CZ282379B6 - Farmaceutické přípravky pro léčbu nádorových chorob a způsob jejich výroby - Google Patents
Farmaceutické přípravky pro léčbu nádorových chorob a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282379B6 CZ282379B6 CZ941020A CZ102094A CZ282379B6 CZ 282379 B6 CZ282379 B6 CZ 282379B6 CZ 941020 A CZ941020 A CZ 941020A CZ 102094 A CZ102094 A CZ 102094A CZ 282379 B6 CZ282379 B6 CZ 282379B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- deuterium
- water
- ppm
- animals
- tumor
- Prior art date
Links
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 69
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 10
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 89
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 89
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 2
- 235000019520 non-alcoholic beverage Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008155 medical solution Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 10
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 9
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 3
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-[3-(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-(phenylcarbamoyl)tetrazol-3-ium-2-yl]-2-nitrobenzenesulfonate Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(S([O-])(=O)=O)C=C1N1[N+](C=2C(=CC(=C(C=2)S(O)(=O)=O)[N+]([O-])=O)OC)=NC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 2
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 1
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- -1 flavorings Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 108700024543 mos Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000008239 natural water Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100001221 nontumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000009701 normal cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035409 positive regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007363 regulatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Řešení se týká produtků pro léčbu nádorových onemocnění obsahující jako aktivní agens vodu nebo vodné roztoky vhodné pro lidskou spotřebu s obsahem deuteria od P1. do 110 ppm, s výhodou spolu s nosiči a/nebo pomocnými prostředky ve formě farmaceutických produktů nebo medicinálních roztoků. Řešení rovněž zahrnuje přípravu těchto produktů.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká vody a/nebo vodného roztoku pro podávání člověku jako léčivo pro prevenci nebo léčení nádorových onemocnění a farmaceutického prostředku na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Existuje řada metod používaných k potlačení maligních tumorů (chirurgické zákroky, ozařování, hormonální terapie, aplikace antitumorových agens). Všechny tyty metody a také současné diagnostické metody vedly k velkým pokrokům během posledních deseti let, přes tyto výsledky jsou však výše uvedené metody zatíženy mnoha nevýhodami.
Není totiž ještě zcela znám molekulární mechanismus buněčné proliferace a tak je zásah v průběhu nemoci velice obtížný. Z tohoto důvodu se tedy léčení nebo alespoň zpomalení průběhu nemoci provádí tak, že se odstraní nějaká část zasaženého orgánu nebo se v případě antitumorových agens zasáhne proces tvorby krve atd., což pacientovi způsobuje další újmu.
Vyřešení tohoto problému lze tedy očekávat pouze tehdy, když bude znám (sub)molekulámí proces, který hraje klíčovou úlohu jako podnět k buněčné proliferaci.
Vývoj molekulární biologie, biologických věd jistě velmi brzo objeví rozhodující regulační procesy, pomocí kterých bude možno vyléčit pacienty trpící nádorovými onemocněními.
Jestliže vezmeme v úvahu poslední výsledky molekulární biologie, dojdeme k závěru, že obecná odpověď eukaiyotických buněk na stimuly, jež aktivují proliferaci, spočívá ve zvýšení intracelulámího pH v důsledku výměny extracelulámího Na+ za intracelulámí IT přes buněčnou membránu (P.N.A.S. 79, 7778-7782 (1982)). Z toho plyne závěr, že aktivace výměnného systému Na+/H+ je nezbytná k tomu, aby docházelo k růstu buněk a tento závěr byl podpořen výsledky mnoha experimentů.
Bylo shledáno, že specifická mutace porušující systém výměny Na+/H+ zamezuje růstu buněk při neutrálním a kyselém pH (P.H.A.S. 81.4833-4837 (1984)).
Literatura z poslední doby předpokládá, že růstové faktory aktivují Na+/H+ výměnný systém s tím, že výměna NaVH* může fungovat jako signální transduktor přechodové membrány (Nátuře 304, 645-648 (1983)).
Vztah mezi aktivovaným Na+/H+ výměnným systémem a tumorovým charakterem buněčných řad byl rovněž prokázán. Bylo shledáno, že pH po transformaci buněčné řady ve srovnání s netumorigenní parentální řadou bylo u transformované řady zvýšené (P.N.A.S. 84, 2766-2770 (1987)). Byla shledána silná korelace mezi expresí onkogenu a zvýšeného intracelulámího pH, jelikož injektování proteinu se zakódováním Ha-ras nebo expresí V-mos a Ha-ras onkogenů do buňky vedlo ke zvýšení pH aktivací Na+/H+ výměnného systému (Moll.Cell.Biol. 7, 1984 - 1988 (1987); Gene 54, 147 - 153 (1987)).
Podobné změny byly shledány při aktivaci jiného transportního systému vodíkových iontů membránou. V popsaném případě byl gen ATPásy isolován z kvasinek a dále použit k transformaci muších a oslích řad buněk. Došlo k expresi genu a ATPása kontinuálně vytlačovala protony, čímž docházelo ke stálé alkalizaci cytoplasmy. Opravdu překvapivý
- 1 1 výsledek tohoto experimentu spočíval v tom, že buňky transformované genem ATPásy z kvasinek vykazovaly tumorigenní vlastnosti (Nátuře 334, 438-440 (1988)).
Tento poslední experiment dokazuje, že počátek buněčné proliferace není spojen jen s aktivací Na'/H* výměnného systému, ale také s aktivací jiného protony vylučujícího systému, který může sloužit jako signál pro buněčnou proliferaci.
Jednoduše je možno tento jev vysvětlit tak, že buněčná proliferace je vyvolána resp. iniciována zvýšením intracelulámího pH. Toto vysvětlení však nebylo potvrzeno experimenty, při kterých nevedlo umělé zvýšení cytoplasmatického pH k aktivizaci buněčné proliferace (J.Exp.Biol. 124, 359-373 (1986)).
Výše uvedené molekulární procesy lze interpretovat tak, že se provede průzkum možného působení vodíku a deuteria, pokud jde o kontrolu těchto výše uvedených procesů.
V přírodě je poměr vodíku k deuteriu asi 6000 : 1. Vzhledem k hmotnostnímu rozdílu 100% u těchto dvou isotopů dochází k rozdílnému chování u chemických reakcí. Obecně se uznává názor, že D-vazby v chemických reakcích je možno při pomalejším pochodu rozrušit, jelikož vyžadují zvýšenou aktivační energii (Simonyi Miklós a Fitos Ilona: Účinek isotopů vodíku v chemických reakcích. A kémia újabb eredményei (v maďarštině). (Resent Results in Chemistiy), 46, 8 - 129 (1980)). V enzymatických reakcích je možno podobně měřit, že průběh reakce je čtyřikrát až pětkrát vyšší u izotopu vodíku s menší hmotností (Biochem. Pharmacol. 30, 3089-3094(1981)).
