EA012187B1

EA012187B1 - Способы для интрадермальной, трансдермальной или трансмукозальной доставки биологически активных веществ

Info

Publication number: EA012187B1
Application number: EA200701948A
Authority: EA
Inventors: Игорь Анатольевич Помыткин; Сергей Павлович Соловьёв
Original assignee: Вада Консалтинг Лимитед
Priority date: 2005-03-11
Filing date: 2005-03-11
Publication date: 2009-08-28
Also published as: US20080103092A1; EA200701948A1; WO2006096084A1; JP2008533005A

Abstract

Данное изобретение касается способа для интрадермальной, трансдермальной или трансмукозальной доставки биологически активного вещества в организм млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает этап совместного применения у вышеуказанного млекопитающего биологически активного вещества и эффективного количества усилителя абсорбции, который представляет собой воду, содержащую примерно от 99,760 до 99,999% легкого изотопологаHO и до 100% остаточного количества изотопологовHO,HO,HHO,HHO,HHO,HO,HO иHO. Такое биологически активное вещество выбрано из группы, включающей лекарственные препараты, физиологически активные пептиды, физиологически активные белки, гликопротеины, нуклеиновые кислоты, нутриенты, витамины и минералы.

Description

Область изобретения

Данное изобретение относится к области здравоохранения человека и животных. Более конкретно, данное изобретение касается способа для интрадермальной, трансдермальной или трансмукозальной доставки биоактивного вещества в организм млекопитающего, нуждающегося в этом.

Обоснование изобретения

Трансдермальная или трансмукозальная доставка является альтернативным методом системной доставки биологически активных веществ, который обладает некоторыми преимуществами относительно как инъекционных, так и энтеральных методов. Биологически активные вещества, которые всасываются через слизистую полости рта или кожу, непосредственно поступают в систему кровообращения, минуя желудочно-кишечный тракт и первичную биотрансформацию в печени. Результатом этого является быстрое действие, осуществляемое посредством более комфортного и удобного способа доставки, чем внутривенный способ. Однако трансдермальный или трансмукозальный способы доставки биологически активных веществ лимитируются барьерной функцией кожи и слизистой оболочки, которая снижает абсорбцию веществ. В особенности, слизистая и кожа являются препятствием для проникновения гидрофильных субстанций с высоким молекулярным весом, таких как пептиды, белки и нуклеиновые кислоты.

Интрадермальная доставка биологически активных веществ в глубокие слои кожи часто ограничивается барьерной функцией кожи. Соответственно, биологически активные вещества, хотя и обладают достоверной эффективностью в лечении кожных болезней, тем не менее, их эффективность ограничивается вследствие ограниченного проникновения в кожу. В особенности, верхние слои кожи препятствуют проникновению гидрофильных субстанций с высоким молекулярным весом, таких как пептиды, белки и нуклеиновые кислоты.

Таким образом, имеется насущная потребность в эффективных и мягких методах для интрадермальной, трансдермальной или трансмукозальной доставки биологически активного вещества в организм млекопитающего, нуждающегося в этом.

Из уровня техники известны методы для усиления интрадермальной, трансдермальной и трансмукозальной доставки активных средств. Один из подходов - включение промоторов абсорбции (усилителей абсорбции) в рецептуру, содержащую активно действующее средство. ΖαΙζ. ТБ.. МобШсаЬоп оГ 8кш Ретшеайои Ьу 8игГаес-Лс11УС Лдспй ίη 8кт РсгтсаЬоп ЕипбатсШак апб Αρρίίοαίίοη, 149-162 (1993); апб Ваггу, В.^., «РгорсгЪсб ТЬа1 1пГ1испсс РсгсШапсощ АЬзотрйоп ш □сгтаЮ1од1са1 Еотти1аЬопб», РсгсШапсои8 АЬзотрйоп, 127-233 (1983). Поверхностно-активные вещества, такие как фосфатидилхолин и натрия гликохолат, представляют собой примеры промоторов абсорбции. Однако в результате добавления этих поверхностно-активных веществ наблюдается только слабое или умеренное усиление проницаемости, при этом с повреждением тканевого барьера.

Таким образом, имеется насущная потребность в эффективном и мягком усилителе абсорбции для интрадермальной, трансдермальной или трансмукозальной доставки биологически активной субстанции, особенно гидрофильной, в организм млекопитающего, нуждающегося в этом.

Природная вода является смесью из 9 изотопологов воды (¹Н2¹⁶О, ¹Н2¹⁷О, ¹Н2¹⁸О, ¹Н²Н¹⁶О, ¹Н²Н¹⁷О, ¹Н²Н¹⁸О, ²Н2¹⁶О, ²Н2¹⁷О и ²Н2¹⁸О), образованных стабильными изотопами водорода (¹Н, ²Н) и кислорода (¹⁶О, ¹⁷О, ¹⁸О), в которой уровень легкого изотополога воды ¹Н2¹⁶О составляет около 99,7317% (Утспиа 81апбагб Мсап Оссап ХУаЮг, стандарт У8МО^), а общий уровень остальных 8 тяжелых изотопологов, включающих по крайней мере один из тяжелых изотопов ²Н, ¹⁷О и ¹⁸О, составляет около 0,2683% (например, 0,199983% ¹Н2¹⁸О, 0,0372% ¹Н2¹⁷О, 0,031069% ¹Н²Н ¹⁶О, 0,0000623% ¹Н²Н¹⁸О и 0,0000116% ¹Н²Н¹⁷О). РоЬипап с! а1., 1. Оиап1. 8рсс1го5с. Каб1ак ТтапвГст, 1998, 60, 665. РоЬипап с! а1., 1. Оиап1. 8рсс1го5с. Каб1а1. ТтапвГст, 2003, 82, ρ.9. Содержание изотопологов в природной воде незначительно колеблется в зависимости от региона Земли и климатических условий и обычно выражается как отклонение, 8, относительно международного стандарта У8МО\У. Природная вода с максимально высоким содержанием основного легкого изотополога воды ¹Н2¹⁶О была обнаружена в Антарктике (81апбагб ЫдЫ АЩагсЬс РтсарйаЬоп, стандарт 8ЬАР), величины вышеназванной δ для остаточного содержания тяжелых изотопов в этой воде составляют δΉ - 415, 5%О, δ¹⁷Ο - 28,1%о и δ¹⁸Ο - 53.9%о. что соответствует 99,757% содержанию легкого изотополога ¹Н2¹⁶О. Р. уап Тг1д(, Базст 8рсс1го1пс1гу Гог 81аЬ1с ЕоЮрс Апа1у818 оГ \Уа1сг Вютсб1са1 апб Ра1сос1ппаЮ1ощса1 АррЬсайопв, 2002, Сгошпдсп: ишусгайу ЫЬгагу Сгошпдсп, р. 50. Таким образом, вода с содержанием легкого изотополога ¹Н2¹⁶О более 99,757% в природе не обнаружена.

