RO121676B1 - Metodă de creştere a toleranţei organismului la tratamentul cu citostatice - Google Patents
Metodă de creştere a toleranţei organismului la tratamentul cu citostatice Download PDFInfo
- Publication number
- RO121676B1 RO121676B1 ROA200400727A RO200400727A RO121676B1 RO 121676 B1 RO121676 B1 RO 121676B1 RO A200400727 A ROA200400727 A RO A200400727A RO 200400727 A RO200400727 A RO 200400727A RO 121676 B1 RO121676 B1 RO 121676B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- cytostatic
- asd
- ppm
- deuterium
- animals
- Prior art date
Links
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 title claims abstract description 94
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 title claims abstract description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims abstract description 28
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims abstract description 16
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 22
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 19
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 claims description 16
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 15
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 10
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 44
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 20
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 17
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 16
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 16
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 14
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 14
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 14
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 12
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 11
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 11
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 11
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 11
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 11
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 10
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 10
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 10
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 9
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 9
- 108010075016 Ceruloplasmin Proteins 0.000 description 8
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 6
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 6
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 5
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 4
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 4
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 4
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 4
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 4
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 4
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- -1 peroxyl radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 3
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 3
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 3
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 2
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000003583 cytomorphological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 210000003360 nephrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 206010002961 Aplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108700004676 Bence Jones Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- BNUHAJGCKIQFGE-UHFFFAOYSA-N Nitroanisol Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BNUHAJGCKIQFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000315040 Omura Species 0.000 description 1
- 208000007117 Oral Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 235000019057 Raphanus caudatus Nutrition 0.000 description 1
- 244000088415 Raphanus sativus Species 0.000 description 1
- 235000011380 Raphanus sativus Nutrition 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N biuret Chemical compound NC(=O)NC(N)=O OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000002425 cardiocirculatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 241000902900 cellular organisms Species 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N hydroperoxyl Chemical compound O[O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000001809 melena Anatomy 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 208000011309 nasal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001662 opsonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 201000007620 paralytic ileus Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229940097156 peroxyl Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 238000009258 post-therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 208000008203 tachypnea Diseases 0.000 description 1
- 206010043089 tachypnoea Diseases 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la o metodă de cre?tere a toleranţei organismului mamifer, incluzând omul,la tratamentul cu citostatice, în monochimioterapie ?i polichimioterapie, prin asocierea apei sărăcite în deuteriu (ASD), în concentraţie de 60 ppm, prin dietă zilnică ad libitum, înainte de tratamentul cu citostatice, în timpul ?i după încetarea tratamentului, ca adjuvant pentru reducerea toxicităţii citostaticelor.
Description
Invenția se referă la o metodă de creștere a toleranței organismului la tratamentul cu citostatice.
Este bine cunoscut faptul că în tratamentul cancerului, atât la animale, cât și la om, este folosită chimioterapia. Chimioterapia, în afara efectelor favorabile obținute în tratamentul tumorilor, provoacă subiecțilorefecte toxice, de imunosupresie, sau în anumite condiții, poate provoca chiar cancere secundare. Din acest motiv, cercetătorii s-au axat pe găsirea mijloacelor medicale sau de altă natură pentru a reduce toxicitatea citostaticelor și astfel de a îmbunătăți indicele terapeutic și implicit de a ameliora calitatea vieții bolnavilor de cancer.
Folosirea cu rezultate favorabile a procainei ca adjuvant în chimioterapia cancerului colorectal este bine cunoscută (Esposito M. și colab., “Improved therapeutic index of cisplatin by procaine hydrochloride”, Europ. Journal of Cancer, 1995, 31 A, p. 1283-1287). Sergio Caffaggi, Mauro Exposito și colab. (“Synthesis and antitumor activity of a newcis-diammineplatinium (II) complex containing procaine hydrochloride”, Anticancer Research, 12, pag. 2285-2292 (1992)) au realizat sinteza unui nou citostatic, cis-Diaminoplatinum-(ll), care conține clorhidrat de procaină, citostatic care are acțiune antitumorală atât in vivo, cât și in vitro. In vitro și in vivo, acest nou citostatic are o toxicitate renală mult scăzută față de citostaticul clasic cisplatinium, motiv pentru care este utilizat în clinicile oncologice.
O creștere a efectului antineoplastic al citostaticelor 5-fluoro-uracil și a bleomicinei fost constatată la animalele de experiență care au fost hidratate cu apă grea (Altematt H. J. și colab., „Heavy wather enhances the antineoplastic effect of 5-fluoro-uracil and bleomicin in nude bearing human carcinoma”, Int. J. Cancer, 45,475-480, 1990).
Un efect radioprotector a apei sărăcite în deuteriu, de concentrație 30 ppm, a fost constatat experimental la animale care au fost hidratate timp de 15 zile exclusiv cu astfel de apă. Radiorezistența s-a constatat a fi realizată de o stimulare a mecanismului de apărare imună nespecifică. Aceste experimente au arătat că la animalele de experiență, cărora le-a fost indusă o inflamație cronică, hidratarea cu apă sărăcită în deuteriu la concentrația de 30 ppm a determinat o puternică stimulare a apărării imune nespecifice, iar parametrii imunității specifice nu au fost influențați. Studiul a remarcat creșterea semnificativă a procentului PMN și limfocitelorîn sângele periferic, o creștere a capacității opsonică și bacterială a serului, o creștere a capacității fagocitare a macrofagelor peritoneale și o creștere a supraviețuirii animalelor în condițiile de infecție experimentală cu Klebsiella pneumoniae 507 și Streptococcus pneumoniae 558 (W.Bild, I. Ștefănescu, I. Hăulică, C. Lupușoru , G. Titescu, R. Iliescu și V. Năstasă, Rom. J. Phisiol., 1999, 36, 3-4.p.205-218).
Stabilirea in vivo, la animale de experiență, a concentrației eficiente de apă sărăcită în deuteriu, pentru tratamentul cancerului s-a realizat printr-o metodă ce poate fi aplicată în oncologia experimentală (R0 120505 B1). Prin aplicarea acestei metode, s-a constatat că administrarea continuă de apă sărăcită în deuteriu la concentrație de 60 ppm deuteriu, timp de 60 de zile, înainte de grefarea tumorală și apoi administrarea acestei ape timp extrem de îndelungat (700 de zile) inhibă dezvoltarea și evoluția unor tumori maligne experimentale pe șobolani Wistar outbred, producând în final nedezvoltarea cancerului în procente semnificative cât și prelungirea semnificativă a timpului de supraviețuire a animalelor cu tumori (evoluția tumorală fiind foarte lentă).
Problema pe care o rezolvă invenția constă în combaterea fenomenelor toxice secundare ale chimioterapiei cancerului prin creșterea toleranței organismului la tratamentul cu citostatice.