Účinky deuteria byly velice podrobně zkoumány, pokud jde o biologické systémy (Katz, J.J. a Crespi, H.L.: Účinky isotopů v biologických systémech (eds. Collins, C.J. a Browman, N.S.) A.C.S. Monograph 167, van Nostrand Reinhold, New York, 1971, 286-363). Obecná charakteristika těchto experimentů spočívala v tom, že průzkum účinků deuteria byl obvykle prováděn za aplikace vysokých (1 - 100 %) koncentrací D2O.
Obecně se uznává, že deuterium vykazuje omezující aktivitu reprodukce a růstu bakterií, kvasinek a rostlin. Ssavci snášejí D2O v koncentraci nejvýše 35 %; vyšší koncentrace D2O má smrtelný účinek.
Při těchto experimentech bylo deuterium aplikováno v koncentracích vyšších, a to od 100 až do tisíckrát vyšších, než je přirozená koncentrace.
Z přehledu isotopů vodíku ve světovém měřítku lze odvodit, že obsah deuteria v precipitacích se pohybuje v rozmezí 120 - 160 ppm v závislosti na druhu vzorku. Rostliny a také řasy diferencující mezi isotopy vodíku jsou schopny vodík obohatit (Schiegl, W.E.a Vogel, J.C., Earth and Planet. Sci Letters 7, 307-314 (1970; Ziegler, H. a kol., Planta 128, 85-92 (1976)). Výsledek těchto procesů lze shrnout tak, že koncentrace deuteria např. u organismů živících se rostlinnou stravou vykazují změny ve velice malém rozsahu v závislosti na příslušné species a množství konzumovaných rostlin. U lidí je rozhodujícím faktorem teritorium, na kterém se požívané rostliny pěstují. Podle měření se obsah deuteria v dešti pohybuje v tropech od 155- 160 ppm, zatímco odpovídající hodnota v mírných pásmech činí pouze 120- 150 ppm. Diference je také velice zřetelná u obsahu deuteria v rostlinách, a to až o 10 - 20 %.
Ačkoliv byly tyto jevy pozorovány vědci již před časem, nevěnovali patřičnou pozornost obsahu deuteria v biologických systémech.
-2CZ 282379 B6
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je vyvinout farmaceutické produkty vhodné pro prevenci rakoviny nebo omezení růstu tumoru a tím i léčení nemocí rakovinami způsobovaných.
Vynález je založen na poznatku, že obsah deuteria velice nízký (120 - 160 ppm) v biologických systémech je podstatný pro udržení normálního průběhu buněčné proliferace a nedostatek deuteria zvyšuje délku buněčných cyklů. Bylo také doloženo, že deuterium je složkou, která submolekulámě reguluje systém a procesy přechodně zvýšené koncentrace buněčné proliferace iniciované deuteriem.
Další poznatek, ze kterého vynález vycházel, spočíval v tom, že aplikace vody nebo vodných roztoků obsahujících deuterium v množství menším než je normální obsah deuteria v přírodních vodách (např. šťávy rozředěné vodou zbavenou deuteria), může vést ke snížení hladiny deuteria v lidských organismech jako výsledek výměnného procesu a tímto způsobem lze zastavit proliferaci tumorigenních buněk nebo předcházet vývoji kancerogenních tumorů.
Předmětem vynálezu je tedy voda a/nebo vodný roztok vhodný pro podávání člověku s obsahem deuteria od 0,1 do 100 ppm, jako léčivo pro prevenci léčení nádorových onemocnění.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení nádorových onemocnění, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou složku obsahuje vodu a/nebo vodný roztok vhodný pro podávání člověku s obsahem deuteria od 0,1 do 110 ppm, popřípadě ve směsi s nosiči a/nebo pomocnými látkami.
Výrazu „farmaceutické prostředky“ se používá v širokém smyslu. Takové produkty podle vynálezu zahrnují farmaceutické produkty, jako fyziologické roztoky soli, nebo medicinální roztoky, jako ovocné sirupy, sladké nápoje nebo pivo s redukovaným obsahem alkoholu nebo bezalkoholové pivo a o obsahu deuteria od 0,1 do 110 ppm.
Voda nebo vodné roztoky o obsahu deuteria 0,1 až 110 ppm se mohou připravovat způsoby, které zahrnují stupeň elektrolýzy a/nebo destilace vody a/nebo vodných roztoků. Z takto vyrobené vody a/nebo vodného roztoku se mohou vyrobit farmaceutické produkty nebo medicinální roztoky, s výhodou za spolupoužití nosičů nebo pomocných látek.
Výhodnými farmaceutickými prostředky podle vynálezu jsou fyziologické roztoky chloridu sodného s obsahem deuteria od 0,1 do 110 ppm.
Dalšími výhodnými farmaceutickými prostředky podle vynálezu jsou ovocné sirupy, sladké nápoje nebo piva s redukovaným obsahem alkoholu nebo i bez alkoholu jako medicinální roztoky s obsahem deuteria od 0,1 do 110 ppm.
Produkty podle vynálezu jsou s výhodou upraveny jako injekční roztoky, infusní roztoky, sirupy, šťávy nebo pochutiny s obsahem deuteria od 0,1 do 110 ppm.
Produkty podle vynálezu jsou vhodné pro léčbu tumorových onemocnění. Základem této léčebné aplikace je skutečnost, že aplikace roztoků o sníženém množství deuteria obsahujících 0,1 až 110 ppm deuteria vede ke snížení deuteria v organismu. V důsledku toho se zpomalí růst tumorigenních buněk, poté se tyto buňky rozpadnou, zatímco zdravé buňky jsou stále schopné tolerovat sníženou koncentraci deuteria.
Vhodnost procesu podle vynálezu pro léčbu nádorových onemocnění byla prokázána in vitro a in vivo testech prováděných za využití vody zbavené deuteria. Výsledky testů zobrazuje tabulka 1 a 2, jakož i tabulka 1 a 4.
V tabulce 1 je zobrazen růst myších fibroblastových buněk L929 po jejich kultivaci v tekutém živném roztoku obsahujícím deuterium v množství od 30 do 5000 ppm (a: 30, B: 150; C: 300; d: 600; e: 1250; 5000 ppm D).