Полное удаление из природной воды дейтерийсодержащих изотопологов (¹Н²Н¹⁶О, ¹Н²Н¹⁷О, ¹Н²Н¹⁸О, ²Н₂ ¹⁶О, ²Н2¹⁷О и ²Н2¹⁸О) обеспечивает увеличение содержания легкого изотополога воды ¹Н₂ ¹⁶О до уровня не более чем 99,76 %, так как общее содержание этих дейтерийсодержащих изотопологов в воде ниже 0,031%. Таким образом, вода с содержанием легкого изотополога ¹Н2¹⁶О более чем 99,76 % может изготавливаться в промышленных масштабах методами, обеспечивающими удаление из природной воды тяжелых изотопологов ¹Н2¹⁷О, ¹Н2¹⁸О, ¹Н²Н¹⁶О, ¹Н²Н¹⁷О, ¹Н²Н¹⁸О, ²Н2¹⁶О, ²Н2¹⁷О и ²Н2¹⁸О.

Неожиданно было установлено, что вода с повышенным содержанием легкого изотополога ¹Н₂ ¹⁶О от 99,760 до 99,999 % (т.е. выше обнаруженного в природе максимального уровня) увеличивает поступление биологически активных веществ в кожу, через кожу и слизистую оболочку по сравнению с водой с

- 1 012187 обычным природным уровнем содержания легкого изотополога ¹Н₂ ¹⁶О (от 99,710 до 99,757%).

Цель настоящего изобретения - обеспечение способа для интрадермальной, трансдермальной или оромукозальной доставки биологически активного вещества в организм млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает этап совместного применения у вышеуказанного млекопитающего биологически активного вещества и эффективного количества усилителя (промотора) абсорбции, который представляет собой воду, содержащую, примерно, от 99,760 до 99,999% легкого изотополога ¹Н2¹⁶О и до 100% остаточного количества изотопологов ¹Н2¹⁷О, ¹Н2¹⁸О, ¹Н²Н¹⁶О, ¹Н²Н¹⁷О, ¹Н²Н¹⁸О, ²Н2¹⁶О, ²Н2¹⁷О И ²Н2¹⁸О.

Краткое описание фигуры

На фиг. 1 схематично показан вид сбоку аппарата для производства воды, содержащей от 99,760 до 99,999% легкого изотополога ¹Н2¹⁶О и до 100% остаточного количества изотопологов ¹Н2¹⁷О, ¹Н2¹⁸О, ¹Н²Н¹⁶О, ¹Н²Н¹⁷О, ¹Н²Н¹⁸О, ²Н2¹⁶О,²Н2¹⁷О и ²Н2¹⁸О.

Детальное описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает способ для интрадермальной, трансдермальной или трансмукозальной доставки биологически активного вещества в организм млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает этап совместного применения у вышеуказанного млекопитающего биологически активного вещества и эффективного количества усилителя абсорбции, который представляет собой воду, содержащую, примерно, от 99,760 до 99,999 % легкого изотополога ¹Н2¹⁶О и до 100% остаточного количества изотопологов ¹Н2¹⁷О, ¹Н2¹⁸О, ¹Н²Н¹⁶О, ¹Н²Н¹⁷О, ¹Н²Н¹⁸О, ²Н2¹⁶О, ²Н2¹⁷О и ²Н2¹⁸О.

Термин «изотополог» в этом документе трактуется в соответствии с Международным Руководством ГОРАС (Сотрепйшт о£ С11С1шеа1 Тегтшо1оду, 2'¹ Εάίΐίοη 1997), согласно которому изотопологи разновидности молекул, отличающиеся между собой только изотопной композицией, например ¹Н2¹⁶О, ¹Н²Н¹⁶О, ¹Н2¹⁸О.

Здесь и далее термин «легкая вода» относится к воде, содержащей от 99,760 до 99,999% легкого изотополога ¹Н2¹⁶О и до 100% остаточного количества изотопологов ¹Н2¹⁷О, ¹Н2¹⁸О, ¹Н²Н¹⁶О, ¹Н²Н¹⁸О, ²Н2¹⁶О, ²Н2¹⁷О и ²Н2¹⁸О. Относительное количество перечисленных тяжелых изотопологов может различаться в зависимости от технологического процесса изготовления воды согласно настоящему изобретению, но суммарное остаточное количество тяжелых изотопологов, включающих в свой состав тяжелые изотопы, не должно превышать пределы 0,001-0,240%. Следовательно, остаточное количество тяжелых изотопов в воде согласно настоящему изобретению может варьировать от 0,01 до 155 ррт для ²Н, от 1 до 360 ррт для ¹⁷О и от 1 до 2000 ррт для ¹⁸О, но общая сумма тяжелых изотопологов, образованных с их участием, не должна выходить за пределы 0,001-0,240%.

Используемый здесь термин «интрадермальный» подразумевает, что в способе, раскрытом в изобретении, терапевтически эффективное количество биологически активного вещества наносится на кожу млекопитающего с целью доставки этого вещества в более глубокие слои кожи для того, чтобы достичь требуемого терапевтического эффекта.

Используемый здесь термин «трансдермальный» подразумевает, что в способе, раскрытом в изобретении, терапевтически эффективное количество биологически активного вещества наносится на кожу млекопитающего с целью доставки этого вещества в систему кровообращения для того, чтобы достичь требуемого терапевтического эффекта.

Используемый здесь термин «трансмукозальный» подразумевает, что в способе, раскрытом в изобретении, терапевтически эффективное количество биологически активного вещества наносится на слизистую оболочку млекопитающего с целью доставки этого вещества в систему кровообращения для того, чтобы достичь требуемого терапевтического эффекта. Неэксклюзивными примерами слизистой оболочки являются слизистая оболочка носовой полости, ротовой полости (например, буккальная или сублингвальная), желудочно-кишечного тракта, ректальная слизистая, вагинальная слизистая.

Используемый здесь термин «усилитель абсорбции» подразумевает средство, которое усиливает проникание вещества в кожу, через кожу или слизистую оболочку.

