwisse-lingssysteem en het tumorachtige karakter van cellijnen is eveneens bewezen. De pH bleek te zijn toegenomen na transformatie van de cellijn in vergelijking met de niet-tumorverwek-kende ouderlijn [P.N.A.S. 84, 2766-2770 (1977)]. Er werd een sterke correlatie gevonden tussen de expressie van het oncogen en de verhoogde intracellulaire pH, omdat het injecteren van het eiwit dat wordt gecodeerd door Ha-ras of de expressie van V-mos- en Ha-rasoncogenen in de cel de intracellulaire pH vergroten door het Na+/H+-uitwisselingssysteem te activeren. [Mol. Cell. Biol. 7, 1984-1988 (1987); Gene 54/ 147-153 (1987)].

Vergelijkbare veranderingen werden gevonden bij het activeren van een ander membraan-gebonden waterstofiontrans-portsysteem. In dit geval werd een ATPase-gen uit gist geïsoleerd, en gebruikt om muize- en apecellijnen te transformeren. Het gen werd tot expressie gebracht en het ATPase veroorzaakte, door continu protonen uit te drijven een voortdurend basisch maken van het cytoplasma. Het werkelijk verrassende resultaat van dit experiment was dat de met het ATPase-gen van gist getransformeerde cellen tumorverwekkende eigenschappen verkregen [Nature 334, 438-440 (1988)].

Dit laatste experiment toonde aan dat de inductie van de celvermeerdering niet alleen is verbonden met de activatie van het Na+/H+-uitwisselingssysteem, maar ook algemeen met de activatie van een ander protonuitdrijvend systeem dat als een signaal voor celvermeerdering kan dienen.

Een eenvoudige verklaring voor het bovengenoemde fenomeen kan zijn dat de celvermeerdering wordt geïnitieerd door een toename van de intracellulaire pH. Deze verklaring werd echter niet bevestigd door experimenten waarbij een kunstmatige verhoging van de cytoplasmatische pH niet de celvermeerderende activiteit heeft verhoogd [J. Exp. Biol.

124, 359-373 (1986)].

De hierboven genoemde moleculaire processen kunnen worden geïnterpreteerd door de mogelijke rol van waterstof en deuterium bij het controleren van de bovengenoemde processen te onderzoeken.

In de natuur is de verhouding van waterstof tot deuterium ca. 6000:1. Vanwege het massaverschil van 100% laten de twee isotopen verschillend gedrag zien bij chemische reacties . Het is een algemeen aanvaard inzicht dat de D-bindingen die deelnemen bij chemische reacties met een geringere snelheid kunnen worden gesplitst vanwege het isotoopeffect. Zij behoeven derhalve een verhoogde activeringsenergie [Sinonyi Miklós en Fitos Ilona: Hydrogen Isotope Effect in Chemical Reactions. A kémia ujabb eredményei (in het Hongaars). (Recent Results in Chemistry) 46. 8-129 (1980)] . Bij enzymatische reacties kan op vergelijkbare wijze worden gemeten dat de reactiesnelheid 4 tot 5 keer hoger is met het waterstofisotoop dat het kleinere massagetal heeft [Biochem. Pharmacol. 30, 3089-3094 (1981)].

De effecten van deuterium zijn ook in biologische systemen diepgaand onderzocht [Katz, J.J. en Crespi, H.L.: Isotope Effects in Biological Systems (reds. Collins, C.J. en Bowman, N.S.) A.C.S. Monograph 167, van Nostrand Reinhold, New York, 1971, 286-363]. Het gemeenschappelijke kenmerk van deze experimenten is dat het onderzoek van deze deuteriumeffecten gewoonlijk wordt uitgevoerd door hoge D20-concentraties toe te passen (1-100%).

Het is in ruime kring bekend dat deuterium een remmende activiteit heeft op de vermeerdering en groei van bacteriën, gisten en planten. De zoogdieren kunnen D20 tolereren in een concentratie van ten hoogste 35%; een hogere concentratie D20 heeft op hen een dodelijk effect.

Bij deze experimenten werd deuterium gebruikt in concentraties die 100 tot 10.000 keer hoger zijn dan de natuurlijke concentratie welke werd genegeerd.