Když se vodík připravený elektrolýzou vody spálil na vodu podle příkladu 1, voda obsahovala deuterium v množství 30-40 ppm. Voda obsahující deuterium ve vyšších koncentracích než je tomu u přírodní vody byla připravena přidáním D2O z 99,78 hmot. % k normální vodě. Kultivační roztok vhodný pro udržování různých zvířecích buněk in vitro byly připraveny z takto upravené vody o různém obsahu deuteria rozpuštěním 10 g komerčně produkované dehydrované směsi aminokyselin, vitaminů, solí a bází (Dulbecco's modified Eagle's medium (D'MEM), kodové číslo: 074-01600; Sigma, St. Louis, USA) v jednom litru vody. 110 ml hovězího sera bylo přidáno k takto upraveným roztokům. Takto připravená tekutá média obsahovala všechny složky pro udržení buněk.
Růst myších fibroblastových buněk L929 byl nejprve studován za podmínek in vitro v živném médiu obsahujícím deuterium v různých množstvích (30 - 5000 ppm). Při těchto experimentech se sledovalo dělení asi 400 jednotlivých buněk. Experimenty prokázaly, že průběh buněčného růstu v živném médiu připraveném za pomoci vody zbavené deuteria byl redukován na 15-20 %.
Poté se zkoumalo, zda koncentrace deuteria v živném médiu ovlivnila délku doby potřebné pro buňku k tomu, aby se dostala do S-fáze z tak zvané G1 fáze po synchronizaci (obrázek 1). Na obrázku 1 je patrno, že po synchronizaci začal růst buněk o 6-8 hodin pomaleji a růst byl nižší v živném roztoku připraveném z vody zbavené deuteria (v: 30 ppm) než v živném roztoku připraveném z vody s normální hladinou deuteria (v: 150 ppm).
Obecně uznávaná metoda v současné době pro určení počtu buněk se provádí inkubací buněk spolu s 2,3-bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulfofenyl)-5-((fenylamino)karbonyl)-2H-tetrazoliumhydroxidem (XXT), kde sloučenina je buňkami redukována. Redukovaná forma této sloučeniny vykazuje absorpční maximum při 450 nm a proto lze její množství fotometricky měřit; lze tedy relativní počet buněk vypočítat z hodnot optické hustoty (Cancer Research 48, 4827-4833 (1988)). Pomocí této metody se studoval účinek nižších (30 ppm) a vyšších (300 - 5000 ppm) koncentrací deuteria na proliferaci buněk (obrázek 2). Experimenty prokázaly, že průběh růstu se zpomalil v živném roztoku připraveném z vody zbavené deuteria. Podle těchto experimentů vykazují koncentrace dvakrát až čtyřikrát vyšší než je přirozená koncentrace (300 až 600 ppm) stimulující účinek na proliferaci buněk. (Jestliže se dále zvýší koncentrace deuteria (1250 a 5000 ppm), bude inhibice vzhledem k účinku isotopů dominantní). Když se testy opakovaly s dalšími čtyřmi odlišnými řadami buněk, byly výsledky podobné.
První experiment in vivo byl zaměřen na zkoumání, jak byl ovlivněn růst tumorů v důsledku snížení obsahu deuteria v pitné vodě u myši. Dvěma skupinám myší 14 CBA/Ca byly transplantovány lidské prsní tumory MDA-MB-231 a MCF-7. Zvířata v kontrolní skupině konzumovala normální vodu, zatímco ode dne následujícího transplantaci zvířata druhé skupiny byla zásobována vodou zbavenou deuteria připravenou podle vynálezu. Výsledky lze shrnout v tabulce 1.
-4CZ 282379 B6
Tabulka 1
Účinek vody zbavené deuteria na růst prsního tumoru u myši
| Řada buněk dny | MDA-MB-231 | MCF-7 | ||
| kontrola | působení | kontrola | působení | |
| 20 | 5/5 | 9/9 | 6/6 | 8/8 |
| 50 | 5/5 | 5/9 | 6/6 | 5/8 |
| 65 | 1/1 | 4/8 | 2/2 | 4/7 |
| 71 | 0/0 | 3/8 | 1/2 | 2/7 |
| 80 | 0/0 | 2/7 | 0/1 | 0/5 |
| 87 | 0/0 | 1/6 | 0/1 | 0/5 |
Počty v kontrolní skupině a skupině, která byla podrobena působení upravené vody odpovídají počtům tumorigenních / všech zvířat.
Výsledky v tabulce 1 ukazují, že spontánní regrese tumoru se prokázala pouze u jednoho zvířete z 11 tumorigenních zvířat ve dvou kontrolních skupinách (5 + 6), ostatní zvířata zahynula 71. a 80. dne po transplantaci. Ve dvou skupinách, které byly podrobeny působení upravené vody však naopak nejdříve tumor rostl, poté ustupoval a zmizel u deseti zvířat (59%) ze 17 zvířat (9 + 8) a jedno z tumorigenních zvířat, které není zachyceno v tabulce 1 přežilo ještě třicet dní zvíře, které zemřelo jako poslední z kontrolní skupiny. Tato zvířata dostávala pitnou vodu obsahující 30 ppm deuteria po dobu tří týdnů, potom vodu obsahující 110 až 120 ppm deuteria až do konce celého experimentu.
Při provádění dalšího experimentu byly transplantovány buňky PC-3 lidského tumoru prostaty myši 44CBA/Ca typu. Působení začalo 32. dne po transplantaci tím, že zvířata dostávala vodu obsahující 94 ±5 ppm deuteria k pití. V této době byl průměr tumoru 10,4 mm a 10,2 mm v kontrolní a experimentované skupině. (Je třeba vzít v úvahu poměr těla/hmotnost tumoru, přičemž toto působení na myš odpovídá v tomto stadiu experimentům prováděným s léčbou lidského organismu, který váží 70 kg a má tumor o váze 3,5 kg). Působení tedy započalo ve velmi pozdní fázi tumoru, a to bylo pak příčinou, že působení nebylo tak efektivní jako v prvním experimentu. Počty uváděné v tabulce 2 představují počet tumorigenních/všech zvířat a průměrnou velikost tumoru, která se měnila během působení.