В способе, раскрытом в изобретении, биологически активное вещество выбрано из группы, включающей лекарственные препараты, физиологически активные пептиды, физиологически активные белки, гликопротеины, нуклеиновые кислоты, нутриенты, витамины и минералы.

Предпочтительно лекарственный препарат выбран из группы, включающей анальгезирующие средства, анестезирующие средства, средства против акне, средства против старения, антиаллергенные средства, средства от аллопеции, средства от анемии, антиангинальные средства, седативные средства, средства от аритмии, противоастматические средства, антибактериальные средства, противораковые средства, антихолинергические средства, антикоагулянты, противосудорожные средства, антидепрессанты, противодиабетические средства, средства от диареи, антидиуретики, антидоты, средства против двигательных нарушений, средства от дисменореи, противорвотные средства, антифибринолитические средства, противофиброзные средства, противогрибковые средства, средства от глаукомы, антигеморрагические средства, антигистаминные средства, средства от гиперкальциемии, антигипергликемические средства, антигиперлипидемические средства, средства против гипертензии, антигипертиреоидные средства, средства от гиперурикемии, средства от гипокальциемии, антигипогликемические средства, антигипотензивные средства, противовоспалительные средства, средства от болезни Кавасаки, противомалярий

- 2 012187 ные средства, средства против метгемоглобинемии, средства от мигрени, противомиастенические средства, противоопухолевые средства, противоневралгические средства, средства от нейтропении, средства от повышенной тревожности, средства от полиневропатии, средства против протозойных заболеваний, средства против псориаза, антипсихотические средства, антипиретики, противоревматические средства, средства от себореи, противосудорожные средства, средства от тромбоза, средства против тремора, противоязвенные средства, средства от головокружения (вертиго), противовирусные средства, средства от морщин, стимуляторы аппетита, супрессоры аппетита, средства для профилактики астмы, ингибиторы костной резорбции, бронходилаторы, контрацептивы, кортикостероиды, депигментирующие средства, диуретики, эстрогены, стимуляторы роста волос, ингибиторы роста волос, стимуляторы гемопоэза, средства от гепатита, антагонисты гистаминных Н2 рецепторов, гормоны, хьюмектанты, иммуносупрессоры, средства для лечения импотенции, средства для лечения инсулиновой резистентности, средства для лечения резистентности к интерферону, кератолитические средства, миотические средства, муколитические средства, мидриатические средства, средства для лечения или профилактики инфаркта миокарда, нервно-мышечные блокаторы, пищевые добавки, средства для лечения или профилактики остеопороза, релаксанты скелетной мускулатуры, средства для смягчения и увлажнения кожи, средства для осветления кожи, симпатомиметические средства, тромболитические средства, вакцины, сосудорасширяющие средства, ранозаживляющие средства, отвлекающие (противораздражающие) средства, витамины, нутриенты, аминокислоты и их производные, минералы, травяные экстракты, ретиноиды, биофлавоноиды и антиоксиданты.

Неэксклюзивные примеры анальгезирующих средств включают ацетаминофен, гидрокодон битартрат, кодеин, кофеин, ацетилсалициловую кислоту, диклофенак или их смесь.

Неэксклюзивные примеры анестезирующих средств включают лидокаин, тетракаин и эпинефрин.

Неэксклюзивные примеры средств против акне включают эритромицин, тетрациклин, перекись бензоила, никотинамид, резорцин, доксициклин и салициловую кислоту.

Неэксклюзивные примеры средств против старения (антивозрастных средств) включают солнцезащитные средства, такие как октил-метил циннаматы и их производные; ретиноиды, витамины, такие как витамин С, витами В и их производные; антиоксиданты, включающие альфа-гидрокси кислоты, такие как гликолевая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота, альфа-гидроксимасляная кислота, альфа-гидроксиизомасляная кислота, альфа-гидроксиизокапроновая кислота, атрромолочная кислота, альфагидроксиизовалериановая кислота, этилпируват, галактуроновая кислота, глюкопептоновая кислота, глюкопептоно-1,4-лактон, глюконовая кислота, глюконолактон, глюкуроновая кислота, изопропилпируват, муциновая кислота, пировиноградная кислота, сахарная кислота, сахарная кислота-1,4-лактон, виннокаменная кислота и тартроновая кислота; бета-гидроксикислоты, такие как бета-гидроксимасляная кислота, бета-фенилмолочная кислота, бета-фенилпировиноградная кислота, ботанические вытяжки, такие как зеленый чай, молоко тистле, экстракты водорослей, алоэ, ангелики, померанца, кофе, золоченой канители, грейпфрута, хоиллина, жимолости, слезника, воробейника, шелковицы, пиона, пуэрарии, риса, сафлора красильного и их смеси.

Неэксклюзивные примеры средств от анемии включают цианокобаламин, эпоитин, железа фумарат, железа сульфат, железа цитрат и декстран железа.

Неэксклюзивные примеры антиангинальных средств включают атенолол, изосорбид мононитрат, нитроглицерин, пропранолол, тимолол, метапролол и верапамил.

Неэксклюзивные примеры седативных средств включают алпразолам, бромазепам, лоразепам и диазепам.

Неэксклюзивные примеры средств от аритмии включают ацебутолол, атенолол, атропин и метапролол.

Неэксклюзивные примеры противоастматических средств включают дексаметазон и лоратадин.

Неэксклюзивные примеры антибактериальных средств включают аминосалициловую кислоту, изониазид, эритромицин, гентамицин, ципрофлоксацин, амоксиллин, цефакселин и стрептомицин.

Неэксклюзивные примеры противораковых средств включают даунорубицин.

Неэксклюзивные примеры антихолинергичеких средств включают атропин.

Неэксклюзивные примеры антикоагулянтов включают гепарин, варфарин и дикумарол.

Неэксклюзивные примеры противосудорожных средств включают клоназепам, диазепам и валпроевую кислоту.

Неэксклюзивные примеры антидепрессантов включают амитриптилин и флуоксетин.

Неэксклюзивные примеры противодиабетических средств включают инсулин, метформин, янтарную кислоту, сульфонилмочевины, подобные глибуриду.

Неэксклюзивные примеры средств от диареи включают кодеин и висмута субсалицилат. Неэксклюзивные примеры антидиуретиков включают вазопрессин.

Неэксклюзивные примеры антидотов включают глюкагон для блокаторов кальциевых каналов, пенициламин для тяжелых металлов.

Неэксклюзивные примеры средств против двигательных нарушений включают леводопу.