Een wereldwijd onderzoek aan waterstofisotopen in neerslag liet zien dat het D-gehalte een bereik omvat van 120-150 dpm, voornamelijk afhankelijk van de plaats waar de monsters worden genomen. Planten en derhalve ook algen die tussen waterstofisotopen differentiëren zijn in staat waterstof te verrijken [Schiegl, W.E. en Vogel, J.C., Earth and Planet. Sci. Letters %, 307-313 (1970); Ziegler, H. et al., Planta 128, 85-92 (1976)}. Als gevolg van deze processen laten de deuteriumconcentraties in bijv. plantetende dieren in een smal bereik wijzigingen zien, afhankelijk van de geconsumeerde soorten en hoeveelheden planten. In het geval van mensen is het gebied waarin de geconsumeerde planten werden gekweekt een beslissende factor. Volgens metingen is het deuteriumgehalte van regen in de tropen 155-160 dpm, terwijl deze waarde slechts 120-150 dpm is in de gematigde zones van de wereld.

Het verschil wordt ook zichtbaar in het deuteriumgehalte van de planten, met wijzigingen tot 10-20%.

Ofschoon de hierboven genoemde fenomenen zijn waargenomen, hebben experts geen belang gehecht aan het deuteriumgehalte in biologische systemen.

Het met de uitvinding te bereiken doel was om farmaceutische produkten te ontwikkelen die geschikt zijn voor het voorkomen van kanker of het remmen van tumorgroei en op deze wijze kanker-aandoeningen te genezen.

De basis van de uitvinding is het inzicht dat het deuteriumgehalte van een zeer laag niveau (120-160 dpm) in biologische systemen wezenlijk is voor het in stand houden van de normale mate van celvermeerdering en het tekort aan deute-rium vergroot de lengte van de celcycli. Er werd namelijk ingezien dat deuterium een bestanddeel is van een submole-culair regulerend systeem en de processen die tijdelijk de concentratie D verhogen zetten de celvermeerdering in gang.

Een verdere basis van de uitvinding is het inzicht dat door water of waterige oplossingen toe te dienen die deuterium bevatten in een hoeveelheid die minder is dan het deuteriumgehalte van natuurlijk water (bijv. sappen verdund met aan deuterium verarmd water), het deuteriumgehalte in het menselijk lichaam kan worden verlaagd als gevolg van uitwis-selingsprocessen en op deze wijze kan de vermeerdering van tumorcellen worden gestopt of de ontwikkeling van kankerachtige tumoren worden voorkomen.

Bijgevolg heeft de uitvinding betrekking op produkten voor het genezen van tumorachtige ziekten, welke water bevat- ten met een deuteriumgehalte van 0,1 tot 110 dpm en/of waterige oplossingen, geschikt voor menselijke consumptie, met een deuteriumgehalte van 0,1 tot 110 dpm als actief bestanddeel, optioneel met dragers en/of hulpstoffen.

De produkten volgens de uitvinding zijn bij voorkeur farmaceutische produkten zoals fysiologische zoutoplossingen, of medicinale oplossingen zoals fruitsiropen, frisdranken of bier met weinig of geen alcohol, met een deuteriumgehalte van 0,1 tot 110 dpm.

Verder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het bereiden van produkten voor het genezen van tumorachtige ziekten, welke omvat de stappen van het door elektrolyse en/of destillatie produceren van water en/of waterige oplossingen met een deuteriumgehalte van 0,1 tot 110 dpm als het actieve middel, vervolgens het aldus geproduceerde water en/of waterige oplossing met een deuteriumgehalte van 0,1 tot 110 dpm optioneel samen met de dragers en hulpstoffen om te zetten tot farmaceutische produkten of medicinale oplossingen.

Volgens een uitvoeringsvorm van de geclaimde werkwijze die de voorkeur geniet worden fysiologische zoutoplossingen bereid als farmaceutische produkten met een deuteriumgehalte van 0,1 tot 110 dpm.

Volgens een verdere uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding die de voorkeur geniet worden vruchte-siropen, frisdranken of bier met weinig of geen alcohol bereid als medicinale oplossingen met een deuteriumgehalte van 0,1 tot 110 dpm.

De produkten volgens de uitvinding worden bij voorkeur verwerkt tot injecteerbare oplossingen, infuusoplossin-gen, siropen, sappen of hydraterende zalven met een deuteriumgehalte van 0,1 tot 110 dpm.