Tabulka 2
Účinek vody zbavené deuteria na růst PC-3 tumoru prostaty u myši
| dny | tumorigenní/všechna zvířata | průměr tumoru (mm) | ||
| kontrola | působení | kontrola | působení | |
| 32 | 22/22 | 22/22 | 10.4 | 10.2 |
| 39 | 17/17 | 19/20 | 14.6 | 11.1 |
| 46 | 13/13 | 17/19 | 22.4 | 17.5 |
| 53 | 9/9 | 11/14 | 21.7 | 15.0 |
| 60 | 6/7 | 10/13 | 23.8 | 15.0 |
| 67 | 3/4 | 10/13 | 16.7 | 18.0 |
| 74 | 3/4 | 7/10 | 24.0 | 18.1 |
| 81 | 3/4 | 5/8 | 28.6 | 18.0 |
| 88 | 2/3 | 5/8 | 37.0 | 16.6 |
-5CZ 282379 B6
Výsledky uváděné v tabulce 2 prokazují, že v kontrolní skupině přežila pouze tři zvířata (13 %) z 22 k 87. dni po provedené transplantaci tumorigenních buněk, zatímco u skupiny, na kterou se působilo upravenou vodou bylo z 22 zvířat stále ještě naživu 8 zvířat (36 %) k 88. dni. V této době byla naživu dvě zvířata (9 %) z kontrolní skupiny a pět zvířat (23 %) ze skupiny podrobené působení upravené vody. U třech zvířat bylo možno pozorovat regresi tumoru a to ve skupině podrobené působení upravené vody. Značný rozdíl mezi kontrolní skupinou a skupinou pod působení upravené vody potvrzují rovněž údaje o velikosti průměru tumoru.
Na základě těchto údajů uváděných v tabulce 2 je celková úmrtnost shrnuta v tabulce 3.
Tabulka 3
Údaje o celkové úmrtnosti na PC-3 tumor prostaty
| dny | kontrola | působení |
| 32 | 0 | 0 |
| 39 | 5 | 2 |
| 46 | 9 | 3 |
| 53 | 13 | 8 |
| 60 | 15 | 9 |
| 67 | 18 | 9 |
| 74 | 18 | 12 |
| 81 | 18 | 14 |
| 88 | 19 | 14 |
Výsledky uvedené v tabulce 3 ukazují, že počet zvířat, která zahynula ve skupině pod působením upravené vody, byl menší, než tomu bylo ve skupině kontrolní ve všech stadiích prováděného testu. Je nutno zdůraznit, že k 67. dni po transplantaci zahynulo pouze devět zvířat ve skupině pod působením upravené vody, zatímco dvakrát tolik zvířat (18) zahynulo v kontrolní skupině. Význam tohoto rozdílu je podtržen tím, že vývoj tumoru během jednoho týdne u myši odpovídá období 200-300 dnů u lidí. Údaje v tabulce 3 ukazují, že doba přežívání u lidí by mohla být prodloužena o roky, i když medicinální léčba by započala až v pokročilém stadiu nemoci.
Ve třetím experimentu byly transplantovány tumorigenní buňky tračníku HT-29 na myš. Působení vodou upravenou tak, že obsahovala 94 ± 5 ppm deuteria započalo u zvířat 24. dne po transplantaci. Průměrný objem tumoru je možno vyčíst z tabulky 4. Kontrolní skupina se skládala ze 13 zvířat a skupina, která pila upravenou vodu, mela 16 zvířat. Z tabulky 4 vyplývá, že během 90 denního působení byl tumor u této skupiny daleko menší než u zvířat z kontrolní skupiny.
Tabulka 4
Účinek vody zbavené deuteria na tumorigenní buňky tračníku HT-29 u myši
| dny | kontrola | průměrný objem tumoru, cm3 působení |
| 1 | 0.16 | 0.16 |
| 20 | 0.81 | 0.45 |
| 35 | 2.28 | 1.88 |
| 55 | 5.82 | 4.85 |
| 70 | 8.09 | 6.80 |
| 85 | 19.48 | 10.96 |
| 90 | 20.74 | 12.35 |
Když shrneme výsledky testů prováděných na zvířatech, můžeme konstatovat, že aplikace farmaceutických produktů podle vynálezu za účelem léčby nádorových onemocnění mohou dosáhnout asi 50 % úspěchu v ranném stadiu nemoci a doba přežití u nemocných v pokročilém stadiu nemoci může být prodloužena o 20 - 30 %. Tyto výsledky by mohly být dále zdokonaleny tím, že by se aplikovala voda obsahující ještě menší množství deuteria.
Produkty podle vynálezu mohou být využity pro léčebné účely ve formách obsahujících aktivní ingredient spolu s inertními, fysiologicky přijatelnými nosiči a/nebo pomocnými prostředky. Aktivní ingredient lze transformovat do komposic pro orální podávání (např. roztoky, emulze, suspense atd.), parenterální podávání (např. injekční roztoky) nebo rektální podávání (roztoky pro rektální infuzi). Aktivní ingredient může být aplikován i pro externí užití např. ve formě masti.
Farmaceutické produkty podle vynálezu lze připravit aplikací známých metod obvykle užívaných v farmaceutickém průmyslu, tj. smícháním aktivního agens a inertních anorganických nebo organických nosičů a poté upravením směsi do formy léčiva.
Voda nebo ethanol mohou být užívány s výhodou jako tekuté nosiče.
Farmaceutické produkty mohou rovněž obsahovat další pomocné prostředky obvykle užívané ve farmaceutickém průmyslu např. zvlhčovadla, sladidla, vůně apod.
Medicinální roztoky podle vynálezu lze připravit aplikací známých metod obvykle používaných v potravinářském průmyslu pro přípravu ovocných šťáv, sirupů, sladkých nápojů a piva, tedy smícháním aktivního agens se základními materiály nápojového a pivovarnického průmyslu jako jsou ovocné šťávy, ovocné koncentráty, chuťové přísady, sladidla, esenciální oleje, zrovna tak jako další aditiva a pomocné prostředky obvykle užívané v nápojovém a pivovarnickém průmyslu.
Denní dávkování farmaceutických produktů podle vynálezu lze velmi široce určit, a to v závislosti na různých faktorech, např. na aktivitě aktivní složky, na stavu a stáří pacienta, na typu tumoru a stupni malignity atd. V případě pacienta vážícího 70 kg by denní orální dávka kapaliny zbavené deuteria mohla být 1 - 2 litry, přičemž deuterium by se zde vyskytovalo v koncentraci od 0,1 ppm až do 110 ppm.