Invenția de față stabilește o asemenea metodă de creștere a toleranței organismului mamifer, incluzând omul, la tratamentul cu citostatice, în monochimioterapie și polichimioterapie, prin administrarea apei sărăcite în deuteriu (ASD) în concentrație de 60 ppm, prin dietă zilnică ad libitum, înainte de tratamentul cu citostatice, în timpul și după încetarea tratamentului.
RO 121676 Β1
Administrarea apei sărăcite în deuteriu, în concentrația de 60 ppm, prin dietă zilnică, 1 produce o scădere evidentă a efectului toxic al unor citostatice în teritoriul hematopoietic, renal și hepatic. Metoda de creștere a toleranței organismului la tratamentul cu citostatice 3 prevede administrarea apei sărăcite în deuteriu (ASD) la o concentrație de 60 ppm, în dieta zilnică, în vederea producerii unei scăderi evidente a efectelor toxice pe care le produc 5 citostaticele Ciclofosfamid, 5-Flourouracil, Farmarubicin și Vinblastin, folosite în monochimioterapie, cât și în polichimioterapie cu citostaticele Ciclofosfamid, 5-Flourouracil, 7 Vinblastin și Vincristin.
Aceste efecte recomandă utilizarea apei sărăcite în deuteriu la concentrația de 60 9 ppm ca adjuvant cu proprietăți benefice în chimioterapie.
Avantajele administrării apei sărăcite în deuteriu în timpul monochimioterapiei sunt 11 următoarele:
- reduce efectele toxice în tabloul citohematologic atât în sângele periferic cât și în 13 teritoriul limfonodal;
- are efect hepatoprotector; 15
- reduce intensitatea modificărilor degenerative nefrocitare, produse de citostatice la nivel renal; 17
- reduce activitatea enzimei P450 implicată în metabolizarea citostaticelor;
- determină scăderea gradului de glicozilare și implicit a concentrației glicoproteinelor 19 serice ceea ce arată că reduce toxicitatea citostaticelor;
- determină scăderea glutation-S-transferazelor (GST) implicate în metabolizarea 21 citostaticelor; nivelul scăzut al acestor enzime, obținut după administrarea apei sărăcite în deuteriu, indică rolul pozitiv pe care această apă îl are în reducerea citotoxicității produse de 23 citostatice;
- are un efect protector față de stresul oxidativ, scăzând indicele acestuia.25
Se dă mai jos exemplu de realizare a metodei conform invenției, în legătură și cu figurile care reprezintă:27
- fig. 1, distribuția 3H-timidinei la șobolanii Wistar adulți în măduva osoasă femurală, la 5 zile de la ultima administrare de citostatice;29
- fig. 2, distribuția 3H-timidinei la șobolanii Wistar adulți în măduva osoasă femurală, la 10 zile de la ultima administrare de citostatice;31
- fig. 3, distribuția 3H-timidinei la șobolanii Wistar adulți în limfonoduli, la 5 zile de la ultima administrare de citostatice;33
- fig. 4, distribuția 3H-timidinei la șobolanii Wistar adulți în limfonoduli, la 10 zile de la ultima administrare de citostatice.35
Un exemplu de realizare al metodei conform invenției prevede administrarea apei sărăcite în deuteriu, cu concentrație de 60 ppm, la șobolani Wistar outbred, adulți sănătoși. 37
La aceste animale a fost practicată monochimioterapia, folosindu-se următoarele citostatice: Vinblastin (VBL), Ciclofosfamid (CFS), 5-Fluorouracil (5-Fu), Farmarubicin 39 (FARM). Dozele administrate au fost:
- VBL - 0,1 mg/kg greutate corporală; 41
- CFS - 5 mg/kg greutate corporală;
- 5-Fu - 10 mg/kg greutate corporală; 43
- FARM -1 mg/kg greutate corporală.
Citostaticileau fost administrate intraperitoneal (i.p.)timp de 5 zi le consecutiv, dozele 45 fiind raportate la doza letală 50% (DL50).
RO 121676 Β1
Animalele au fost împărțite în două grupuri:
1) animale care au primit în dieta zilnică, ad libitum, înainte de începerea tratamentului cu citostatice, în timpul tratamentului cu citostatice și după ultima administrare de citostatice, apă de la rețea (grup AR-martori);
2) animale care au primit în dieta zilnică, ad libitum, înainte de începerea tratamentului cu citostatice, în timpul tratamentului și după ultima administrare de citostatice, apă sărăcită în deuteriu (ASD) în concentrație de 60 ppm (grup ASD).
Sacrificarea animalelor s-a efectuat la 5 zile, respectiv 10 zile de la ultima administrare de citostatice.
După sacrificare s-au făcut determinări biochimice, citohistomorfologice (ficat, splină, rinichi) și de încorporare a 3HTdR în organele limfoide (măduvă osoasă și limfonoduli).
Cele patru citostatice au ca principal fenomen secundar pe care îl produc mielosupresia, motiv pentru care s-a făcut analiza citohematologică, pe frotiuri din sângele periferic,din măduva hematoformatoare (medulograma) și din ganglionii limfatici (adenograma).
S-au mai analizat morfologic cordul, rinichii, ficatul și intestinul animalelor. Preparatele au fost colorate May-Griinwald-Giemsa.
Investigațiile biochimice au constat în dozarea acidului sialic în serul recoltat din sângele total, peroxidarea lipidică (MDA), determinarea indicelui de stres oxidativ (ISO). Au fost de asemenea studiate enzimele implicate în metabolizarea citostaticelor (P450-citocromii, enzime de activare, GST- glutation S-transferaze).
Au fost investigate proteinele, glicoproteinele și gradul de glicozilare a proteinelor serice, cât și electroforeza acestor proteine serice în gel de agaroză.
încorporarea 3HTdR a fost determinată în măduva osoasă femurală și limfonodulii șobolanilor Wistar adulți sănătoși.
Toate aceste investigații au fost aplicate atât grupului ASD, cât și grupului de martori-grupul AR.
A. Evoluția animalelor din cele două grupuri: ASD și AR-martori
Efectul protector al apei sărăcite în deuteriu în concentrație de 60 ppm față de toxicitatea produsă la administrarea singură a citostaticelor a fost studiat pe loturi de câte 88 șobolani Wistar, femele și masculi, în greutate medie de 172 g. Loturile de animale au fost stabilite conform GLP pentru studii farmacologice pe animalele de laborator.
A fost urmărită posibilitatea reducerii toxicității acute a citostaticelor prin administrarea apei sărăcite în deuteriu în dieta zilnică a animalelor.
în ordinea gravității, efectul depresiv asupra hematopoiezei sectorului imunologic al organismului este cel mai important efect secundar, mielosupresia fiind factorul limitant al dozei de citostatic, deoarece cele 4 citostatice au ca principal fenomen secundar mielosupresia; s-a urmărit reducerea intensității acestui fenomen toxic la șobolanii din grupul ASD comparativ cu intensitatea acestui fenomen toxic la animalele din grupul AR-martori.