De produkten volgens de uitvinding zijn geschikt voor het genezen van tumorachtige ziekten. De basis voor deze therapeutische toepassing is het feit dat door aan deuterium verarmde oplossingen toe te dienen die deuterium bevatten met 0,1 tot 110 dpm, de deuteriumspiegel van het organisme ook afneemt. Als gevolg van dit proces neemt de groeisnelheid van de tumorcellen af, vervolgens zullen deze cellen afsterven, terwijl gezonde cellen nog steeds in staat zijn afnemende deuteriumconcentratie te tolereren.

De geschiktheid van de werkwijze volgens de uitvinding voor het behandelen van tumorachtige ziekten is met in vitro- en in vivo-experimenten, uitgevoerd met aan deuterium verarmd water, aangetoond. De experimentele resultaten zijn te zien in de fig. 1 en 2 alsmede in de tabellen 1 tot 4.

In fig. 1 is de groei van muize-fibroblastcellen Lg2g weergegeven na synchronisatie in de Gl-fase in vloeibare voedingsmedia die zijn bereid door water te gebruiken met een verlaagd (v: 30 dpm) of normaal (v: 150) deuteriumgehalte.

In fig. 2 zijn de resultaten weergegeven verkregen bij het bepalen van de relatieve hoeveelheid muizefibroblastcellen Lg29 na het kweken ervan in vloeibare voedingsmedia die deuterium bevatten in een hoeveelheid van 30 tot 5000 dpm (a: 30; b: 150; C 300; d: 600; e: 1250; f: 5000 dpm D).

Wanneer het door elektrolysatie van water verkregen waterstof volgens voorbeeld 1 tot water werd verbrand, werd water met deuterium in een hoeveelheid van 30-40 dpm geproduceerd. Water dat deuterium in hogere concentraties dan natuurlijk water bevatte werd bereid door D20 van 99,78 gew.% aan normaal water toe te voegen. Kweekmedia die geschikt zijn voor het in vitro aanhouden van verschillende diercellijnen werden bereid met het aldus bereide water met verschillende deuteriumgehalten door 10 g van een commercieel vervaardigd gedehydrateerd mengsel van aminozuren, vitaminen, zouten en basen [Dulbecco's gemodificeerd Eagle's medium (D'MEM), codenummer: 074-01600; Sigma, St. Louis, Verenigde Staten van Amerika] in 1 liter water op te lossen, 110 ml runderserum werd aan de aldus bereide oplossingen toegevoegd. Het aldus verkregen vloeibare medium bevatte alle bestanddelen die nodig zijn voor het aanhouden van cellen.

De groei van muizef ibroblastcellen (Lg2g) werd eerst onder in vitro-omstandigheden onderzocht in voedingsmedia die deuterium in verschillende hoeveelheden (30-50.000 dpm) bevatten. Bij deze experimenten werd de deling van ca. 400'individuele cellen gevolgd. De experimenten tonen aan dat de cel-groeisnelheid in een aan D verarmd water bereid medium met 15-20% werd verminderd.

Vervolgens werd onderzocht of de deuteriumconcen-tratie van de voedingsmedia de tijdsduur beïnvloedde die nodig was voor de cel om van de zogenaamde Gl-fase na synchronisatie in de S-fase te gaan (fig. 1). In fig. 1 is te zien dat, na synchronisatie, de groei van de cellen 6-8 uur later begon en de groeisnelheid lager was in voedingsmedia bereid met aan D verarmd water (v: 30 dpm) dan in water met een normaal deuteriumgehalte (v: 150 dpm).