Upravená voda se sníženým obsahem deuteria může obsahovat např. 30 - 50 g uhličitanů a dalších chuťových přísad nebo vůní tak, aby farmaceutický přípravek měl dobrou chuť.
V případě injekčních roztoků by denní dávka mohla být 2-6 litrů a koncentrace deuteria ve vodě by se mohla pohybovat v širokém rozmezí (0,1 - 110 ppm). Obecně by se měla koncentrace deuteria ve vodě v pacientově těle snížit nejméně o 0,5 ppm denně tak, aby se zajistil žádoucí terapeutický účinek. Dávky zde uváděné mají jen informativní charakter a dávka, která by měla být aplikována, by měla být předepsána lékařem.
Hlavní výhoda produktu a procesu podle vynálezu spočívá v těchto skutečnostech:
a) proces vytváří možnost zasáhnout přímo do regulačního mechanismu buněčné proliferace přirozenou cestou;
b) nádorovým onemocněním bude možno předcházet a léčit je za využití farmaceutických prostředků podle vynálezu;
c) složky produktu nemají žádné vedlejší toxické účinky;
d) v procesu přípravy se nevytváří žádné odpady škodlivé pro životní prostředí;
e) proces je technologicky velmi jednoduchý;
f) nevytvářejí se mutantní buňky během léčby, jelikož aktivní ingredient není mutagenní (většina cytostatik dosud aplikovaných má silný mutagenní charakter a proto dochází často k novým nádorům);
g) aplikace farmaceutických produktů podle vynálezu vede k vyléčení a nikoli k prodloužení vývoje nemoci.
Produkt a proces podle vynálezu je vysvětlen v dalším textu podrobně na příkladech, aniž se tím nějak omezuje rozsah vynálezu.
Příklad 1
Příprava vody ochuzené o obsah deuteria elektrolýzou
Vodný roztok 15-20 w/v % KOH se elektrolyzuje stejnosměrným proudem při potenciálu 2 - 5 V s od sebe oddělenou katodou a anodou. Vodík vyvíjející se na katodě a obsahující deuterium ve snížené koncentraci shoří a vytvořená pára kondensuje a odebírá se. Takto připravená voda má obsah deuteria 30 - 40 ppm, což je možno další elektrolýzou snížit až na 6 - 20 ppm.
Takto připravený produkt lze využít pro zásobování pacienta, který trpí nádorovým onemocněním, vodou a - jako výchozí materiál - pro přípravu sloučenin se sníženým obsahem deuteria.
Konečný produkt procesu tvoří destilovaná voda a z toho důvodu je výhodné přidávat esenciální soli před použitím u lidí. Konečný produkt je možno s výhodou doplnit směsí solí obsahujících 1000 mg sodíku, 20 mg draslíku, 160 mg vápníku, 88 mg hořčíku, 650 mg fosforu a 600 mg chloru najeden litr.
-8CZ 282379 B6
Příklad 2
Příprava vody ochuzené o obsah deuteria destilací
Voda se destiluje ve frakční koloně s 30 - 50 deskami pod tlakem 50 - 60 milibarů při teplotě 45 -50°C. Hodnota refluxu se udržuje mezi 12 až 13 během destilace. Za účelem udržení koncentrace deuteria na nízké úrovni se během destilace aplikuje desetinásobné rozředění. Obsah deuteria ve vodě lze takto snížit na 1 - 10 ppm zvýšením počtu dalších desek a/nebo opakováním destilačního postupu.
Konečný produkt procesu je destilovaná voda a tedy je vhodné přidat esenciální soli před tím, než se použije ke spotřebě u lidí. Za tímto účelem lze s výhodou použít směs solí z příkladu 1.
Příklad 3
Příprava fysiologického roztoku soli ochuzeného o obsah deuteria
8,5 g NaCl se přidá na 1 litr destilované vody připravené podle příkladů 1 nebo 2. Roztok fysiologické soli se obvykle aplikuje jako infusní roztok po provedení obvyklého sterilizačního procesu. Při aplikaci tohoto produktu lze zvýšit denní dávky až na 2-6 litrů ve vážných případech.
Příklad 4
Příprava ovocných šťáv ochuzených o obsah deuteria
Destilovaná voda připravená podle příkladů 1 nebo 2 obsahující 20-30 ppm deuteria se smísí s vodou a ovocným koncentrátem takto:
a) 0,8 dílu obj. vody obsahující 20-30 ppm deuteria + 0,2 obj. dílu ovocného koncentrátu (finální koncentrace deuteria je 45 - 50 ppm);
b) 0,5 obj. dílu vody obsahující 20-30 ppm deuteria +0,2 obj. dílu ovocného koncentrátu + 0,3 obj. dílu normální vody (konečná koncentrace deuteria je asi 85 - 90 ppm);
c) 0,3 obj. dílu vody obsahující 20-30 ppm deuteria +0,2 dílu obj. ovocného koncentrátu + 0,5 obj. dílu normální vody (konečná koncentrace deuteria je asi 105 - 110 ppm).
Jestliže započneme s přípravou směsi tak, že využijeme vodu o ještě menším obsahu deuteria, pak lze připravit ovocné šťávy i s menší koncentrací deuteria.
Příklad 5
Příprava sladkých nápojů s obsahem kyseliny uhličité z vody ochuzené o obsah deuteria
Destilovaná voda připravená podle příkladů 1 nebo 2 a obsahem 20 - 30 ppm deuteria se smíchá se sladkým koncentrátem obsahujícím 50 g/1 cukru, 5% obj. pomerančové šťávy, 6 g/1 kyseliny uhličité, 1 g/1 kyseliny citrónové, 500 mg/1 kyseliny askorbové a 500 mg/1 přírodních příchuť takto:
-9CZ 282379 B6
a) 0,8 obj. dílu vody obsahující 20-30 ppm deuteria + 0,2 dílu obj. sladkého koncentrátu (konečná koncentrace deuteria je asi 45 - 50 ppm);
b) 0,5 dílu obj. vody obsahující 20 - 30 ppm deuteria + 0,3 dílu obj. normální vody + 0,2 dílu obj. sladkého koncentrátu (konečná koncentrace deuteria je asi 85 - 90 ppm);
c) 0,3 dílu obj. vody obsahující 20 - 30 ppm deuteria + 0,5 dílu obj. normální vody + 0,2 obj. dílu sladkého koncentrátu (konečná koncentrace deuteria je asi 105 -110 ppm).
Jestliže tento proces budeme opakovat za využití vody obsahující ještě menší koncentraci deuteria, pak je možno také připravit sladké nápoje obsahující ještě menší koncentraci deuteria.