A fost urmărită calitatea vieții șobolanilor, respectiv ameliorarea acesteia la grupul ASD prin atenuarea sau suprimarea celorlalte fenomene secundare ce însoțesc administrarea citostaticelor comparativ cu grupul AR-martori.
Astfel se cunoaște că dintre reacțiile adverse, cele mai grave ce însoțesc administrarea citostaticelor, se manifestă asupra:
a) aparatul digestiv: cele 4 citostatice produc greață, vărsături, inflamații ale mucoaselor (de la stomatite la ulcerații, depinzând de doza administrată), anorexie, diaree sau constipație;
b) aparatul urinar: ciclofosfamid poate produce hematurii micro sau macroscopice;
RO 121676 Β1
c) aparatul cardiovascular și pulmonar: ciclofosfamid poate produce pneumonii și 1 fibroză pulmonară tardivă; ciclofosfamid, 5-fluorouracil și farmarubicin pot produce insuficiență cardiacă în funcție de doza administrată; 3
d) piele: toate citostaticele pot produce alopecie, pigmentări ale pielii și unghiilor;
e) sistemul nervos central și periferic: 5-fluorouracilul și vinblastin pot produce ataxie, 5 parestezii și nevrită periferică.
Toate aceste manifestări au fost urmărite în paralel la cele două grupuri de animale. 7 Alți parametrii urmăriți au fost:
- rata mortalității spontane;9
- scăderea greutății corporale;
- hemoragia nazală, digestivă;11
- apatie;
-anorexie.13
Urmărirea parametrilor de mai sus a dus la următoarele rezultate:
- la grupul de animale ASD cărora le-au fost administrate ciclofosfamida, 15 5-fluorouracil sau farmorubicin, nu au fost înregistrate animale moarte spontan; la acest grup de animale, nu au apărut semne de toxicitate nici în timpul celor 5 zile de tratament și nici 17 posttratament. La grupul AR-martori tratați în aceleași condiții, mortalitatea spontană a fost semnalată și a fost necesară sacrificarea animalelor cu semne evidente de toxicitate. 19
- la grupul de animale ASD cărora li s-a administrat vinblastin (în cazul nostru, cel mai toxic citostatic) au fost înregistrate fenomene de toxicitate de mică intensitate și respectiv o 21 mortalitate procentuală mai mică (25% față de 66% la grupul AR-martori).
- creșterea în greutate prezintă deosebiri între cele două grupuri de animale. Astfel, 23 s-a semnalat la grupul AR-martori o ușoară încetinire a creșterii în greutate până în ziua a
5-a posttratament; la lotul ASD tratat cu vinblastin creșterea în greutate a animalelor este 25 mult mai pronunțată față de lotul AR-martori;
- starea clinică a animalelor a arătat că la grupul ASD nu s-a manifestat nici un 27 fenomen de toxicitate caracteristic citostaticelor (cu excepția grupului căruia i s-a administrat vinblastin în care unele fenomene au fost prezente în intensitate scăzută), în comparație cu 29 grupul AR-martori care au prezentat evidente fenomene de toxicitate.
B. Investigații biochimice 31
a) Dozarea acidului sialic
Dată fiind importanța acidului sialic (acidul N-acetil-neuraminic) în manifestarea pro- 33 prietăților biologice ale celulelor, au fost studiate modificările cantitative ale acestuia la grupul ASD, animale ce au primit în dieta zilnică apă sărăcită în deuteriu înainte de începerea 35 tratamentului cu citostatice, în timpul tratamentului și după ultima administrare de citostatice, comparartiv cu cele din grupul AR-martor. 37
Studiul a fost făcut pe un număr de 32 șobolani Wistar.
Pentru fiecare ser recoltat, s-a dozat acidul sialic după hidroliza serului cu acid 39 sulfuric 0,1 N prin micrometoda Kattermann. Dozarea acidului sialic liber sau legat se bazează pe oxidarea cu acid periodic a acidului sialic, producerea monoaldehidelor care 41 cuplate cu acidul 2-thiobarbituric produc un compus colorat care poate fi măsurat spectrofotometric. 43
Nivelul acidului sialic a fost investigat în serul șobolanilor Wistar. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 1. 45
RO 121676 Β1
Tabelul 1
| Lot | Citostaticul | Număr șobolani | Grupul AR-martori (Apă de la robinet în dietă zilnică) Acid sialic mmol/l (valori medii) | Grupul ASD (Apă sărăcită în deuteriu în dietă zilnică) Acid sialic mmol/l (valori medii) |
| I | Ciclofosfamid | 8 | 2,77 | 2,68 |
| II | 5-Fluorouracil | 8 | 3,04 | 2,43 |
| III | Farmarubicin | 8 | 2,88 | 2,62 |
| IV | Vinblastina | 8 | 3,00 | 2,82 |
Rezultatele privind valorile medii ale nivelurilor acidului sialic, prezentate în tabelul de mai sus, arată că pentru toate citostaticele administrate, acidul sialic este mai scăzut în cazul grupului ASD.
b) Peroxidarea lipidelor
Ponderea mare a peroxidării lipidice în cadrul efectelor biologice produse de radicalii liberi se poate explica și prin probabilitatea mai mare a speciilor reactive ale oxigenului de a întâlni componentele lipidice constituente ale membranelor celulare sau organitelor celulare.
Peroxidarea lipidică este un exemplu clasic de reacție cu mecanism radicalic înlănțuit. Un singur radical peroxil, prin reacție cu un acid gras polinesaturat, poate nu numai determina alterarea integrității structurale a acestuia, dar poate genera o serie de radicali peroxil ai acidului gras. Aceștia vor interacționa apoi cu alte lipide, propagând reacția de transfer a unui electron și distrugerea oxidativă a substratului. Aldehidele toxice rezultate din peroxidarea lipididelor membranelor celulare au și ele anumite efecte biologice. Fiind α-β nesaturate, ele sunt specii electrofile cu o mare reactivitate, interacționează ușor cu grupările -SH ale proteinelor sau cu tiolii cu masă moleculară mică (glutationul), inactivând proteinele și enzimele cu grupări -SH esențiale. Astfel sunt explicabile în parte o serie de consecințe citopatologice ale peroxidării lipidelor în membrane.
Determinările din prezenta invenție vizează modificările parametrilor de stres oxidativ induși la cele două grupuri de animale AR-martori și ASD datorate administrării citostaticelor.
în acest scop au fost efectuate determinări ale reacției de peroxidare lipidică, tiol-oxidare și determinarea ceruloplasminei murine, care au fost apreciate ca fiind importante în stabilirea stresului oxidativ, după cum urmează:
- Reacția acidului 2-thiobarbituric(TBA) cu malondialdehida(MDA) ca indice alperoxidării lipidice.