- 3 012187

Неэксклюзивные примеры средств против дисменореи включают диклофенак.

Неэксклюзивные примеры противорвотных средств включают хлорпромазин.

Неэксклюзивные примеры антифибринолитических средств включают аминокапроновую кислоту.

Неэксклюзивные примеры противофиброзных средств включают калия аминобензоат.

Неэксклюзивные примеры противогрибковых средств включают кетоконазол.

Неэксклюзивные примеры средств от глаукомы включают карбакол и пилокарпин.

Неэксклюзивные примеры антигеморрагических средств включают фактор свертывания крови IX, аминокапроновую кислоту.

Неэксклюзивные примеры антигистаминных средств включают ранитидин гидрохлорид и лоратадин.

Неэксклюзивные примеры средств от гиперкальциемии включают кальцитонин, этидронат и другие бифосфонаты.

Неэксклюзивные примеры антигипергликемических средств включают метформин.

Неэксклюзивные примеры антигиперлипидемических средств включают клофибрат и флувастатин.

Неэксклюзивные примеры средств против гипертензии включают атенолол, каптоприл, лизиноприл и верапамил.

Неэксклюзивные примеры антигипертиреиодных средств включают калия иодид.

Неэксклюзивные примеры средств от гиперурикемии включают аллопуринол.

Неэксклюзивные примеры средств от гипокальциемии включают кальция ацетат.

Неэксклюзивные примеры антигипогликемических средств включают глюкагон.

Неэксклюзивные примеры антигипотензивных средств включают дигидроэрготамин.

Неэксклюзивные примеры противовоспалительных средств включают ацетилсалициловую кислоту, холин салицилат, ибупрофен, диклофенак, индометацин и дексаметазон.

Неэксклюзивные примеры средств от болезни Кавасаки включают иммуноглобулин.

Неэксклюзивные примеры противомалярийных средств включают гуанидин.

Неэксклюзивные примеры средств против метгемоглобинемии включают метиленовый синий.

Неэксклюзивные примеры средств против миастении включают неостигмин.

Неэксклюзивные примеры противоопухолевых средств включают аспарагиназу, карбоплатин, даунорубицин, интерферон, тамоксифен и фторурацил.

Неэксклюзивные примеры противоневралгических средств включают карбамазепин.

Неэксклюзивные примеры средств против повышенной тревожности включают клоназепам.

Неэксклюзивные примеры средств от полиневропатии включают иммуноглобулин.

Неэксклюзивные примеры средств против протозойных заболеваний включают хлорохин и фуразолидон.

Неэксклюзивные примеры средств против псориаза включают метотрексат.

Неэксклюзивные примеры антипсихотических средств включают карбамазепин.

Неэксклюзивные примеры антипиретиков включают ацетаминофен.

Неэксклюзивные примеры противоревматических средств включают метотрексат.

Неэксклюзивные примеры средств против себореи включают пиритион, салициловую кислоту.

Неэксклюзивные примеры противосудорожных средств включают глюкагон.

Неэксклюзивные примеры средств от тромбоза включают ацетилсалициловую кислоту.

Неэксклюзивные примеры средств против тремора включают диазепам.

Неэксклюзивные примеры противоязвенных средств включают омепразол.

Неэксклюзивные примеры средств против вертиго включают дифенидол.

Неэксклюзивные примеры противовирусных средств включают ацикловир и рибавирин.

Неэксклюзивные примеры стимуляторов аппетита включают дронабинол.

Неэксклюзивные примеры суппрессоров аппетита включают фентермин.

Неэксклюзивные примеры средств для профилактики астмы включают теофиллин.

Неэксклюзивные примеры ингибиторов костной резорбции включают кальцитонин.

Неэксклюзивные примеры бронходилаторов включают теофиллин и албутерол.

Неэксклюзивные примеры контрацептивов включают левоноргестрел.

Неэксклюзивные примеры кортикостероидов включают дексаметазон.

Неэксклюзивные примеры средств для осветления кожи включают гидрохинон, катехин и их производные, аскорбиновую кислоту и ее производные, и их смеси.

Неэксклюзивные примеры отвлекающих (противораздражающих) средств включают камфару, ментол, метилсалицилат, мятное и гвоздичное масла, ихтаммол и их смеси.

Неэксклюзивные примеры диуретиков включают фуросемид и гидрохлортиазид.

Неэксклюзивные примеры эстрогенов включают эстрадиол.

Неэксклюзивные примеры стимуляторов гемопоэза включают эпоитин.

Неэксклюзивные примеры средств от гепатита включают интерферон-альфа.

Неэксклюзивные примеры антагонистов гистаминных Н2 рецепторов включают цимитидин.

Неэксклюзивные примеры гормонов включают мелатонин, тиреоидные гормоны (тироксин, трий

- 4 012187 одтиронин), адреналин, норадреналин, глюкокортикоиды (например, кортизол), минералокортикоиды (например, альдостерон), эстрогены (например, эстрадиол), прогестерон, андрогены (например, тестостерон), кальцитриол и кальциферол.

Неэксклюзивные примеры иммуносупрессоров включают циклоспорин.

Неэксклюзивные примеры средств от импотенции включают папаверин.

Неэксклюзивные примеры кератолитических средств включают перекись бензоила.

Неэксклюзивные примеры миотических средств включают карбахол.

Неэксклюзивные примеры миколитических средств включают ацетилцистеин.

Неэксклюзивные примеры мидриатических средств включают атропин.

Неэксклюзивные примеры средств для лечения или профилактики инфаркта миокарда включают ацетилсалициловую кислоту.

Неэксклюзивные примеры нейро-мышечных блокаторов включают сукцинилхолин.

Неэксклюзивные примеры пищевых добавок включают кальция лактат, меди глюконат, железа фумарат, магния хлорид, селеновую кислоту, аскорбиновую кислоту, бета-каротин, биотин, кальцитриол, кальция пантотенат, цианокобаламин, эргокальциферол, фолиевую кислоту, ниацин, ниацинамид, пантотеновую кислоту, пиридоксин, рибофлавин, натрия аскорбат, липоевую кислоту, инозитол и тиамин.

Неэксклюзивные примеры средств для профилактики или лечения остеопороза включают эстрогены.

Неэксклюзивные примеры релаксантов скелетной мускулатуры включают фенитоин.

Неэксклюзивные примеры тромболитических средств включают урокиназу.

Неэксклюзивные примеры сосудорасширяющих средств включают эналаприл.