Příklad 6
Příprava piva o sníženém obsahu deuteria
Ječmen se nejdříve namočí do vody o 0,1 až 110 ppm obsahu deuteria, aby se vytvořil slad, pak se nechá naklíčit při teplotě 5 - 15 °C ve vrstvě o tloušťce 5 - 15 cm a za dobrého provzdušňování.
Naklíčený ječmen se dehydruje při teplotě mezi 56 °C a 75 °C, separuje se od zbytků klíčků a umele se. Umletý slad se smíchá s vhodným množstvím vody o obsahu deuteria 0,1 - 110 ppm. Směs se ohřeje při teplotě mezi 50 °C a 75 °C, zfiltruje se a svaří se s chmelem. Pak se pivo zfiltruje, ochladí a naočkuje se předem rozmnoženými Sacharomyces cerevisiae. Období primárního fermentačního procesu při 5 - 6 °C trvá 10 - 14 dnů. Sekundární fermentační postup se provádí v zapečetěných sudech při 0 °C po několik týdnů, poté se pivo zfiltruje, naplní do lahví a pasterizuje.
Obsah deuteria v pivu připraveném podle tohoto příkladu závisí na obsahu deuteria v použité vodě, což ovlivňuje obsah deuteria v ethanolu a dalších složkách.
Příklad 7
Příprava hydratační masti o sníženém obsahu deuteria
Hydratační mast se připravuje obvyklou cestou za využití vody se sníženým obsahem deuteria. Složení obecně užívané hydratační masti ve vztahu na 1000 g produktu je toto:
Unguentum hydrosum550 g
Ungutentum stearini150 g
Aqua destilata s obsahem300 g
30-40 ppm deuteria
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Voda a/nebo vodný roztok vhodný pro podávání člověku s obsahem deuteria od 0,1 do 110 ppm, jako léčivo pro prevenci nebo léčení nádorových onemocnění.
- 2. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení nádorových onemocnění vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje vodu a/nebo vodný roztok vhodný pro podávání člověku s obsahem deuteria od 0,1 do 110 ppm, popřípadě ve směsi s nosiči a/nebo pomocnými látkami.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je tvořen fyziologickým roztokem soli.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je tvořen ovocným sirupem, nealkoholickým nápojem nebo pivem bez alkoholu nebo se sníženým obsahem alkoholu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU913437A HU208084B (en) | 1991-10-31 | 1991-10-31 | Process for producing compositions suitable for curing tumorous diseases |
| PCT/HU1992/000036 WO1993008794A1 (en) | 1991-10-31 | 1992-09-28 | Pharmaceutical products for curing tumorous diseases and process for preparing same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ102094A3 CZ102094A3 (en) | 1994-12-15 |
| CZ282379B6 true CZ282379B6 (cs) | 1997-07-16 |
Family
ID=10964023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941020A CZ282379B6 (cs) | 1991-10-31 | 1992-09-28 | Farmaceutické přípravky pro léčbu nádorových chorob a způsob jejich výroby |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5855921A (cs) |
| JP (1) | JP3569916B2 (cs) |
| KR (1) | KR100253874B1 (cs) |
| CN (1) | CN1045162C (cs) |
| AT (1) | AT402692B (cs) |
| BE (1) | BE1006186A3 (cs) |
| CA (1) | CA2122612C (cs) |
| CH (1) | CH685282A5 (cs) |
| CZ (1) | CZ282379B6 (cs) |
| DE (1) | DE4232465B4 (cs) |
| DK (1) | DK170832B1 (cs) |
| ES (1) | ES2077530B1 (cs) |
| FI (1) | FI114010B (cs) |
| FR (1) | FR2683148B1 (cs) |
| GB (1) | GB2276086B (cs) |
| HU (1) | HU208084B (cs) |
| IT (1) | IT1255390B (cs) |
| LU (1) | LU88175A1 (cs) |
| NL (1) | NL194664C (cs) |
| NO (1) | NO307031B1 (cs) |
| SE (1) | SE513624C2 (cs) |
| WO (1) | WO1993008794A1 (cs) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995018545A1 (en) * | 1994-01-06 | 1995-07-13 | Hyd Kutató-Fejlesztó Ktf. | Food products for preventing development of diseases and process for preparing same |
| HU214824B (hu) * | 1994-03-23 | 1998-06-29 | HYD Kutató-Fejlesztő Kft. | Bőrbetegségek kezelésére és megelőzésére alkalmas kozmetikai, higiéniai, valamint szépség- és testápolási készítmények és eljárás azok előállítására |
| DE4427690A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Bogdahn Ulrich Prof | Deuterium enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung als Zytostatikum oder Tumor-Therapeutikum |
| HU217418B (hu) * | 1995-04-20 | 2000-01-28 | László Kótai | Kémiai eljárás alacsony deutériumtartalmú víz előállítására |
| RU2083210C1 (ru) * | 1995-09-13 | 1997-07-10 | Николаева Ирина Сергеевна | Средство для профилактической, поддерживающей и восстановительной терапии развивающихся при старении и/или под воздействием патогенных факторов патологий, связанных с дистрофическим и дегенеративными изменениями органов и тканей |
| US6444238B1 (en) | 2000-03-10 | 2002-09-03 | General Cosmetics Corporation | Pain relief composition and method of relieving pain |
| HU226984B1 (en) * | 2001-12-12 | 2010-04-28 | Hyd Kutato Fejlesztoe Kft | Medical and food products for treating diabetes mellitus and process for producing thereof |
| EP1483399B1 (en) * | 2002-02-12 | 2008-10-29 | The Regents of the University of California | Measurement of biosynthesis and breakdown rates of biological molecules that are inaccessible or not easily accessible to direct sampling, non-invasively, by label incorporation into metabolic derivatives and catabolitic products |
| JP4804753B2 (ja) * | 2002-07-30 | 2011-11-02 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 質量分析法を使用した、プロテオームまたはオルガネオームの分子フラックス速度の自動化大規模測定 |
| WO2004022098A1 (en) * | 2002-09-09 | 2004-03-18 | Borsos Ferenc | Oxygen-enriched water, treated within a magnetic field and heavy water |
| DE60324950D1 (de) * | 2002-09-13 | 2009-01-08 | Univ California | Verfahren zur messung der geschwindigkeiten des cholesterinrückwärtstransports in vivo als index für anti-artherogenese |
| AU2003291731B2 (en) | 2002-11-04 | 2009-09-10 | The Regents Of The University Of California | Deuterated glucose or fat tolerance tests for high-throughput measurement of the metabolism of sugars or fatty acids in the body |
