JP2008533005A

JP2008533005A - 生物学的活性物質の皮内的、経皮的又は経粘膜的送達のための方法

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Publication number: JP2008533005A
Application number: JP2008500660A
Authority: JP
Inventors: アナトリエヴィチポミトキン，イーゴリ; パブロヴィッチソロヴィエフ，セルゲイ
Original assignee: ヴァーダコンサルティングリミテッド
Priority date: 2005-03-11
Filing date: 2005-03-11
Publication date: 2008-08-21
Also published as: EA200701948A1; WO2006096084A1; EA012187B1; US20080103092A1

Abstract

本発明は、生物学的活性物質をそれを必要とする哺乳類に対して皮内的に、経皮的に、又は、経粘膜的に送達するための方法であって、前記方法は有効量の吸収増強剤を前記生物学的活性物質といっしょに前記哺乳類に共に投与するステップを含み、前記吸収増強剤は約９９．７６０％から約９９．９９９％までの軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏと、１００％とする残りのアイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１７Ｏ、^１Ｈ_２ ^１８Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１６Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１７Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１８Ｏ、^２Ｈ_２ ^１６Ｏ、^２Ｈ_２ ^１７Ｏ及び^２Ｈ_２ ^１８Ｏとを含む水である方法に関する。前記生物学的活性物質は、薬剤、生理活性ペプチド、生理活性タンパク質、糖タンパク質、核酸、栄養素、ビタミン及びミネラルからなる群から選択される。
【選択図】なし

Description

本発明は、ヒト又は動物の保健衛生に関する。具体的には本発明は、生物活性物質を、それを必要とする哺乳類に対して皮内的に、経皮的に、又は、経粘膜的に送達するための方法に関する。

経皮的又は経粘膜的送達は、注射による方法と経腸的な方法との両方より優れた複数の利点を提供する生物学的活性物質の全身への送達の代替方法である。口腔粘膜又は皮膚を通じて吸収される生物学的活性物質は、胃腸管と、肝臓での初回通過代謝とを経由せずに直接体循環に入る。これは、前記静脈内経路よりもより快適かつ簡便な送達径路を介して迅速な作用の開始をもたらす。しかし生物学的活性物質の経皮的又は経粘膜的送達は、前記物質の吸収を低下させる皮膚及び粘膜の障壁機能により限定的である。特に前記粘膜及び皮膚は、ペプチド、タンパク質及び核酸のような高分子量を有する親水性物質の透過に対する障壁となる。

前記皮膚の深層の中への生物学的活性物質の皮内的送達は、皮膚の障壁機能により制限されることが多い。したがって生物学的活性物質は、皮膚疾患を治療するのに有効なことは証明されているが、前記皮膚の中へ部分的にしか透過しないことによりその効果は制限される。特に皮膚の外層は、ペプチド、タンパク質及び核酸のような高分子量を有する親水性物質の透過に対する障壁となる。

したがって生物学的活性物質を、それを必要とする哺乳類に対して皮内的に、経皮的に、又は、経粘膜的に送達するための有効かつ安全な方法に対する多大なる必要性がある。

活性な薬品の皮内的、経皮的又は経粘膜的送達を増強するための方法は、当業者に知られている。あるアプローチでは吸収促進剤（ｐｒｏｍｏｔｅｒｓｏｆａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）（吸収増強剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒｓ））は、前記活性な薬品を含む処方に含まれる（非特許文献１及び２）。界面活性剤であるホスファチジルコリン及びグリココール酸ナトリウムは、吸収促進剤の例である。しかしこれらの界面活性剤の添加は、前記障壁組織を損傷させる代わりに透過性の穏やかな向上をわずかにもたらすにすぎない。
Ｚａｔｚ，Ｊ．Ｌ．，ＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＳｋｉｎＰｅｒｍｅａｔｉｏｎｂｙＳｕｒｆａｃｅ−ＡｃｔｉｖｅＡｇｅｎｔｓｉｎＳｋｉｎＰｅｒｍｅａｔｉｏｎＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，１４９−１６２（１９９３）Ｂａｒｒｙ，Ｂ．Ｗ．，"ＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓＴｈａｔＩｎｆｌｕｅｎｃｅＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎｉｎＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，"ＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，１２７−２３３（１９８３）

したがって特に親水性の生物学的活性物質を、それを必要とする哺乳類に対して皮内的に、経皮的に、又は、経粘膜的に送達するための有効かつ安全な吸収増強剤に対する多大なる必要性がある。