Обычно лекарственный препарат согласно изобретению применяется способом, раскрытым в изобретении, в дозе, близкой к стандартной дозе применения данного лекарства, в соответствии с указаниями относительно суточной дозы и режима приема, подробно описанных в медицинской литературе.

Преимущественно физиологически активный пептид или белок выбран из группы, включающей цитокины, пептидные гормоны, факторы роста, факторы, влияющие на сердечно-сосудистую систему, факторы, влияющие на центральную и периферическую нервные системы, факторы, влияющие на гуморальные электролиты, факторы гемопоэза, факторы, действующие на кости и скелет, факторы, влияющие на желудочно-кишечную систему, факторы, влияющие на иммунную систему, факторы, влияющие на репродуктивные органы, и энзимы.

Неэксклюзивные примеры цитокинов включают интерферон (например, интерферон-альфа, -бета, гамма) и интерлейкин (например, интерлейкин 2 и далее, вплоть до интерлейкина 12).

Неэксклюзивные примеры белковых или пептидных гормонов включают инсулин, инсулиноподобный фактор роста-1, гормон роста, релизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЬН-ВН), адренокортикотропный гормон (АСТН), амилин, окситоцин, активин, ангиотензин, атриальный натрийуретический пептид (ΑΝΡ), кальцитонин, холецистокинин (ССК), цилиарный нейротрофический фактор (ΟΝΤΕ), релизинг-гормон кортикотропина СВН или СВР), эритропоэтин, фолликуло-стимулирующий гормон (Р8Н), гастрин, гастринингибирующий пептид (С1Р), гастрин-релизинг пептид, грелин, глюкагон, гонадотропин-релизинг фактор (СиВР или ΟΝΒΗ), релизинг-гормон гормона роста (СВР, СВН), человеческий хорионический гонадотропин (11СН). ингибин А, ингибин Б, лептин, липотропин (ЬРН), лютеинизирующий гормон (ЬН), мотилин, нейропептид Υ, окситоцин, панкреатический полипептид, паратиреоидный гормон (РТН), плацентарный лактоген, пролактин (РВЬ), пролактин-релизинг ингибирующий фактор (Р1Р), ΡΥΥ3-36, секретин, соматостатин (81Р, фактор, ингибирующий релизинг-гормон гормона роста, С1Р), тромбопоэтин, тиреотропин (тиреостимулирующий гормон, Т8Н), тиретропин-релизинг фактор (ТВН или ТВР), вазоактивный интестинальный пептид (У1Р), вазопрессин (антидиуретический гормон, АЭН) и их сочетания.

Неэксклюзивные примеры факторов роста включают: факторы роста нерва ^СР, NСР-2/NΤ-3), эпидермальный ростовой фактор (ЕСР), фактор роста фибробластов (РСР), инсулин-подобный фактор роста (1СР), трансформирующий фактор роста (ТСР), тромбоцитарный фактор роста (РЦСР), фактор роста кератиноцитов (ТСР) и фактор роста гепатоцитов (НСР).

Неэксклюзивные примеры факторов, влияющих на сердечно-сосудистую систему, а именно - контролирующих кровяное давление, атеросклероз и т.д., включают эндотелины, ингибиторы эндотелина, антагонисты эндотелина, вазопрессин, ренин, ангиотензин I, ангиотензин II, ангиотензин III, ингибитор ангиотензина I, антагонист рецепторов ангиотензина II, атриальный натрийуретический пептид (Α№) и антиаритмический пептид.

Неэксклюзивные примеры факторов, влияющих на центральную и периферическую нервные системы, включают опиоидные пептиды (например, энкифалины, эндорфины, киоторфины), нейротрофический фактор (ΝΤΕ), кальцитонин ген-связанный пептид (ССВР), релизинг-гормон тиреоидного гормона (ТВН), глиальный нейротрофический фактор (СЬ^), нейротрофический фактор мозгового происхождения (ΒΌΝΒ) и нейротрофины (например, ΝΓ3, ΝΓ4).

Неэксклюзивные примеры факторов, влияющих на гуморальные электролиты, включают кальцитонин.

- 5 012187

Неэксклюзивные примеры гематопоэтических факторов включают эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (С-С8Е), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (СМ-С8Е), макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-С8Р) и тромбопоэтин.

Неэксклюзивные примеры факторов, влияющих на желудочно-кишечную систему, включают секретин и гастрин.

Неэксклюзивные примеры факторов, влияющих на иммунную систему, включают интерфероны (например, интерферон-альфа и -гамма), моноклональные антитела и природные, химически синтезированные или рекомбинантные пептиды или белки, которые могут действовать как антагонисты. Эти факторы применяются либо независимо, либо в паре с гаптенами, или совместно с адъювантом в формуляциях в соответствии с настоящим изобретением.

Неэксклюзивные примеры факторов, влияющих на кости и скелет, включают паратиреоидный гормон и кальцитонин.

Неэксклюзивные примеры факторов, влияющих на репродуктивные органы, включают релизинггормон лютеинизирующего гормона (ЬН-КП) и лютеинизирующий гормон.

Неэксклюзивные примеры энзимов включают супероксиддисмутазу (8ΘΌ), урокиназу, аспарагиназу и калликреины.

Эти пептиды или белки могут дополнительно включать в себя гликозилированные пептиды или белки и химически модифицированные пептиды или белки. Неэксклюзивные примеры химически модифицированных пептидов или белков включают пептиды или белки, связанные ковалентной химической связью с синтетическими полимерами, такими как полиэтиленгликоль, натуральными полимерами, такими как хондроитин, полисахариды и т.д., и пептиды или белки, химически модифицированные не пептидными субстанциями. Вышеупомянутые не пептидные субстанции могут являться лигандами для рецепторов или антигенов антител.

Более того, пептид или белок могут быть совокупностью пептидов, связанных вместе химическими способами или технологиями генной инженерии.

Неэксклюзивные примеры нуклеиновых кислот включают, согласно настоящему изобретению, плазмиды ДНК, РНК и олигонуклеотиды.

Типично, пептид, белок или нуклеиновая кислота, согласно настоящему изобретению, представлены в композициях, соответствующих изобретению, в количествах, близких к их стандартной дозе, а суточные дозы колеблются в пределах, подробно описанных в медицинской литературе для инъективных дозированных форм.