Generarea substanțelor reactive cu TBA este frecvent utilizată pentru aprecierea organelor susceptibile la peroxidarea lipidică. Peroxidarea lipidică a probelor biologice poate fi apreciată prin măsurarea MDA formată prin ruperea endoperoxizilorîn timpul ultimei etape a oxidării acizilor grași polinesaturați. Această metodă este cea mai simplă și cea mai utilizată în prezent. Malondialdehida (MDA) reprezintă produsul final al peroxidării lipidice și produsul secundar al biosintezei prostaglandinelor și tromboxanilor.
RO 121676 Β1
- Dozarea ceruloplasminei 1
Ceruloplasmina a fost dozată în fluidele extracelulare prin metoda Ravin. Această dozare a fost aleasă pentru ilustrarea invenției de față, deoarece ceruloplasmina poate 3 cataliza oxidarea Fe2+ la Fe3+ după eliberarea din transferină, această activitate reprezentând un mecanism prin care peroxidarea lipidică și generarea radicalilor liberi, promovată 5 de ionii de fier, poate fi prevenită. Este cunoscut că peroxidarea lipidică poate fi inițiată de ionii metalelor tranziționale, în special cei de fier și de cupru, prezenți în toate sistemele 7 biologice. Orice creștere a concentrației de săruri de fier sau de cupru va duce la atacuri tisulare și va potența efectele toxice ale oxigenului. Ceruloplasmina stopează ciclurile redox 9 necesare în inițierea efectelor toxice.
în vederea aprecierii stresului oxidativîn conformitate cu scopul acestei invenții, a fost 11 introdus un parametru nou, și anume indicele de stres oxidativ, definit ca raportul dintre reacțiile oxidative și cele antioxidante, amândouă putând fi măsurabile prin valorile peroxizilor 13 lipidici și ceruloplasmina raportată la tiol-oxidare. Astfel, indicele oxidativ poate fi calculat cu formula: 15 peroxizi lipidici x ceruloplasmina 17
Indice de stres oxidativ (ISO) -------------------------------Grupări tiol-albuminice
Rezultatele obținute sunt prezentate în tabelul 2.
Tabelul 2 23
| LOT | Peroxizi nmoli/100 ml ser | Ceruloplasmina (U.l.) | Tiolalbuminic nmoli/l | Indicele de stres oxidativ ISO |
| ASD + CFS | 5,65 | 64 | 247 | 1,46 |
| ASD + 5-FU | 5,32 | 81 | 285 | 1,51 |
| ASD + FARM | 6,25 | 69 | 397 | 1,08 |
| ASD + VBL | 5,74 | 71 | 178 | 1,28 |
| AR + CFS | 6,54 | 91 | 349 | 1,70 |
| AR + 5-FU | 6,47 | 63 | 267 | 1,52 |
| AR + FARM | 6,14 | 110 | 204 | 3,31 |
| AR + VBL | 7,48 | 80 | 358 | 2,98 |
Se constată că valorile indicelui de stres oxidativ sunt mai mici la grupul de animale 37 tratate cu citostatice și cu apă sărăcită în deuteriu în dietă zilnică, aceasta indicând că, în raportul oxidanți/antioxidanți, ramura antioxidantă este mai puternică, cu efect de inducere 39 a sistemelor protectoare față de stresul oxidativ care însoțește metabolizarea citostaticelor.
C) Studiul enzimelor implicate în metabolizarea citostaticelor 41
Enzimele implicate în metabolizarea citostaticelor au fost clasificate în enzime de activare (sau de faza I) cum sunt citocromii P450 și enzime de detoxifiere (sau de faza II) 43 cum sunt glutation S-transferazele (GST).
RO 121676 Β1
Rolul enzimelor de activare (MFO) este de a transforma substanțele hidrofobe în substanțe hidrofile. Homooxigenazele catalizează introducerea unui singur atom de oxigen din molecula oxigenului pe un substrat organic, celălalt atom de oxigen fiind redus la apă. Acest proces are loc prin reacțiile de oxidare ale substratului, după cum urmează:
AH + O2 + 2NADPH > AOH + 2NADP* + H2O
Acest sistem enzimatic se află localizat la nivelul membranei reticulului endoplasmatic, al mitocondriei și al anvelopei nucleare. Pentru studierea lui se separă organitele celulare prin centrifugări repetate, cu o separare finală a microzomilor la 105.000 xg prin ultracentrifugare. La nivelul microzomilor se determină concentrația și activitatea citocromilor P450 (o familie de izoenzime), cei mai importanți reprezentanți ai MFO.
Concentrația P450 se determină spectrofotometric după reducerea cu CO și ditionit de sodiu a P450 microzomal (metoda Omura și Sato). P450 fiind o familie de izoenzime, intervine atât în activarea, cât și în detoxifierea xenobioticelor, și deci și a citostaticelor. Activitatea enzimatică a fost determinată pentru un singur substrat, și anume p-nitroanisol, reacție de demetilare.
Printre enzimele implicate în detoxifierea citostaticelor sunt și glutation S-transferazele (GST). Acestea reprezintă un grup de enzime ce catalizează conjugarea unor produși electrofili (de origine endogenă sau exogenă) cu glutationul (GSH) conform reacției:
RX + GSH - GS-R + HX
Determinarea activității GST s-a făcut după metoda Habrig.
Una dintre proprietățile importante ale acestui sistem enzimatic este faptul că, asemănător citocromilor P450, prezintă o specificitate redusă de substrat, proprietate necesară detoxifierii xenobioticelor, dar și o înaltă specificitate de metabolizare a lor.
Alături de GST, GSH (principala componentă sulfhidrică neproteică din organismele vii) intervine în procesele de detoxifiere, funcționând ca un „scavenger” de electrofili, reacție posibilă și în absența GST:
R4 + GSH > R-SG + H4 în celula mamiferelor GSH își exercită o dublă funcționalitate, oscilând între forma redusă și cea oxidată. El participă la reducerea H2O2, reacție catalizată de glutation peroxidaza, fiind astfel implicat și în controlul unor procese radicalice normale sau patologice.
GSH a fost determinat prin metoda cu aloxan.
Rezultatele determinărilor sunt prezentate în tabelul 3.