| JP2004315487A (ja) * | 2003-04-17 | 2004-11-11 | Internatl Scient:Kk | 重水素減少水（スーパーライトウォーター）を原料とするスポーツドリンクの飲用による筋肉増強、及び製造方法。 |
| RO120171B1 (ro) * | 2003-05-23 | 2005-10-28 | Ioan Nedelcu | Produse cosmetice şi pentru igienă, procedeu de obţinere şi procedeu de aplicare a acestora |
| US7262020B2 (en) * | 2003-07-03 | 2007-08-28 | The Regents Of The University Of California | Methods for comparing relative flux rates of two or more biological molecules in vivo through a single protocol |
| RO120505B1 (ro) * | 2003-08-13 | 2006-02-28 | Institutul Oncologic Profesor Dr. Al. Trestioreanu | Metodă pentru stabilirea in vivo la animale de experienţă, a concentraţiei eficiente de apă sărăcită în deuteriu pentru tratamentul cancerului |
| US20050202406A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-09-15 | The Regents Of The University Of California | Method for high-throughput screening of compounds and combinations of compounds for discovery and quantification of actions, particularly unanticipated therapeutic or toxic actions, in biological systems |
| WO2005070438A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Igor Anatolievich Pomytkin | Pharmaceutical composition comprising water depleted of heavy isotopes 0-17 and 0-18 |
| TW200538738A (en) | 2004-02-20 | 2005-12-01 | Univ California | Molecular flux rates through critical pathways measured by stable isotope labeling in vivo, as biomarkers of drug action and disease activity |
| US20050226825A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-13 | Giampapa Vincent C | Topical composition for preventing and treating skin damage caused by UV light exposure |
| WO2005117566A1 (ja) * | 2004-06-03 | 2005-12-15 | Kunihiro Seki | 低重水素濃度食品の生産装置 |
| RO121676B1 (ro) * | 2004-08-18 | 2008-02-28 | Institutul Oncologic "Prof.Dr. Al. Trestioreanu" | Metodă de creştere a toleranţei organismului la tratamentul cu citostatice |
| WO2006085785A1 (en) * | 2005-02-08 | 2006-08-17 | Timantti Ab | Non-alcoholic beverage enriched with 1h216o |
| SI1846546T1 (sl) * | 2005-02-08 | 2011-07-29 | Woodford Associates Ltd | Alkoholna pijača, obogatena z 1H216O |
| CA2599116C (en) * | 2005-03-05 | 2011-06-07 | Sergey Pavlovich Soloviev | Cosmetic composition enriched with 1h216o |
| EP1855699B1 (en) * | 2005-03-11 | 2012-08-15 | Sergey Pavlovich Soloviev | Light pharmaceutical water and therapeutic compositions and methods thereof |
| JP2008533005A (ja) * | 2005-03-11 | 2008-08-21 | ヴァーダ コンサルティング リミテッド | 生物学的活性物質の皮内的、経皮的又は経粘膜的送達のための方法 |
| CN101146448A (zh) * | 2005-03-11 | 2008-03-19 | 维达咨询有限公司 | 用于消毒无生命表面的组合物 |
| RU2275920C1 (ru) * | 2005-04-01 | 2006-05-10 | Игорь Анатольевич Помыткин | Способ лечения новообразований |
| RU2287324C1 (ru) * | 2005-04-29 | 2006-11-20 | Тамази Владимирович Баззаев | Мазь для лечения ожоговых ран |
| US20060251576A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | The Regents Of The University Of California | Methods for measuring cholesterol metabolism and transport |
| TW200711660A (en) * | 2005-06-10 | 2007-04-01 | Univ California | Monitoring two dimensions of diabetes pathogenesis separately or concurrently (insulin sensitivity and beta-cell sufficiency): uses in diagnosis, prognosis, assessment of disease risk, and drug development |
| US20080292718A1 (en) * | 2005-12-12 | 2008-11-27 | Igor Anatolievich Pomytkin | Method for Suppression Appetite and Food Intake |
| EP1971350A1 (en) * | 2005-12-12 | 2008-09-24 | VADA Consulting Limited | Method of treating metabolic syndrome |
| WO2007069933A1 (en) * | 2005-12-12 | 2007-06-21 | Vada Consulting Limited | Method for decreasing postprandial glucose excursion |
| HUP0900231A2 (hu) * | 2009-04-16 | 2010-11-29 | Hyd Rakkutato Es Gyogyszerfejlesztoe Kft | Allergiás betegségek kezelésére, gyógyítására alkalmas készítmények és eljárás azok elõállítására |
| DE202009018629U1 (de) | 2009-04-21 | 2012-06-11 | Renate Rohlf | Gesundheitsförderndes flüssiges Nahrungsmittel |
| US8658236B2 (en) * | 2009-08-21 | 2014-02-25 | Deuteria Beverages, Llc | Alcoholic compositions having a lowered risk of acetaldehydemia |
| JP6110846B2 (ja) * | 2011-05-27 | 2017-04-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤としての重水素が導入されたトリペプチド |
| HUP1100290A2 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-28 | Hyd Rakkutato Es Gyogyszerfejlesztoe Kft | Combination compositions for the treatment of proliferative diseases |
| US10386371B2 (en) | 2011-09-08 | 2019-08-20 | The Regents Of The University Of California | Metabolic flux measurement, imaging and microscopy |
| WO2013086070A1 (en) | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Glaxosmithkline Llc | Methods for determining total body skeletal muscle mass |
| HUP1200552A2 (en) | 2012-09-21 | 2014-04-28 | Hyd Rakkutato Es Gyogyszerfejlesztoe Kft | Pharmaceutical compositions for the treatment of high blood pressure |
| WO2014088441A1 (en) * | 2012-12-03 | 2014-06-12 | Igor Anatolievich Pomytkin | Food for the dietary management of burnout |
| US9134319B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-15 | The Regents Of The University Of California | Method for replacing biomarkers of protein kinetics from tissue samples by biomarkers of protein kinetics from body fluids after isotopic labeling in vivo |
| CN103462830A (zh) * | 2013-09-03 | 2013-12-25 | 大连世纪新源技术开发有限公司 | 超轻水多肽化妆品及其制备方法 |
| JP2017526638A (ja) * | 2014-06-30 | 2017-09-14 | ミトコンドリアル サブストレート インベンション リミテッドＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 認知機能向上のための栄養素溶液 |
| RU2601046C1 (ru) * | 2015-07-29 | 2016-10-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный университет" (ФГБОУ ВПО "КубГУ") | Способ снижения содержания дейтерия в пищевых сельскохозяйственных культурах |
| PH12019500534B1 (en) * | 2016-09-21 | 2024-02-02 | Botanical Water Tech Pty Ltd | Isotopic compositions |
| AU2018400230B2 (en) * | 2018-01-02 | 2024-06-13 | Botanical Water Technologies Ip Ltd | Isotopic compositions II |