В способе, раскрытом в изобретении, пептид, белок или нуклеиновая кислота применяются при рН, находящемся в пределах, которые не оказывают существенного влияния на эффективность физиологически активного пептида или белка и являются физиологически приемлемыми. Предпочтительными являются пределы рН от 2 до 10. Более предпочтительно, если рН находится в пределах от 3 до 9, но наиболее желательно, чтобы рН находился в пределах от 3,5 до 8. Предпочтительно, буфером, согласно настоящему изобретению, не ограничивая его, может быть глициновый, цитратный, сукцинатный, фумаратный, малатный или фосфатный буфер.

Предпочтительно нутриенты выбраны из группы, включающей углеводы, белки, жиры, воду, эссенциальные жирные кислоты, дикарбоксильные кислоты и аминокислоты (например, аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глютамин, глютаминовая кислота, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фениаланин, пралин, серин, треонин, триптофан, тирозин, валин и их смеси, и их производные).

Предпочтительно витамины выбраны из группы, включающей тиамин, рибофлавин, ниацин, пантотенат, пиридоксин, фолиевую кислоту, кобаламин, биотин, холин, инозитол, аскорбиновую кислоту, липоевую кислоту и карнитин.

Предпочтительно минералы выбраны из группы, включающей кальций, хром, кобальт, медь, фтор, германий, йод, железо, литий, магний, марганец, молибден, фосфор, калий, селен, кремний, натрий, серу, ванадий и цинк.

В способе, раскрытом в изобретении, совместно с биологически активным веществом и эффективным количеством легкой воды, в качестве промотора адсорбции, могут применяться факультативные ингредиенты. Неэксклюзивными примерами таких ингредиентов являются консерванты, ароматизаторы, красители и промоторы абсорбции, известные из уровня техники. Промотором адсорбции может быть любой фармацевтически приемлемый промотор абсорбции.

Так, промотором может быть натрия салицилат или производные салициловой кислоты (ацетилсалицилат, холинсалицилат, салициламид и т. д.), аминокислоты и их соли (например, моноаминокарболовые кислоты, такие как глицин, аланин, фенилаланин, пролин, гидроксипролин и т.д., гидроксиаминокислоты, такие как серин и т. д., кислые аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.д., основные аминокислоты, такие как лизин и т.д., включая их соли со щелочными или щелочно-земельными металлами), Ν-ацетиламинокислоты (Ν-ацетилаланин, Ν-ацетилфенилаланин, Νацетилсерин, Ν-ацетилглицин, Ν-ацетиллизин, Ν-ацетилглутаминовая кислота, Ν-ацетилпролин, Νацетилгидроксипролин, и т.д.) и их соли (соли щелочных и щелочно-земельных металлов), субстанции,

- 6 012187 которые в основном используются как эмульгаторы (например, натрий олеилфосфат, натрий лаурилфосфат, натрий миристил сульфат, полиоксиэтиленалкиловые эфиры, полиоксиэтиленалкиловые сложные эфиры и т.д.), капроновая кислота, молочная кислота, яблочная и лимонная кислоты, а также их соли со щелочными металлами, пирролидонкарбоновые кислоты, алкиловые сложные эфиры пирролидонкарбоновых кислот, Ν-алкилпирролидоны, пролин-ацелированные сложные эфиры и т.д.

Для практического воплощения изобретения биологически активное вещество и эффективное количество легкой воды как промотора адсорбции могут применяться совместно у млекопитающего, нуждающегося в этом, в различных дозированных формах. Такие формы включают, но не ограничиваются ими, гелеподобные таблетки, аэрозоли, спреи, сиропы, капли, суппозитории, лосьоны, кремы и растворы.

Сублингвальная дозированная форма (например, сублингвальный спрей, гелеподобные таблетки, или раствор) наносится на сублингвальную слизистую млекопитающего на период по меньшей мере 10 с, и это воздействие может повторяться от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 раз в день.

Буккальная дозированная форма (например, буккальный спрей или гелеподобные таблетки) наносится на буккальную слизистую млекопитающего на период по меньшей мере 10 с, и это воздействие может повторяться от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 раз в день.

Оральная дозированная форма (например, сироп, гелеподобные таблетки) проглатывается и биологически активное вещество контактирует со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта млекопитающего, этот прием может повторяться от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 раз в день.

Ректальная дозированная форма (например, ректальный суппозиторий) пальцами помещается в анус и биологически активное вещество попадает на ректальную слизистую оболочку млекопитающего, эта процедура может повторяться от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 раз в день.

Вагинальная дозированная форма (например, вагинальный суппозиторий) пальцами или с помощью соответствующего аппликатора помещается в вагину и биологически активное вещество попадает на вагинальную слизистую оболочку млекопитающего, эта процедура может повторяться от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 раз в день.

Назальная дозированная форма (например, назальный спрей или капли) наносится на слизистую оболочку носа млекопитающего, и эта процедура может повторяться от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 раз в день.

Топикальная дозированная форма (например, глазные капли) наносится на слизистую оболочку, окружающую глазное яблоко млекопитающего, и эта процедура может повторяться от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 раз в день.

Топикальная дозированная форма (например, интрадермальный гель) наносится на кожу млекопитающего, контактируя с ней в течение по крайней мере 15 мин, предпочтительно в течение 30 мин, более предпочтительно, в течение 1 часа, но наиболее предпочтительно в течение нескольких часов, вплоть до 12. Процедура может повторяться от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 раз в день.

Топикальная дозированная форма (например, трансдермальный гель) наносится на кожу млекопитающего, контактируя с ней в течение по крайней мере 15 мин, предпочтительно в течение 30 мин, более предпочтительно в течение 1 ч, но наиболее предпочтительно в течение нескольких часов, вплоть до 12. Процедура может повторяться от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 раз в день.

При практическом осуществлении способа, раскрытого в изобретении, биологически активное вещество может применяться у млекопитающего, нуждающегося в этом, посредством ванны, содержащей раствор вещества в легкой воде, длительность пребывания в которой составляет по меньшей мере 15 мин.

При практическом осуществлении способа, раскрытого в изобретении, эффективное количество легкой воды составляет от 0,00001 до 100 кг и зависит от конкретного способа применения биологически активного вещества. В одном случае практического применения, эффективное количество легкой воды составляет от 0,00001 до 0,01 кг, если биологически активное вещество применяется в дозированной форме. В другом случае, эффективное количество легкой воды составляет от 1 до 100 кг, если биологически активное вещество применяется у млекопитающего в виде ванны, наполненной раствором биологически активного вещества в легкой воде. Предпочтительно млекопитающее - это человек.