天然水は、（^１Ｈ及び^２Ｈという）水素及び（^１６Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏという）酸素の安定同位体により形成される（^１Ｈ_２ ^１６Ｏ、^１Ｈ_２ ^１７Ｏ、^１Ｈ_２ ^１８Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１６Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１７Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１８Ｏ、^２Ｈ_２ ^１６Ｏ、^２Ｈ_２ ^１７Ｏ、^２Ｈ_２ ^１８Ｏという）９種類の水のアイソトポローグの組成物であり、ここで軽水アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏのレベルは約９９．７３１７％（ウィーン標準平均海水、ＶＳＭＯＷ）であり、少なくとも１個の重同位体^２Ｈ、^１７Ｏ及び^１８Ｏを含む８種類全ての重アイソトポローグの総レベルは約０．２６８３％（例えば^１Ｈ_２ ^１８Ｏ０．１９９９８３％、^１Ｈ_２ ^１７Ｏ０．０３７２％、^１Ｈ^２Ｈ^１６Ｏ０．０３１０６９％、^１Ｈ^２Ｈ^１８Ｏ０．００００６２３％及び^１Ｈ^２Ｈ^１７Ｏ０．００００１１６％）である（特許文献３及び４）。天然水中の水のアイソトポローグの量は、地球上の地域（Ｅａｒｔｈｒｅｇｉｏｎｓ）と気象条件とによって少しずつ変化し、典型的には前記国際ＶＳＭＯＷ標準に対する偏差δとして表現される。主要な軽水アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏが最高に濃縮された天然水は南極で発見され（ＳｔａｎｄａｒｄＬｉｇｈｔＡｎｔａｒｃｔｉｃＰｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ、ＳＬＡＰ）、前記天然水中では残りの重同位体のδ値は、９９．７５７％の軽水アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏレベルに相当するδ^２Ｈ＝−４１５．５‰、δ^１７Ｏ＝−２８．１‰、及び、δ^１８Ｏ＝−５３．９‰である（非特許文献５）。したがって軽水アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏの量が９９．７５７％を超える水は、自然界には見出されない。
Ｒｏｔｈｍａｎｅｔａｌ．、Ｊ．Ｑｕａｎｔ．Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃ．Ｒａｄｉａｔ．Ｔｒａｎｓｆｅｒ，１９９８，６０，６６５．Ｒｏｔｈｍａｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｑｕａｎｔ．Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃ．Ｒａｄｉａｔ．Ｔｒａｎｓｆｅｒ，２００３，８２，ｐ．９Ｒ．ｖａｎＴｒｉｇｔ，ＬａｓｅｒＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙｆｏｒＳｔａｂｌｅＩｓｏｔｏｐｅＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＷａｔｅｒＢｉｏｍｅｄｉｃａｌａｎｄＰａｌｅｏｃｌｉｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，２００２，Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ：ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＬｉｂｒａｒｙＧｒｏｎｉｎｇｅｎ，ｐ．５０

水中ではこれらのジューテリウムを含むアイソトポローグの総レベルは０．０３１％に満たないので、天然水からジューテリウムを含むアイソトポローグ（^１Ｈ^２Ｈ^１６Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１７Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１８Ｏ、^２Ｈ_２ ^１６Ｏ、^２Ｈ_２ ^１７Ｏ及び^２Ｈ_２ ^１８Ｏ）を完全に除去することは、９９．７６％を超えないレベルまで軽水アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏが濃縮された水を提供するのみである。したがって９９．７６％を超える軽水アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏを含有する水は、重アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１７Ｏ、^１Ｈ_２ ^１８Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１６Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１７Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１８Ｏ、^２Ｈ_２ ^１６Ｏ、^２Ｈ_２ ^１７Ｏ及び^２Ｈ_２ ^１８Ｏを天然水から除去することを可能にする方法により、工業規模で調製される場合がある。

思いがけず我々は、（９９．７６０％から９９．９９９％までという）自然界では知られていないレベルにまで軽水アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏが濃縮された水が、（９９．７１０％から９９．７５７％までという）天然のレベルの軽水アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏを有する水と比較して、生物学的活性物質の皮膚及び粘膜の中への吸収と、皮膚及び粘膜を通り抜ける吸収とを増大させることを発見した。

生物学的活性物質をそれを必要とする哺乳類に対して皮内的に、経皮的に、又は、経粘膜的に送達するための方法であって、前記方法は有効量の吸収増強剤を前記生物学的活性物質といっしょに前記哺乳類に共に投与する（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）ステップを含み、前記吸収増強剤は約９９．７６０％から約９９．９９９％までの軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏと、１００％とする残りのアイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１７Ｏ、^１Ｈ_２ ^１８Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１６Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１７Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１８Ｏ、^２Ｈ_２ ^１６Ｏ、^２Ｈ_２ ^１７Ｏ及び^２Ｈ_２ ^１８Ｏとを含む水である方法を提供することが、本発明の目的である。