Een de laatste jaren algemeen aanvaarde methode voor het bepalen van het aantal cellen werd uitgevoerd door de cellen te incuberen met 2,3-bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulfofenyl)-5-[(fenylamino)carbonyl]-2H-tetrazoliumhydroxyde (XTT) welke verbinding door de cellen wordt gereduceerd. De gereduceerde vorm van deze verbinding laat een absorptiemaximum bij 450 nm zien en daaruit kan de hoeveelheid ervan fotometrisch worden bepaald; het relatieve celaantal kan worden berekend uit de optische dichtheid (OD)-waarden [Cancer Research £8, 4827-33 (1988)]. Met deze werkwijze werden ook de effecten van de deuteriumconcentraties van minder (30 dpm) en meer (300-5000 dpm) dan het natuurlijke niveau op de celvermeerdering bestudeerd (fig. 2). Er werd met de experimenten aangetoond dat de groeisnelheid verminderde in voedingsmedia bereid met aan deuterium verarmd water. Volgens deze experimenten oefenen deuteriumconcentraties die 2 tot 4 keer hoger zijn dan de natuurlijke (300 en 600 dpm) een stimulerend effect uit op de celvermeerdering. [Door het verder verhogen van de deuterium-concentratie (1250 en 5000 dpm) zal de remming afkomstig van het isotoopeffect dominant worden.] Bij herhaling van de experimenten met vier verdere andere cellijnen werden overeenkomstige resultaten verkregen.

Bij het eerste in vivo-experiment werd onderzocht hoe de groei van de tumoren werd beïnvloed door de deuueriumcon-centratie in het drinkwater van muizen te verlagen. Menselijke borsttumoren (MDA-MB 231 en MCF-7 werden getransplanteerd in twee groepen van elk 14 CBA/Ca-muizen. De dieren van de controlegroep consumeerden normaal water, terwijl vanaf de dag na de transplantatie de dieren die behoorden tot de behandelde groepen werden voorzien van aan D verarmd water bereid volgens de uitvinding. De resultaten zijn samengevat in tabel 1.

TABEL 1

Effect van aan deuterium verarmd water op de groei van borsttumoren in muizen

Cellijn MDA-MB-231 MCF-7 daaen_Controle Behandeld_Controle Behandeld 20 5/5 9/9 6/6 8/8 50 5/5 5/9 6/6 5/8 65 1/1 4/8 2/2 4/7 71 0/0 3/8 1/2 2/7 80 0/0 2/7 0/1 0/5 87_0/0_1/6_0/1_0/5

De aantallen in de behandelde en controlegroepen corresponderen met de aantallen tumordragende/alle dieren.

De resultaten in tabel 1 laten zien dat spontane tumorregressie slechts bij één dier van de elf tumordragende dieren in de twee controlegroepen (5+6) werd ervaren, de anderen verloren het leven op de respectievelijk 71e en 80e dag na transplantatie. Bij de twee behandelde groepen daarentegen trad, na groei van de tumor, regressie op en verdween deze bij tien dieren (59%) van de 17 tumordragende dieren (9+8) en één van de tumordragende dieren, wat niet in tabel 1 is weergegeven), overleefde het dier dat het laatst in de controlegroep stierf 30 dagen. Deze dieren kregen drinkwater met 30 dpm deuterium gedurende 3 weken, vervolgens water dat 110/120 dpm deuterium bevatte tot het einde van het experiment .

Bij het uitvoeren van een ander experiment werden menselijke prostaatkankercellen (PC-3) getransplanteerd in 44 muizen van het CBA/Ca-type. De behandeling ving aan op de 32e dag na transplantatie door de dieren water te drinken te geven dat 94 ± 5 dpm deuterium bevatte. Op dit tijdstip was de gemiddelde tumordiameter 10,4 mm en 10,2 mm voor respectievelijk de controle- en voor de behandelde groepen (de lichaam/-tumormassaverhouding in aanmerking nemend, correspondeert de behandeling van muizen in dit stadium van de experimenten met het aanvangen van de genezing van een mens met een lichaamsgewicht van 70 kg met een tumor van 3,5 kg.) Derhalve werd de behandeling aangevangen in een vergevorderd stadium van de tumor, en dat was de reden dat de behandeling niet zo doelmatig was als bij het eerste experiment. De aantallen in tabel 2 stellen het aantal tumordragende/alle dieren voor en de gemiddelde tumorgrootteverandering in de loop van de behandeling.