При практическом осуществлении способа, раскрытого в изобретении, биологически активное вещество и эффективное количество легкой воды как промотора адсорбции, могут применяться у млекопитающего, нуждающегося в этом, совместно с использованием физических методов, обеспечивающих активную диффузию вещества в кожу, через кожу или слизистую. Такие физические методы включают, но не ограничиваются ими, ультразвук, ионофорез, микропорацию, нагревание и давление воздуха.

Следующие примеры представлены для демонстрации изобретения. Эти примеры только иллюстрируют изобретение, никоим образом его не ограничивая.

Пример 1.

Этот пример демонстрирует метод производства легкой воды. Легкая вода, содержащая 99,99% легкого изотополога 'Н₂ ^|6О. изготавливается высокоэффективной ректификацией природной воды, содержащей 99,73% легкого изотополога ^!Н2¹⁶О, с использованием аппарата, изображенного на фиг. 1, при температуре 60°С и давлении 0,2 бара. Процесс ректификации включает испарение природной воды, содержащей 99,73% (С1) легкого изотополога ¹Н2¹⁶О, в испарителе (1) для получения водяного пара; подачу

- 7 012187 водяного пара в нижнюю часть (2) ректификационной колонны (3); взаимодействие пар-жидкость между нисходящим потоком жидкости и восходящим потоком пара на поверхности контактного устройства (4) (например, структурированной или рандомизированной насадки) внутри ректификационной колонны путем противотока жидкости и пара при направлении основного потока жидкости и основного потока пара вдоль оси колонны; конденсацию водяного пара с концентрацией легкого изотополога ¹Н2¹⁶О 99,99% (С2), в конденсаторе (5), установленном в верхней части ректификационной колонны (3); накопление части конденсата в виде конденсированной сырьевой легкой воды, содержащей 99,99 % легкого изотополога ¹Н2¹⁶О (С2>С₁), пригодной для производства легкой фармацевтической воды. Затем сырьевая легкая вода последовательно проходит ряд этапов обработки, таких как фильтрация, дезинфекция, деионизация и ультрафильтрация. Результатом является легкая вода, содержащая 99,99% легкого изотополога ¹ Н2¹⁶О, которая может использоваться в способе, раскрытом в данном изобретении.

Пример 2.

Этот пример демонстрирует способ трансдермальной доставки.

Материал.

Использовалось средство против метгемоглобинемии, метиленовый синий (МВ).

Способ применения.

Раствор метиленового синего (100 мкг/ мышь в 100 мкл), приготовленный на обычной воде (99,73% легкого изотополога ¹Н2¹⁶О, контроль) или на легкой воде (99,99% легкого изотополога ¹Н2¹⁶О), применяли топикально на депилированную кожу (площадью около 1 см²) С57В1 мышей. Уровень метиленового синего в плазме измеряли через 10 мин после нанесения. Данные представлены в табл. 1 в виде среднего значения уровня содержания метиленового синего в плазме ± стандартное отклонение (п=5), в процентах к контролю.

Пример 3.

Этот пример демонстрирует способ трансмукозальной доставки.

Материал.

Использовался человеческий рекомбинантный интерферон-альфа (ΙΡΝ).

Способ применения.

У самцов мышей С57В1 весом около 20 г осублингвально применяли, в дозе 170 нг/мышь, ΙΡΝ в форме раствора (20 мкл/мышь), сделанного на обычной дистиллированной воде (99,73% легкого изотополога ¹Н2¹⁶О, контроль) или на легкой воде (99,99% легкого изотополога ¹Н2¹⁶О), с нитратным буфером при рН 5,4-5,5. Уровень ΙΡΝ в плазме измеряли через 7 мин после введения, применяя специфичный к ΙΡΝ иммуноферментный анализ. Результаты представлены в табл. 2 в виде среднего значения уровня содержания ΙΡΝ в плазме ± стандартное отклонение (п=6), в нг/мл.

Пример 4.

Материал.

Способ применения.

Самцов мышей линии С57В1 весом около 20 г депилировали за 72 ч до эксперимента. 100 нг/мышь ΙΡΝ в объеме 100 мкл/мышь в виде раствора, приготовленного на обычной дистиллированной воде (99,73% легкого изотополога ¹Н2¹⁶О, контроль) или на легкой воде (99,99% легкого изотополога ¹Н2¹⁶О), с сукцинатным буфером, при рН 5,1, наносили на кожу депилированной области площадью около 1 см². Уровень ΙΡΝ в плазме измеряли через 10 мин после нанесения композиции, применяя специфичный к ΙΡΝ иммуноферментный анализ. Результаты представлены в табл. 3 в виде среднего значения содержания ΙΡΝ в плазме ± стандартное отклонение (п=5), в нг/мл.

Пример 5.

Материал.

Использовался овальбумин как антигенный протеин.

Способ применения.

У самцов мышей С57В1 весом около 20 г сублингвально применяли, в дозе 100 мкг/мышь, овальбумин в форме раствора (20 мкл/мышь), сделанного на обычной дистиллированной воде (99,73% легкого изотополога ¹Н2¹⁶О, контроль) или на легкой воде (99,99% легкого изотополога ¹Н2¹⁶О), ежедневно в течение 3 дней (первая иммунизация) и однократно на 15 день (вторая иммунизация). Показателем поступления антигена в кровеносную систему после иммунизации являлся общий уровень Ι₈Ο, измеренный в плазме мышей на 21 день. Данные представлены в табл. 4 в виде реципрокного Ьод₅ титров Ι₈Ο ΙΡΝ в плазме мышей ± стандартное отклонение (п=5), в нг/мл.

Пример 6.

Материал.

Использовался человеческий рекомбинантный инсулин.

- 8 012187

Способ применения.

Взрослые самцы крыс с аллоксановым диабетом были разделены на две группы: контрольные крысы (число животных, п=5) и экспериментальные крысы (п=5). Средний уровень глюкозы в крови крыс, определенный натощак, составлял 10,0±0,2 ммоль/л. На крыс сублингвально, в течение 10 мин, воздействовали инсулином в дозе 0,1 мг/мышь, растворенным в обычной воде (99,73% легкого изотополога ¹Н2¹⁶О, контроль) или в легкой воде (99,99% легкого изотополога ¹Н2¹⁶О). Уровень глюкозы в крови измеряли в качестве показателя поступления инсулина в кровеносную систему. Данные представлены в табл. 5 в виде среднего уровня глюкозы в крови ± стандартное отклонение (п=5).

Пример 7.

Материал.

Способ применения.