| WO2019174659A1 (de) | 2018-03-15 | 2019-09-19 | Karl Bau Gmbh | Verfahren und anordnung zur herstellung von deuterium reduziertem wasser |
| CN112811559A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-05-18 | 江苏奥特泉超轻水饮料有限公司 | 一种低氘氢水及其制备方法及应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3807960A (en) * | 1969-08-04 | 1974-04-30 | V Thayer | Apparatus for enrichment of deuterium between water and hydrogen sulfide by countercurrent mass transfer |
| JPS53107408A (en) * | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
| JPS56141822A (en) * | 1980-04-07 | 1981-11-05 | Hitachi Ltd | Method for separating and recovering hydrogen isomer |
| US4411798A (en) * | 1980-05-27 | 1983-10-25 | Standard Oil Company | Process for separating D2 O from H2 O using surfactant systems |
| FR2552324B1 (fr) * | 1983-09-23 | 1985-11-22 | Ionescu Pantelimon Dumitru | Eau anticancereuse, procede pour sa realisation, outillage pour sa conservation, et methode pour le traitement du cancer |
| US4874780A (en) * | 1987-03-11 | 1989-10-17 | Norsk Hydro A.S. | Anticancer compounds |
| DE3717883A1 (de) * | 1987-05-27 | 1988-12-15 | Schiwa Gmbh | Verfahren und anordnung zur herstellung von physiologischen loesungen |
| AU1966188A (en) * | 1987-08-07 | 1989-03-09 | Mallinckrodt, Inc. | Diagnostic or radiotherapeutic composition comprising a hydrogen containing compound |
| IL85312A (en) * | 1988-02-03 | 1991-08-16 | Israel State | Injectable pharmaceutical compositions having improved stability |
| US4931154A (en) * | 1989-07-17 | 1990-06-05 | Southwestern Analytical Chemicals, Inc. | Production of metal borohydrides and organic onium borohydrides |
| US5223269A (en) * | 1989-08-31 | 1993-06-29 | Andrejs Liepins | Methods and composition for the treatment of hypertension |
-
1991
- 1991-10-31 HU HU913437A patent/HU208084B/hu unknown
-
1992
- 1992-09-24 BE BE9200837A patent/BE1006186A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-09-24 LU LU88175A patent/LU88175A1/fr unknown
- 1992-09-25 FR FR929211456A patent/FR2683148B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 KR KR1019920017662A patent/KR100253874B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 WO PCT/HU1992/000036 patent/WO1993008794A1/en active IP Right Grant
- 1992-09-28 JP JP50829793A patent/JP3569916B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 CA CA002122612A patent/CA2122612C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 DE DE4232465A patent/DE4232465B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 IT ITMI922233A patent/IT1255390B/it active IP Right Grant
- 1992-09-28 ES ES09350011A patent/ES2077530B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-28 US US08/211,941 patent/US5855921A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 CH CH2033/93A patent/CH685282A5/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 GB GB9408654A patent/GB2276086B/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 NL NL9220026A patent/NL194664C/nl not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 CN CN92110624A patent/CN1045162C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 AT AT0902992A patent/AT402692B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 CZ CZ941020A patent/CZ282379B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-04-25 SE SE9401406A patent/SE513624C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1994-04-29 NO NO941590A patent/NO307031B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-04-29 FI FI941979A patent/FI114010B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-05-02 DK DK050094A patent/DK170832B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ282379B6 (cs) | Farmaceutické přípravky pro léčbu nádorových chorob a způsob jejich výroby | |
| Shashkina et al. | Chemical and medicobiological properties of chaga | |
| RU2209237C2 (ru) | Способ производства пива повышенной биологической ценности | |
| US7897154B2 (en) | Dermal drops | |
| KR20210152670A (ko) | 녹용 유산균 발효물을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 또는 근육 손상의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| IE60403B1 (en) | Pharmaceutical use of graminaceous extracts | |
| US6255291B1 (en) | Composition and method for treating cancer and immunological disorders resulting in chronic conditions | |
| CN103068444A (zh) | 低氘水用于治疗胰岛素抵抗的用途 | |
| AU2010238308B2 (en) | Compositions comprising water with deuterium for the prevention or treatment of allergic diseases and a process for the preparation thereof | |
| Evans et al. | Viscum Album—A Possible Treatment of Cancer? | |
| KR100426925B1 (ko) | 숙취해소용 음료조성물 | |
| RU2548794C2 (ru) | Ингибитор эластазы | |
| MXPA96003241A (en) | Pharmaceutical products to cure tumor diseases and procedure for its preparation | |
| JPH08205819A (ja) | 保健用飲食品 | |
| WO2014045072A2 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of hypertension | |
| EP0934746B1 (en) | Substance in the form of an aqueous extract of vegetal raw material for treating oncological diseases, and method for producing the same | |
| KR20080092045A (ko) | 숙취해소용 식품 조성물 | |
| RU2281012C2 (ru) | Способ приготовления биологически активного напитка | |
| US20060122261A1 (en) | [method of preparing labdane diterpene composition, preferably isoforskolin and deacetylforskolin from forskolin extract and their use for promoting lean body mass and other applications] | |
| KR101908075B1 (ko) | 라폰티신을 포함하는 암 전이 억제용 조성물 | |
| KR20250114272A (ko) | 튜불린 저해제를 포함하는 병용요법을 이용한 피부 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20250143183A (ko) | 단풍터리풀 추출물을 유효성분으로 포함하는 항균 및 항여드름 조성물 | |
| KR20220106323A (ko) | 디메틸페닐티오우레아를 포함하는 피부 미백용 조성물 | |
| CN120392711A (zh) | 羟基酪醇在制备延缓和/或改善生殖机能衰老现象的产品中的应用 | |
| KR100508397B1 (ko) | 이온화 알칼리성 미네랄 복합물질 조성물 및 그의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120928 |