TABEL 2

Effect van aan deuterium verarmd water op PC-3- prostaatkanker bij muizen

Dagen Tumordragende/alle dieren Gemiddelde tumor- diameter (mm) _Controle Behandeld_Controle Behandeld 32 22/22 22/22 10,4 10,2 39 17/17 19/20 14,6 11,1 46 13/13 17/19 22,4 17,5 53 9/9 11/14 21,7 15,0 60 6/7 10/13 23,8 15,0 67 3/4 10/13 16,7 18,0 74 3/4 7/10 24,0 18,1 81 3/4 5/8 28,6 18,0 88_2/3_5/8_37.0_16.6

De resultaten in tabel 2 laten zien dat in de controlegroep slechts 3 dieren (13%) van de 22 de 87e dag na transplantatie van de tumorcellen overleefden, terwijl bij de behandelde groep 8 dieren (36%) van de 22 op de 88e dag nog leefden. Op dat tijdstip waren respectievelijk 2 dieren (9%) en 5 dieren (23%) in respectievelijk de controle en de behandelde groepen in leven. 3ij 3 dieren van de behandelde groep kon tumorregressie worden waargenomen. Een significant verschil tussen de behandelde respectievelijk controlegroepen wordt ook bevestigd door de gegevens van de gemiddelde tumor-diameter.

Op basis van de gegevens in tabel 2 zijn de cumulatieve sterftegegevens in tabel 3 samengevat.

TABEL 3

Cumulatieve sterftegegevens voor PC 3-prostaatkanker

Daoen_Controle_Behandeld 32 0 0 39 5 2 46 9 3 .53 13 8 60 15 9 67 18 9 74 18 12 81 18 14 88_18_14_

De resultaten in tabel 3 laten zien dat het aantal dieren in de behandelde groep dat het leven liet in alle stadia van het experiment kleiner was dan dat van de controlegroep. Er dient te worden benadrukt dat op de 67e dag na transplantatie slechts 9 dieren in de behandelde groep het leven hadden gelaten, terwijl twee keer zoveel dieren (18) in de controlegroep het leven hadden gelaten. Het belang van dit verschil wordt onderstreept door het feit dat de tumorontwik-kelingsperiode van 1 week in muizen correspondeert met een periode van 200-300 dagen bij mensen. Derhalve laten de gegevens in tabel 3 zien dat de overlevingsperiode bij mensen met jaren kan worden vergroot, zelfs indien de medische behandeling in een gevorderd stadium van de ziekte begint.

In een derde experiment werden HT-29-darmkankercellen in muizen getransplanteerd. De behandeling door de dieren water te drinken te geven dat 94 ± 5 dpm deuterium bevat begon op de 24e dag na transplantatie. De gemiddelde tumorvolumes staan in tabel 4. De controlegroep bestond uit 13 dieren en de behandelde groep uit 16 dieren. Uit tabel 4 blijkt dat tijdens de 90 dagen durende behandelingsperiode de gemiddelde tumorvolumes aanmerkelijk lager waren in de behandelde groep dan in de controlegroep.

TABEL 4

Effect van aan D verarmd water op menselijke HT-29- darmkankercellen bij muizen

Dagen Gemiddelde tumorvolumes cm '_Controle_Behandeld 1 0,16 .0,16 20 0,81 0,45 35 2,28 1,88 55 5,82 4,85 70 8,09 6,80 85 19,42 10,96 90_20.74_12.35

De resultaten van de dierexperimenten samenvattend kan worden gesteld dat door het toepassen van de farmaceutische produkten volgens de uitvinding voor het genezen van tumorachtige ziekten een herstelpercentages van ca. 50% in het vroege stadium van de ziekte kan worden bereikt en de over-levingsperiode met 20-30% kan worden vergroot in een gevorderd stadium van de ziekte. Deze resultaten kunnen verder worden verbeterd door water toe te passen dat nog minder deuterium bevat.

De produkten volgens de uitvinding kunnen worden toegepast voor therapeutische doeleinden in vormen die het actieve bestanddeel bevatten samen met inerte, fysiologisch aanvaardbare dragers en/of hulpstoffen. Het actieve bestanddeel kan worden omgezet tot samenstellingen voor orale toediening, (bijv. oplossingen, emulsies, suspensies enz.), parenterale toediening (bijv. injeeteerbare oplossingen) of rectale toediening (oplossingen voor rectale infusie). Het actieve bestanddeel kan ook voor uitwendig gebruik worden toegepast, bijv. in de vorm van zalven.

De farmaceutische produkten volgens de uitvinding kunnen worden bereid onder toepassing van bekende gebruikelijk in de farmaceutische industrie toegepaste werkwijzen, dat wil zeggen door het actieve middel en de inerte anorganische of organische dragers te mengen en het mengsel vervolgens tot galenische prepaten te verwerken.