Tabelul 3
| Concentrație P450 nmoli/mg proteine | Activitate P450 nmoli/mg proteine/min | GSH nmoli SH/mg proteine | GST nmoli/mg proteine/min | |
| CFS +AR | 0,9119 | 0,7414 | 0,598 | 2,580 |
| CFS +ASD | 0,4808 | 0,3999 | 0,368 | 1,096 |
| 5-FU + AR | - | 0,7341 | 0,598 | 1,47 |
| 5-FU + ASD | 0,1202 | 0,4557 | 0,478 | 1,37 |
| FARM + AR | 1,4115 | 0,6031 | 0,581 | 1,73 |
| FARM+ASD | 0,1795 | 0,4739 | 0,419 | 1,313 |
RO 121676 Β1
Datele din tabelul 3 conduc la următoarele concluzii: 1
-în cazul utilizării apei sărăcite în deuteriu la concentrația de 60 ppm, în dietă zilnică, se observă modificări ale activității enzimelor de fază I și II față de grupul AR-martori; 3
- în cazul ciclofosfamidei, care este o formă nespecifică, lipsită de activitate alchilantă, activarea ei se face la nivelul ficatului sub acțiunea P450; administrarea ciclofosfamidei 5 determină creșterea de aproximativ o dată a enzimelor de fază I și II la grupul AR-CFS;
- utilizarea apei sărăcite în deuteriu la concentrația de 60 ppm, alături de ciclo- 7 fosfamid, determină scăderea evidentă a activității enzimelor;
- 5-fluorouracilul induce enzimele de faza I, crescând activitatea P450 aproape la 9 dublu la martori, față de cele la grupul tratat cu apă sărăcită în deuteriu cu concentrația de ppm;11
- farmorubicin este metabolizată în ficat prin reducere și hidroliză; în cazul administrării farmorubicinei, împreună cu apa de robinet, aceasta induce puternic activitatea și 13 concentrația P450, iar în cazul administrării apei sărăcite în deuteriu la concentrația de 60 ppm, activitatea P450 este mult redusă;15
- la toate loturile tratate cu citostatice și ASD 60 ppm, atât concentrația de GSH, cât și activitatea GST a fost mult scăzută față de cele înregistrate la loturile AR-martori tratate 17 cu citostatice și apă de rețea.
d) Investigarea proteinelor, a glicoproteinelor și a gradului de glicozilare a proteinelor19 serice
Metodele folosite pentru aceste determinări sunt cele cunoscute (metoda biuretului 21 și dozarea componentei glucidice prin reacția cu orto-toluidină).
Rezultale acestei investigații sunt redate în tabelele 4 și 5.23
Tabelul 4
| Proteină totală g/dL | Componenta glucidică mg/dL | Gradul de glicozilare mg glucide/g proteină | |
| CFS + AR | 6,9 | 45,49 | 6,59 |
| CFS + ASD | 5,5 | 30,1 | 5,47 |
| 5-FU + AR | 6,6 | 45,49 | 6.89 |
| 5-FU + ASD | 6,2 | 26,27 | 4,2 |
| FARM + AR | 5,08 | 49,41 | 9,72 |
| FARM + ASD | 6,1 | 38,8 | 6,3 |
| VBL + AR | 5,15 | 41,56 | 8,06 |
| VBL + ASD | 4,5 | 34 | 7,5 |
RO 121676 Β1
Tabelul 5
| Grad de glicozilare cu apă de robinet mg glucide/g proteine | Grad de glicozilare cu apă sărăcită în deuteriu (ASD) mg glucide/g proteine | Procentele cu care scade gradul de glicozilare a proteinelor la animalele care au primit ASD | |
| Ciclofosfamia | 6,59 | 5,47 | 17% |
| 5-Fluorouracil | 6,89 | 4,2 | 39% |
| Farmarubicin | 9,72 | 6,3 | 35% |
| Vinblastin | 8,06 | 7,5 | 7% |
Din tabelele 4 și 5 rezultă următoarele concluzii:
- includerea apei sărăcite în deuteriu la concentrația de 60 ppm în dieta zilnică a determinat scăderea gradului de glicozilare și implicit concentrația glicoproteinelor serice;
- se remarcă un efect diferit pentru fiecare citostatic.
e) Determinarea electroforezei proteinelor serice în gel de agaroză
Metoda utilizată s-a realizat prin dublă difuzie în gel de agaroză, folosindu-se două lectine din germeni de grâu și din Raphanus Sativus.
Faptul că serul provenit de la grupul ASD și citostatice nu a interacționat cu lectina, susține ideea că ASD are un efect favorabil atât asupra gradului de glicozilare, cât și asupra distribuției glicoproteinelor serice.
f) Determinări privind încorporarea 3HTdR timidinei tritiate) încorporarea 3HTdR a fost determinată în măduva osoasă femurală și în limfonodulii șobolanilor Wistar adulți din ambele grupuri (ASD și AR-martori).
Determinarea capacității de încorporare a fost efectuată prin injectarea intraperitoneal a unei cantități de 37 kBq/g greutate corp (1 pCi/g) de 3H-timidină, având o activitate specifică de 925 GBq/mmol (25Ci/mmol), iar puritatea radiochimică fiind mai mare de 95%. Probele biologice au fost recoltate la 5 h de la injectarea 3HTdR, apoi solubilizate în Soluene-350, resuspendate în scintilator lichid (Hyonic fluor), iar măsurarea activității s-a făcut cu un aparat Tri-Carb, model Packard.
La 5 zile de la ultima administrare a citostaticelor s-a înregistrat atât în măduvă, cât și în limfonoduli o creștere procentuală semnificativă a distribuției 3HTdR, cuprinsă între 7 și 15% la animalele care au primit în dietă zilnică apă sărăcită în deuteriu în concentrație de 60 ppm, față de grupul AR-martori (fig. 1 și 3).
La 10 zile de la ultima administrare de citostatice în măduva osoasă și limfonodulii șobolanilor din grupul ASD, creșterea distribuției 3HTdR este și mai semnificativă față de grupul AR-martori, fiind cuprinsă între 14 și 25 % (fig. 2 și 4).
Rezultatele indică o îmbunătățire netă în ceea ce privește sinteza de ADN. Această creștere semnificativă a sintezei ADN este și rezultatul reducerii toxicității produse de citostatice prin administrarea zilnică în dietă a apei sărărcite în deuteriu în concentrație 60 ppm, ceea ce face posibilă utilizarea ASD ca adjuvantîn reducerea toxicității citostaticelor.
RO 121676 Β1
C) Investigații citohematologice 1
Investigațiile au urmărit evidențierea unor aspecte citomorfologice care să demonstreze modificările ce au loc în teritoriul hematopoietic, ca și consecințe ale administrării în 3 dieta zilnică a apei sărăcite în deuteriu cu concentrație de 60 ppm comparativ cu grupul AR-martori care au primit apă de robinet în dietă zilnică. 5
Investigațiile au fost efectuate din sângele periferic, din măduva hematoformatoare (medulograma) și din ganglionii limfatici (adenograma). Preparatele au fost colorate clasic, 7 May-GrO nwald-Giemsa.