У взрослых крыс самцов с аллоксановым диабетом за 48 ч до эксперимента депилировали участок кожи. Крысы были разделены на две группы: контрольные крысы (число животных, п=5) и экспериментальные крысы (п=5). Средний уровень глюкозы в крови крыс, определенный натощак, составлял 11,0 ± 0,4 ммоль/л. 0,1 мг/мышь, инсулина, растворенного в обычной воде (99,73% легкого изотополога ^!Н2¹⁶О, контроль) или в легкой воде (99,99% легкого изотополога ^!Н2¹⁶О), наносили на депилированную кожу на 10 мин. Уровень глюкозы в крови измеряли в качестве показателя трансдермального поступления инсулина в кровеносную систему. Данные представлены в табл. 6 в виде среднего уровня глюкозы в крови ± стандартное отклонение (п=5).

Пример 8.

Этот пример демонстрирует поступление вещества в клетки кожи.

Материал.

Использовался краситель метиловый красный.

Культура клеток.

Использовались человеческие кератиноциты А431.

Способ применения. Кератиноциты А431 в течение 20 мин инкубировали с метиловым красным в дозе 0,3 мг/мл, растворенным в обычной воде (99,73% легкого изотополога ¹Н2¹⁶О, контроль) или в легкой воде (99,99% легкого изотополога ^!Н2¹⁶О). Измеряли поглощение метилового красного клетками. Данные представлены в табл. 7 в виде средних показателей поглощения метилового красного ± стандартное отклонение (п=8), в процентах к контролю.

Пример 9.

Этот пример демонстрирует способ интрадермальной доставки.

Материал.

Использовался краситель метиловый синий (МВ).

Способ применения.

Раствор метиленового синего (100 мкг/мышь в 100 мкл), приготовленный на обычной воде (99,73% легкого изотополога ^!Н2¹⁶О, контроль) или на легкой воде (99,99% легкого изотополога ¹Н2¹⁶О) прменяли топикально на депилированную кожу (площадью около 1 см²) мышей С57В1. Через 5 мин после воздействия кусочки кожи отмывали и определяли количество метиленового синего. Данные представлены в табл. 8 как средние показатели уровня метиленового синего в коже ± стандартное отклонение (п=5), в процентах к контролю.

Табл. 8 показывает, что легкая вода гораздо более эффективна в качестве промотора абсорбции для интрадермальной доставки веществ по сравнению с обычной водой.

Таблица 1. Влияние легкой воды на трансдермальную доставку метиленового синего (МВ)

Способ применения	МВ, содержание в плазме,%
Вода (99.73 % легкого изотополога ¹Н₂ ^\|(1О)	100 ±112
Легкая вода (99,99 % легкого изотополога ¹Н₂ ¹⁶О)	816±73*

*Значимые отличия от контроля (р<0,01)

Таблица 2. Влияние легкой воды на сублингвальную доставку интерферона-альфа (ΙΡΝ)

Способ применения	ΙΡΝ, содержание в плазме, нг/мл
Вода (99.73 % легкого изотополога 'НЛО)	3,7 ± 2,0
Легкая вода (99,99 % легкого изотополога 'ΐΐΑ’Ο)	15,0 ± 1,8*

*Значимые отличия от контроля (р<0,01)

- 9 012187

Таблица 3. Влияние легкой воды на трансдермальную доставку интерферона-альфа (ΙΡΝ)

Способ применения	ΙΡΝ, содержание в плазме, нг/мл
Вода (99.73 % легкого изотополога 'Η?¹^))	0,37 ± 0,09
Легкая вода (99,99 % легкого изотонолога 'Η2Ό)	3,62 ± 1,01*

*Значимые отличия от контроля (р<0,01)

Таблица 4. Влияние легкой воды на сублингвальную доставку антигенного протеина

Способ применения	Реципрокный Ьо§5 титров 1дС
Вода (99.73 % легкого изотонолога *Н₂ ^,0О)	0,8 ± 0,4
Легкая вода (99,99 % легкого изотополога 'Н₂ ^1йО)	3,8 ±0,4*

*Значимые отличия от контроля (р<0,01)

Таблица 5. Влияние легкой воды на сублингвальную доставку 5 инсулина.

Способ применения	Уровень глюкозы, ммоль/л
Вода (99.73 % легкого изо гололога ’Нз'Ч))	9,7 ±0,5
Легкая вода (99,99 % легкого изотополога 'Нг'^О)	7,3 ± 0,3*

*Значимые отличия от контроля (р<0,05)

Таблица 6. Влияние легкой воды на трансдермальную доставку инсулина

Способ применения	Уровень глюкозы, ммоль/л
Вода (99.73 % легкого изотонолога 'Н₂ ¹ О)	10,7 ± 0,6
Легкая вода (99,99 % легкого изотополога 'Н₂ ^\|6О)	8,3 ±0,5*

*Значимые отличия от контроля (р<0,05)

Таблица 7. Влияние легкой воды на поступление метилового красного в кератиноциты А431

Способ применения	Поглощение метилового красного, % к контролю
Вода (99.73 % легкого изотонолога 'Нг'^О)	100 ±4
Легкая вода (99,99 % легкого изотонолога 'Нг^О)	132 ±0,4*

*Значимые отличия от контроля (р<0,01)

Таблица 8. Влияние легкой воды на интрадермальную доставку метиленового синего (МВ)

Способ применения	Содержание МВ, %
Вода (99.73 % легкого изотонолога 'Η₂ ^ιϋΟ)	100±108
Легкая вода (99,99 % легкого изотополога 'Н₂ ¹⁶О)	1715 ±285*

*Значимые отличия от контроля (р<0,01)

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ для интрадермальной, трансдемальной или трансмукозальной доставки биологически активного вещества в организм млекопитающего, нуждающегося в этом, характеризующийся тем, что он включает этап совместного применения у вышеуказанного млекопитающего биологически активного вещества и эффективного количества усилителя абсорбции, который представляет собой воду, содержащую от 99,760 до 99,999% легкого изотополога ^!Η₂ ¹⁶Ο и до 100% остаточного количества изотопологов

- 10 012187 ¹н2¹⁷о, ¹н2¹⁸о, ¹н²н¹⁶о, ¹н²н¹⁷о, ¹н²н¹⁸о, ²н2¹⁶о, ²Н2¹⁷О и ²Н₂ ¹⁸О.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что биологически активное вещество выбрано из группы, включающей лекарственные препараты, физиологически активные пептиды, физиологически активные белки, гликопротеины, нуклеиновые кислоты, нутриенты, витамины и минералы.