Water of ethanol kan bij voorkeur als vloeibare drager worden gebruikt.

De farmaceutische produkten kunnen ook verdere hulpstoffen bevatten die gebruikelijk in de farmaceutische industrie worden toegepast, bijv. bevochtigingsmiddelen, zoet-makende middelen, aroma's, bufferstoffen enz.

De medicinale oplossingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid onder gebruikmaking van algemeen in de voedingsindustrie gebruikte bekende werkwijzen voor het bereiden van vruchtesappen, siropen, frisdranken en bier, dat wil zeggen door het actieve middel te mengen met de basismaterialen van de frisdrank- en bierindustrie zoals vruchtesappen, sapconcentraten, smaakstoffen, zoetmakende middelen, aroma's, essentiële oliën alsmede andere toevoegingen en hulpmiddelen die gebruikelijk in de frisdrank- en bierindustrie worden toegepast.

De dagelijkse dosis van de farmaceutische produkten volgens de uitvinding kan binnen brede bereiken worden gevarieerd, afhankelijk van verscheidene factoren, bijv. de activiteit van het actieve bestanddeel, de toestand en leeftijd van de patiënt, de aard van de tumor, de mate van kwaadaardigheid enz. In het geval van een patiënt met een lichaamsgewicht van 70 kg is de orale dagelijkse dosis 1-2 liter aan deuterium verarmde vloeistof die deuterium bevat in een con-centratiebereik van 0,1 dpm tot 110 dpm.

Het aan D verarmde water kan bijv. 30-50 g koolhydraat en andere smaakstoffen of aroma's bevatten teneinde de farmaceutische produkten smakelijker te maken.

In het geval van injecteerbare oplossingen kan de dagelijkse dosis tot 2-6 liter zijn en de deuteriumconcen-tratie van het water kan binnen brede bereiken wisselen (0,1-110 dpm). Over het algemeen moet de deuteriumconcentratie van het water in het lichaam van de patiënt worden verminderd met tenminste 0,5 dpm/dag teneinde het gewenste therapeutische effect te bereiken. Deze doses zijn slechts informatief van aard, en de toegepaste dosis moet altijd door de medicus worden voorgeschreven.

De belangrijkste voordelen van het produkt en de werkwijze volgens de uitvinding zijn de volgende: a) De werkwijze geeft een mogelijkheid tot het direct op een natuurlijke wijze ingrijpen in het regulatiemechanisme van celvermeerdering.

b) Tumorachtige ziekten kunnen worden voorkomen en genezen door de farmaceutische produkten volgens' de uitvindig toe te passen.

c) De bestanddelen van het produkt hebben geen toxische bijwerkingen.

d) Er wordt tijdens de bereidingswerkwijze geen voor het milieu schadelijk afval geproduceerd.

e) De werkwijze kan op een technologisch eenvoudige wijze worden uitgevoerd.

f) Mutante cellen worden in de loop van de therapeutische behandeling niet opgewekt aangezien het actieve bestanddeel niet mutageen is. (De meeste van de tot nu toe toegepaste cytostatica hebben een sterk mutageen karakter, waardoor zij niet zelden nieuwe tumoren induceren.) g) De toepassing van de farmaceutische produkten volgens de uitvinding resulteert in herstel en niet in een vertraging van de ontwikkeling van de ziekte.

Het produkt en de werkwijze volgens de uitvinding worden in nader detail in de volgende voorbeelden toegelicht, zonder de geclaimde beschermingsomvang te beperken.

VOORBEELD 1

Bereiding van aan D verarmd water door elektrolyse

Een waterige 15-20 gew./vol.% KOH-oplossing wordt geëlektrolyseerd door gelijkstroom met een potentiaal van 2-5 met een van elkaar gescheiden kathode en anode. De aan de kathode ontwijkende waterstof die deuterium bevat in een verlaagde concentratie wordt verbrand en de gevormde stoom wordt gecondenseerd en afzonderlijk verzameld. Het aldus verkregen water heeft een deuteriumgehalte van 30-40 dpm dat door een verdere elektrolyse tot 6-20 dpm wordt verlaagd.

Het aldus verkregen produkt kan worden 'gebruikt om de vloeistofbehoefte van patiënten die aan tumorachtige ziekten lijden te verzekeren en - als uitgangsmateriaal - voor de bereiding van verbindingen met een verlaagd deuteriumgehalte.