Investigațiile au condus la următoarele rezultate: 9
- toxicitatea tuturor citostaticelor folosite în prezenta invenție este foarte ridicată pentru teritoriul hematopoietic al grupului AR-martori cărora li s-a administrat apă de robinet 11 în concentrație în deuteriu de 150 ppm în dieta zilnică:
- anemie și granulopenie în sângele periferic al animalelor tratate cu 13 ciclofosfamidă;
- leucocitoză în sângele periferic la animalele tratate cu 5-fluorouracil;15
- leucopenie, anemie și granulopenie în sângele periferic al animalelor tratate cu farmorubicina;17
- anemie, trombocitopenie, leucopenie și granulopenie în sângele periferic al animalelor tratate cu vinblastină;19
- anemie hiporegenerativă în medulogramă;
- administrarea apei sărăcite în deuteriu cu concentrație de 60 ppm, în dieta 21 zilnică, a redus în mare măsură, până la anulare, efectul toxic din teritoriul hematopoietic;
- tabloul citohematologic de diferențiere între grupările AR-martor și ASD se 23 exprimă atât în sângele periferic, cât și în teritoriul limfonodal, nu și în teritoriul medular al hematopoiezei. 25
D) Investigații histologice
Probele de țesuturi recoltate de la șobolanii Wistar utilizați pentru scopul invenției de 27 față au fost fixate în soluție de formaldehidă 10%. Pentru evidențierea modificărilor histologice s-a folosit tehnica de includere la parafină și colorare tricromică Masson. 29
Aspectele microscopice ale investigațiilor histologice au relevat următoarele rezultate:
a) ficat 31
- la toate animalele tratate cu apă sărăcită în deuteriu de concentrație 60 ppm în dietă zilnică (grupul ASD) au fost observate teritorii tisulare cu hepatocite morfologic nemodificate 33 și zone de degenerescență hepatocitară cu extindere limitată. Modificările degenerative s-au manifestat prin tumefiere hepatocitară, distrofie granulară sau granulo-vacuolară și prin 35 oxifilia citoplasmei. Toate leziunile de acest tip sunt considerate cu potențial reversibil;
- la animalele tratate cu ASD și vinblastin, regenerarea hepatocitară este clar 37 exprimată;
- la animalele din grupul AR-martori a fost semnalată hepatosteatoza care este 39 considerată ca o agravare a leziunilor degenerative.
b) rinichi: 41
- prezența infiltratului mononuclear la majoritatea animalelor din grupul AR-martori și lipsa acestuia în condițiile administrării apei sărăcite în deuteriu sugerează efectul 43 protector al ASD asupra intestițiului renal;
- nefroza granulo-vacuolară a fost mai redusă ca extindere și intensitate la grupul 45 ASD .
c) intestin: 47
- la majoritatea cazurilor din ambele grupe de animale nu s-au observat modificări de structură a pereților intestinali. 49
RO 121676 Β1
d) miocard:
- nu au fost sesizate modificări semnificative de morfologie a miocardului.
Din investigațiile histologice se pot desprinde următoarele concluzii:
- administrarea apei sărăcite în deuteriu la concentrația de 60 ppm în dieta zilnică are un efect hepatoprotector, conservându-se morfologia ficatului, în comparație cu hepatosteatoza instalată la animalele care au primit în dieta zilnică apă de robinet;
- fenomenele regenerative hepatocitare sunt mult mai evidente în cazul administrării vinblastinei în asociere cu apa sărăcită în deuteriu;
- administrarea apei sărăcite în deuteriu la concentrația de 60 ppm în dieta zilnică are un efect protector asupra interstițiului renal;
- administrarea apei sărăcite în deuteriu la concentrația de 60 ppm în dieta zilnică are un efect în reducerea intensității modificărilor degenerative nefrocitare, constatate în cazul administrării apei normale.
Rezultatele concludente ale tuturor investigațiilor demonstrează că administrarea apei sărăcite în deuteriu în concentrație de 60 ppm, în dieta zilnică, la șobolani Wistar outbred, adulți sănătoși, femele și masculi, înainte, în timpul și după administrarea citostaticelor (monochimioterapie) determină în principal un efect hepatoprotector, o scădere evidentă a efectului toxic al citostaticelor în teritoriul hematopoietic, reducerea intensității modificărilor degenerative nefrocitare și scăderea gradului de glicozilare a proteinelor serice.
Toate aceste rezultate dovedesc că apa sărăcită în deuteriu de concentrație 60 ppm poate constitui o metodă de creștere a toleranței organismului la tratamentul cu citostatice, deoarece reduce toxicitatea citostaticelor administrate și susțin ideea folosirii acestei ape ca adjuvant benefic în chimioerapia cancerului.
O dovadă serioasă în sprijinul acestei idei sunt rezultatele obținute cu ASD 60 ppm ca adjuvant benefic în polichimioterapia diferitelor tipuri de cancer la câinii de companie.
Astfel, 26 de câini de diferite rase, sex și vârstă, cu diferite tipuri de cancere diagnosticate clinic și paraclinic, prin examene citomorfologice, hematologice sau prin puncție limfonodală, au fost împărțiți în două grupuri:
Grupul A: câini care au fost tratați cu citostatice (polichimioterapie în cure succesive, cu pauze variabile în funcție de tipul anatomo-clinic de cancer) și cărora le-a fost administrată în dieta zilnică ASD 60 ppm înainte cu 14 zile de la începerea polichimioterapiei, în timpul tratamentului și după terminarea lui.
Grupul B (martori): câini care au fost tratați cu aceleași citostatice și în același mod și cărora le-a fost administrată în dieta zilnică apă de la rețea (AR) de 150 ppm.
Polichimioterapia a fost efectuată cu următoarele citostatice:
1. Ciclofosfamid:......................... 80...100 mg/m2; la 14 zile o cură;
2. 5-Fluourouracil sau Metrotrexat: ............ 50-75 mg/m2; la 7 zile o cură;
3. Vinblastin:................................2...3 mg/m2; la 7 zile o cură;
4. Vincristin:.................................. 1 mg/m2; la 3 zile o cură.
Toate aceste citostatice, după cum se știe, prezintă elemente de toxicitate, dintre care amintim:
- Ciclofosfamid, în primul rând afectează grav țesuturile cu turn-over rapid, determină fibroză a vezicii urinare, hiperuricemie, modificări hepatotoxice, efect mielosupresiv, leucopenie și trombocitopenie, cistită hemoragico-necrotică, alopecie etc.
- 5-FIouracil determină: aplazie medulară, grețuri, vărsături, diaree, hemoragii digestive, ulcerații, stenoza canalului lacrimal, conjunctivită etc.
- Vinblastin determină mielosupresie, retenție urinară, tulburări neuromusculare, pulmonare etc.
RO 121676 Β1
- Vincristin - determină leucopenie, trombocitopenie, alopecie, erupții, edeme, 1 parestezii, pierderea reflexelor tendinoase profunde, mialgii, ileus paralitic, poliurie sau disurie și retenție de urină etc.3
Câinii tratați cu ASD 60 ppm și citostatice au manifestat un apetit apropiat de cel normal comparativ cu cei tratați exclusiv cu citostatice.5
Gradul de cahexie al cazurilor tratate combinat (citostatice + ASD 60 ppm) a fost evident inferior cu cel al animalelor tratate doar cu citostatice.7 în ceea ce privește tulburările de locomoție (care sunt specifice cazurilor avansate de cancer), câinii tratați cu citostatice și ASD 60 ppm au avut un tonus muscular net superior 9 celor tratați doar cu citostatice. Explicația este și aceea a unei mai bune eliminări a toxinelor la nivel renal. 11
Câinii cu limfoame maligne tratați cu citostatice și ASD 60 ppm exprimă o evidențiere a micropoliadenopatiei față de macropoliadenopatie la cei tratați numai cu citostatice.13
Aceste aspecte își găsesc explicația și prin efectul citopatic pe care-l are ASD-ul asupra limfocitelor maligne.15
La grupul de câini tratați doar cu citostatice s-au manifestat o serie de afecțiuni, cum arfi:17
- renale: glomerulonefrite, proteinurii și sindromul nefrotic, hematuria proteinei
Bence-Jones în cazul suspiciunii de plasmocitom B;19
- splenomegalii evidențiate clinic și ecografic;
- mucoasele pot prezenta sindrom hemoragipar, microhemoragii la nivelul frâului 21 limbii, vălului palatin etc.;
- tahicardii și tahnipnei - semn al unor tulburări cardiocirculatorii și respiratorii;23
- manifestări gastrointestinale: constipație sau diaree, slăbirea progresivă a animalelor, ulcere gastro-intestinale cu melenă și hematemeză etc.;25
- manifestări paraneoplazice cutanate: alopecie, dermatofibroză, eritem, urticarie, prurit, ulcere bucale și cutanate;27
- manifestări hematologice: eritrocitoza în tumorile renale, hepatice, pancreatice;
anemia în tumori pancreatice și melanom; granulocitza în melanoame și limfoame; 29 trombocitoza în carcinoame și leucemii.
Toate aceste manifestări ale tabloului toxic, pe care-l produc citostaticele folosite de 31 noi în scheme de polichimioterapie la câinii de companie cu diferite tipuri de cancere, sunt foarte mult reduse, atunci când s-a administrat în dieta zilnică a acestor animale ASD 60 33 ppm.
Tratamentul asociat al citostaticelor cu ASD 60 ppm a determinat și un nivel mai 35 scăzut al ureei și creatininei serice atât în timpul tratamentului, cât și după.
De exemplu: la un mascul Dog German, de 11 ani, cu diagnostic de limfom B celular, 37 înainte de terapia cu citostatice și ASD 60 ppm, valorile ureei serice au fost de 58,8 mg/dL, în timpul terapiei au fost de 37,9 mg/dL și postterapie de 26,3 mg/dL. La același animal, 39 valorile creatininei serice au fost de 1,50 mg/dL înainte de terapie, de 1,27 mg/dL în timpul terapiei și de 0,9 mg/dL postterapie.41
La un alt câine de rasă Rottweiller, femelă de 5 ani, diagnosticată cu limfom B centroblastic citemic, care a fost tratat cu citostatice și ASD 60 ppm, s-au înregistrat următoarele 43 rezultate biochimice;
- creatinină 1,48 mg/dL înainte de terapie, 1,8 mg/dL în timpul terapiei și 1,3845 mg/dL după terapie;
- trombocite 135 mii/mm3 înainte de terapie, 209 mii/mm3 în timpul terapiei și47
201 mii/mm3 după terapie;
RO 121676 Β1
- leucocite 9,45 mii/mm3 înainte de terapie, 12,69 mii/mm3 în timpul terapiei și
8,70 mii/mm3 după terapie;
Pe când, la un câine Pechinez, femelă de 2,8 ani, diagnosticat cu maladia Waldenstrom, care a fost tratat numai cu citostatice, s-au înregistrat următoarele rezultate biochimice:
- uree: 30,6 mg/dL înainte de terapie, 43,24 mg/dL în timpul terapiei și 52,6 mg/dL după terapie;
- fosfataza alcalină : 32 U/L înainte de terapie, 360 U/L în timpul terapiei;
- leucocite: 95,07 mii/mm3 înainte de terapie, 43,3 mii/mm3 în timpul terapiei și 146,05 mii/mm3 după terapie;
Un alt aspect interesant este legat de efectul ASD 60 ppm asupra sistemului celular al imunității câinilor cu diferite tipuri de cancer tratați cu citostatice. Astfel, ASD 60 ppm acționează deopotrivă atât asupra clonelor celulare responsabile de imunitatea mediată celular, cât și umoral. ASD 60 ppm inițiază un proces de apoptoză, care se traduce citomorfologic prin reducerea numărului de celule proliferative cu consecința scăderii în volum a tumorii, împiedicând în același timp recidiva imediată și ducând astfel la remisiuni îndelungate, cu consecințe dintre cele mai pozitive pentru confortul animalelor bolnave de cancer.
ASD 60 ppm determină refacerea componentelor celulare de bază pentru răspunsul imun (limfocitul B în toate diferențierile sale, celula dendritică și complexul celular NK-K).
Toate acestea conduc la îmbunătățirea statusului imun al acestor animale postterapie citostatică și tratament cu ASD 60 ppm și în felul acesta la prelungirea remisiunii terapeutice, toate acțiuni benefice care privesc o mai bună protecție la toxicitatea citostaticelor. Astfel, s-a obținut un mai bun index terapeutic, care se traduce printr-o prelungire a vieții animalelor de companie, cât și o îmbunătățire netă a confortului acestor animale cu diferite tipuri de cancer.
Concluzie
Rezultatele obținute la câine susțin rezultatele obținute la șobolani, și anume că metoda conform invenției realizează o creștere a toleranței organismului la tratamentul cu citostatice, prin faptul că ASD 60 ppm are certe proprietăți de detoxificare a organismului canceros, organism care este supus la stresul toxic generat (efect secundar) de citostaticele folosite în polichimioterapia anticanceroasă.
Din aceste motive, metoda conform invenției în care ASD 60 ppm este administrată în dieta zilnică la bolnavii cu cancer care primesc citostatice poate fi utilizată în reducerea toxicității citostaticelor folosite în polichimioterapia cancerului la animalele de companie și om, ca o metodă de creștere a toleranței organismului la tratamentul cu citostatice.
Claims (3)
- Revendicări1. Metodă de creștere a toleranței organismului mamifer, incluzând omul, la tratamentul cu citostatice, în monochimioterapie și polichimioterapie, caracterizată prin aceea că prevede administrarea apei sărăcite în deuteriu (ASD) în concentrație de 60 ppm prin dietă zilnică ad libitum, înainte de tratamentul cu citostatice, în timpul și după încetarea tratamentului, ca adjuvant pentru reducerea toxicității citostaticelor.