Het eindprodukt van de werkwijze is gedestilleerd water, het geniet derhalve de voorkeur om essentiële zouten toe te voegen alvorens het voor menselijke consumptie te gebruiken. Het eindprodukt kan met voordeel worden aangevuld met een zoutmengsel dat 1000 mg natrium, 200 mg kalium, 160 mg calcium, 88 mg magnesium, 650 mg fosfor en 600 mg chloor bevat, berekend voor 1 liter.

VOORBEELD 2

Bereiding van aan D verarmd water door destillatie

Het water wordt in een partioneerkolom van 30-50 platen gedestilleerd onder een druk van 50-60 millibar en bij een temperatuur van 45 tot 50°C. De terugvloeiingswaarde wordt tijdens de destillatie tussen 12 en 13 gehouden. Om de D-concentratie op een laag niveau te houden wordt tijdens de destillatie een tienvoudige verdunning bij de bodem toegepast. Door het toepassen van deze parameters is de deuteriumcon-centratie van de destillatieprodukten 20-30 dpm. Het deute-riumgehalte van het water kan worden verlaagd tot 1-10 dpm door het aantal platen te vergroten en/of door het destilla-tieproces te herhalen.

Het eindprodukt van de werkwijze is gedestilleerd water, het is derhalve geschikt om essentiële zouten toe te voegen alvorens het voor menselijke consumptie te gebruiken. Het zoutmengsel van voorbeeld 1 kan met voordeel voor dit doel worden toegepast.

VOORBEELD 3

Bereiding van aan D verarmde fysiologische zoutoplossing 8,5 g NaCl werd toegevoegd aan 1 1 van volgens voorbeeld 1 of 2 bereid gedestilleerd water. De fysiologische zoutoplossing wordt gewoonlijk toegepast als een infuusoplos-sing na uitvoeren van de gebruikelijke sterilisatiewerkwijze. Bij het toepassen van deze produktvorm kan de dagelijkse dosis in ernstige gevallen worden vergroot tot 2-6 liter.

VOORBEELD 4

Bereiding van aan D verarmde vruchtensappen

Volgens voorbeeld 1 of 2 bereid gedestilleerd water met 20-30 dpm deuterium wordt als volgt met water en vruchte-sapconcentraat gemengd: a) 0,8 volumedeel water met 20-30 dpm deuterium + 0,2 volumedeel vruchtesapconcentraat (de eindconcentratie van het deuterium is ca. 45-50 dpm); b) 0,5 volumedeel water met 20-30 dpm deuterium + 0,2 volumedeel vruchtesapconcentaat + 0,3 volumedeel normaal water (de eindconcentratie van het deuterium is ca. 85-90 dpm); c) 0,3 volumedeel water met 20-30 dpm deuterium +0,2 volumedeel vruchtesapconcentraat + 0,5 volumedeel normaal water (de eindconcentratie van het deuterium is ca. 105-110 dpm) .

Uitgaande van water dat deuterium in lage concentraties bevat, kunnen vruchtesappen worden bereid die zelfs lagere deuteriumconcentraties bevatten.

VOORBEELD 5

Bereiding van aan D verarmde frisdranken met nrik

Met volgens voorbeeld 1 of 5 bereid gedestilleerd water met 20-30 dpm deuterium wordt als volgt met frisdrank-concentraat dat 50 g/1 suiker, 5 vol.% sinaasappelsap, 6 g/1 koolzuur, 1 g/1 citroenzuur, 500 mg/1 ascorbinezuur en 500 mg/1 natuurlijke smaakstoffen bevat gemengd: a) 0,8 volumedeel water met 20-30 dpm deuterium + 0,2 volumedeel frisdrankconcentraat (de eindconcentratie deuterium is ca. 45-50 dpm); b) 0,5 volumedeel water met 20-30 dpm deuterium +0,3 volumedeel normaal water + 0,2 volumedeel frisdrankconcentraat (de eindconcentratie deuterium is ca. 85-90 dpm) ; c) 0,3 volumedeel water met 20-30 dpm deuterium +0,5 volumedeel normaal water + 0,2 volumedeel frisdrankconcentraat (de eindconcentratie van het deuterium is ca. 105-110 dpm).