- 2. Metodă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că administrarea apei sărăcite în deuteriu se face în monochimioterapia cu Ciclofosfamid - CFS, 5-Fluouracil - 5FU, Farmarubicin - FATM și Vinblastin - VBL.
- 3. Metodă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că administrarea apei sărăcite în deuteriu se face în polichimioterapia cu ciclofosfamid - CFS, 5-Fluouracil - 5-FU, Farmarubicin - FARM, Vinblastin - VBL și Vincristin - VCS.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA200400727A RO121676B1 (ro) | 2004-08-18 | 2004-08-18 | Metodă de creştere a toleranţei organismului la tratamentul cu citostatice |
| PCT/RO2005/000008 WO2006019327A2 (en) | 2004-08-18 | 2005-07-26 | Deuterium depleted water (ddw) using as adjuvant in cancer therapy for cytostatics toxicity reduction |
| JP2007527100A JP2008509993A (ja) | 2004-08-18 | 2005-07-26 | 癌治療で細胞増殖抑制剤の毒性を低減するアジュバントとして使用する重水素除去水（ｄｄｗ） |
| EP05789239A EP1778288A2 (en) | 2004-08-18 | 2005-07-26 | Deuterium depleted water (ddw) used as adjuvant in cancer therapy for cytostatics toxicity reduction |
| US11/660,392 US20080213390A1 (en) | 2004-08-18 | 2005-07-26 | Deuterium Depleted Water (Ddw) Using As Adjuvant In Cancer Therapy For Cytostatics Toxicity Reducing |
| CA002577135A CA2577135A1 (en) | 2004-08-18 | 2005-07-26 | Deuterium depleted water (ddw) using as adjuvant in cancer therapy for cytostatics toxicity reduction |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA200400727A RO121676B1 (ro) | 2004-08-18 | 2004-08-18 | Metodă de creştere a toleranţei organismului la tratamentul cu citostatice |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO121676B1 true RO121676B1 (ro) | 2008-02-28 |
Family
ID=35708389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200400727A RO121676B1 (ro) | 2004-08-18 | 2004-08-18 | Metodă de creştere a toleranţei organismului la tratamentul cu citostatice |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080213390A1 (ro) |
| EP (1) | EP1778288A2 (ro) |
| JP (1) | JP2008509993A (ro) |
| CA (1) | CA2577135A1 (ro) |
| RO (1) | RO121676B1 (ro) |
| WO (1) | WO2006019327A2 (ro) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP1100290A2 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-28 | Hyd Rakkutato Es Gyogyszerfejlesztoe Kft | Combination compositions for the treatment of proliferative diseases |
| CN105878272B (zh) * | 2015-11-16 | 2019-02-05 | 好医生药业集团有限公司 | 一种低氘水在眼部疾病中的应用 |
| CN114762696B (zh) * | 2021-01-12 | 2024-01-30 | 上海科技大学 | 低氘水的用途及相关产品 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU208084B (en) * | 1991-10-31 | 1993-08-30 | Hyd Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing compositions suitable for curing tumorous diseases |
| DE4427690A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Bogdahn Ulrich Prof | Deuterium enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung als Zytostatikum oder Tumor-Therapeutikum |
| WO2000074634A2 (en) * | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Au Jessie L S | Methods and compositions for modulating cell proliferation and cell death |
-
2004
- 2004-08-18 RO ROA200400727A patent/RO121676B1/ro unknown
-
2005
- 2005-07-26 WO PCT/RO2005/000008 patent/WO2006019327A2/en not_active Ceased
- 2005-07-26 CA CA002577135A patent/CA2577135A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-26 JP JP2007527100A patent/JP2008509993A/ja not_active Withdrawn
- 2005-07-26 US US11/660,392 patent/US20080213390A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-26 EP EP05789239A patent/EP1778288A2/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006019327B1 (en) | 2006-11-09 |
| US20080213390A1 (en) | 2008-09-04 |
| EP1778288A2 (en) | 2007-05-02 |
| JP2008509993A (ja) | 2008-04-03 |
| WO2006019327A3 (en) | 2006-04-13 |
| WO2006019327A2 (en) | 2006-02-23 |
| CA2577135A1 (en) | 2006-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| González et al. | Orthomolecular oncology review: ascorbic acid and cancer 25 years later | |
| Henson et al. | Ascorbic Acid: Biologic Functions and | |
| Wouters et al. | Protecting against anthracycline‐induced myocardial damage: a review of the most promising strategies | |
| Folkers et al. | Survival of cancer patients on therapy with coenzyme Q10 | |
| Xu et al. | Smart strategies to overcome tumor hypoxia toward the enhancement of cancer therapy | |
| US20020142995A1 (en) | Ammonium salts of hemoglobin allosteric effectors, and uses thereof | |
| SG177983A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising of arsenous acid, its sodium salt and its derivatives intended for the treatment of urogenital cancer and its metastasis | |
| WO2002010177A1 (en) | Ammonium salts of inositol hexaphosphate and uses thereof | |
| Li et al. | Nanotechnology connecting copper metabolism and tumor therapy | |
| WO2001013933A2 (en) | Agents for the enhanced oxygen delivery in mammals | |
| BG61025B1 (bg) | Използване на хинони при лечение на рак или спин | |
| Cetin et al. | Oxidative stress in patients undergoing high-dose chemotherapy plus peripheral blood stem cell transplantation | |
| Teicher et al. | Effect of various oxygenation conditions and FluosolR-DA on cancer chemotherapeutic agents | |
| RO121676B1 (ro) | Metodă de creştere a toleranţei organismului la tratamentul cu citostatice | |
| BG97542A (bg) | Терапевтично активна смес от глутатинови и антоцианови съединения | |
| US8480995B2 (en) | Use of sodium selenosulfate for supplementing selenium and enhancing the therapeutic efficacy of chemotherapy agents, and a rapid process for preparing sodium selenosulfate | |
| Wang et al. | Tumor Microenvironment‐Related Sonodynamic Therapy Mediates Tumor Therapy | |
| Malaker | Clinical experience with radioprotectors | |
| JP4331939B2 (ja) | サイトカイン活性を増強させ、そしてサイトカインの投与に伴う低血圧を治療するための組成物および方法 | |
| WO2011008132A1 (ru) | Низкомолекулярные модуляторы фармакологической активности | |
| US20040072801A1 (en) | Sterols bearing pendant allosteric effectors of hemoglobin, and uses thereof | |
| Wu et al. | Bottom-up synthesis of nanoflowers for combined PTT/TDT/ST therapy of osteosarcoma | |
| US20060217291A1 (en) | Radiosensitizer | |
| Akaza et al. | Enhancement of chemotherapeutic effects by recombinant human granulocyte colony‐stimulating factor on implanted mouse bladder cancer cells (MBT‐2) | |
| Crescenti et al. | Enhanced tolerance to high cytostatic doses by means of oligoelements Mn, Se, and Zn plus Lachesis muta venom: in vivo and in vitro studies |