Uitgaande van water met een lagere concentratie deuterium, kunnen ook frisdranken met deuterium in een lagere concentratie worden bereid.

VOORBEELD 6

Bereiding van bier met verlaagd deuteriumaehalte.

Gerst wordt eerst in water met een deuteriumgehalte van 0,1 tot 110 dpm geweekt voor de bereiding van mout, vervolgens bij een temperatuur van 5-15°C in een laag met een dikte van 5-15 cm onder goede beluchtingsomstandigheden gekiemd.

De ontkiemde gerst wordt bij een temperatuur tussen 56°C en 75°C gedehydrateerd, gescheiden van de resten van kiemwortels, en vervolgens gemalen. De gemalen mout wordt gemengd met een geschikte hoeveelheid water met een deuteriumgehalte van 0,1-110 dpm. Het mengsel wordt bij een temperatuur tussen 50°C en 75°C verwarmd, vervolgens gefiltreerd en met hop gebrouwen. Het gehopte bier wordt gefiltreerd, gekoeld en vervolgens beent met vooraf tot vermeerdering gebrachte Saccharomyces cerevisiae. De duur van het primaire fermentatieproces bij 5-6°C duurt 10-14 dagen. Het secundaire fermentatieproces wordt in afgesloten vaten gedurende enkele weken bij 0°C uitgevoerd, vervolgens wordt het aldus bereide bier gefiltreerd, gebotteld en gepasteuriseerd.

Het deuteriumgehalte van het volgens dit voorbeeld bereide bier hangt af van het deuteriumgehalte van het toegepaste water, dat ook het deuteriumgehalte van de ethanol en andere bestanddelen beïnvloedt.

VOORBEELD 7

Bereiding van een hvdraterende zalf met verlaagd deuteriumgehalte

De hydraterende zalf wordt op een gebruikelijke wijze bereid onder gebruikmaking van aan D verarmd water. De samenstelling van een algemeen bruikbare hydraterende zalf betrokken op 1000 g produkt is als volgt:

Unguentum hydrosum 550 g

Unguentum stearini 150 g

Aqua destillata met 30-40 dpm deuterium 300 g

Claims

1. Produkten voor het genezen van tumorachtige ziekten bevattende water met een deuteriumgehalte van 0,1 tot 110 dpm en/of waterige oplossingen, geschikt voor menselijke consumptie, met een deuteriumgehalte van 0,1 tot 110 dpm als actief bestanddeel, optioneel samen met dragers en/of hulpstoffen, in de vorm van farmaceutische produkten of medicinale oplossingen.

2. Farmaceutisch produkt volgens conclusie 1 in de vorm van een fysiologische zoutoplossing met een deuteriumgehalte van 0,1 tot 110 dpm.

3. Medicinale oplossing met een deuteriumgehalte van 0,1 tot 110 dpm volgens conclusie 1, in de vorm van vruchte-siropen, frisdranken, of bier met weinig of geen alcohol.

4. Werkwijze voor het bereiden van produkten volgens conclusie 1 voor het genezen van tumorachtige ziekten, omvattende de stappen van het door elektrolyse en/of destillatie bereiden van water en/of waterige oplossingen met een deuteriumgehalte van 0,1 tot 110 dpm als het actieve bestanddeel, vervolgens het aldus bereide water en/of de waterige oplossing met een deuteriumgehalte van 0,1 tot 110 dpm optioneel samen met dragers en hulpstoffen om te zetten tot farmaceutische produkten of medicinale oplossingen.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, waarbij fysiologische zoutoplossingen worden bereid als farmaceutische produkten met een deuteriumgehalte van 0,1 tot 110 dpm.

6. Werkwijze volgens conclusie 4, waarbij vruchte-siropen, frisdranken, of bier met weinig of geen alcohol worden bereid als medicinale oplossingen met een deuteriumgehalte van 0,1 tot 110 dpm.

7. Werkwijze volgens conclusie 4, waarbij het produkt wordt verwerkt in de vorm van een injecteerbare oplossing, infuusoplossing, siroop, sap of hydraterende zalf met een deuteriumgehalte van 0,1 tot 110 dpm.

8. Toepassing van water en/of waterige oplossingen met een deuteriumgehalte van 0,1 tot 110 dpm om tumorachtige ziekten te voorkomen of te genezen.