発明の開示
本発明は、生物学的活性物質をそれを必要とする哺乳類に対して皮内的に、経皮的に、又は、経粘膜的に送達するための方法であって、前記方法は有効量の吸収増強剤を前記生物学的活性物質といっしょに前記哺乳類に共に投与するステップを含み、前記吸収増強剤は約９９．７６０％から約９９．９９９％までの軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏと、１００％とする残りのアイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１７Ｏ、^１Ｈ_２ ^１８Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１６Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１７Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１８Ｏ、^２Ｈ_２ ^１６Ｏ、^２Ｈ_２ ^１７Ｏ及び^２Ｈ_２ ^１８Ｏとを含む水である方法を提供する。

図面の簡単な説明
図１は、約９９．７６０％から約９９．９９９％までの軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏと、１００％とする残りのアイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１７Ｏ、^１Ｈ_２ ^１８Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１６Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１７Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１８Ｏ、^２Ｈ_２ ^１６Ｏ、^２Ｈ_２ ^１７Ｏ及び^２Ｈ_２ ^１８Ｏとを含む水の製造装置の側面模式図である。

本明細書で用いられるところの「アイソトポローグ」という用語は、ＩＵＰＡＣＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ（１９９７）に従い、例えば^１Ｈ_２ ^１６Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１６Ｏ及び^１Ｈ_２ ^１８Ｏのような同位体組成（同位体置換の数）のみが異なる分子を指す。

本明細書において「軽水」という用語は、約９９．７６０％から約９９．９９９％までの軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏと、１００％とする残りのアイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１７Ｏ、^１Ｈ_２ ^１８Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１６Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１７Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１８Ｏ、^２Ｈ_２ ^１６Ｏ、^２Ｈ_２ ^１７Ｏ及び^２Ｈ_２ ^１８Ｏとを含む水を指す。特定の重アイソトポローグの相対量は本発明の水の調製方法によって変化する場合があるが、重同位体により形成される残りの重アイソトポローグの合計は、０．００１％ないし０．２４０％を超えない。したがって本発明の水における重同位体の残量は、^２Ｈについては０．０１ｐｐｍから１５５ｐｐｍまで、^１７Ｏについては１ｐｐｍないし３６０ｐｐｍと、^１８Ｏについては１ｐｐｍないし２０００ｐｐｍと変化する場合があるが、これらの残りの重同位体により形成される重アイソトポローグの合計は、０．００１％ないし０．２４０％を超えない。

本明細書で用いられるところの「皮内的」という用語は、本発明の方法において、生物学的活性物質を皮膚の深層へ送達させその結果所望の治療効果を得る目的で、前記物質の治療上の有効量が哺乳類の皮膚に塗布されることを意味する。

本明細書で用いられるところの「経皮的」という用語は、本発明の方法において、生物学的活性物質を体循環へ送達させその結果所望の治療効果を得る目的で、前記物質の治療上の有効量が哺乳類の皮膚に塗布されることを意味する。

本明細書で用いられるところの「経粘膜的」という用語は、本発明の方法において、生物学的活性物質を体循環へ送達させその結果所望の治療効果を得る目的で、前記物質の治療上の有効量が哺乳類の粘膜に塗布されることを意味する。前記粘膜は、鼻腔粘膜、（例えば頬側粘膜又は舌下粘膜のような）口腔粘膜、胃腸粘膜、直腸粘膜又は膣粘膜であるがこれらに限定されない。

本明細書で用いられるところの「吸収増強剤」という用語は、物質の皮膚又は粘膜の中への透過か、皮膚又は粘膜を通り抜ける透過かを増強する薬品を意味する。

本発明の方法では前記生物学的活性物質は、薬剤、生理活性ペプチド、生理活性タンパク質、糖タンパク質、核酸、栄養素、ビタミン及びミネラルからなる群から選択される。

好ましくは前記薬剤は、鎮痛剤と、麻酔剤と、にきび防止剤と、老化防止剤と、抗アレルギー剤と、脱毛症治療薬と、抗貧血剤と、狭心症治療薬と、抗不安薬と、抗不整脈剤と、抗喘息剤と、抗菌剤と、抗癌剤と、抗コリン剤と、抗凝固剤と、抗痙攣剤と、抗うつ剤と、糖尿病治療薬と、下痢止め剤と、抗利尿剤と、解毒剤と、運動障害治療薬と、月経困難症治療薬と、制吐剤と、抗線溶剤と、抗線維化剤と、抗真菌剤と、緑内障治療薬と、抗出血剤と、抗ヒスタミン剤と、高カルシウム血症治療薬と、高血糖治療薬と、高脂血症治療薬と、降圧剤と、甲状腺機能亢進症治療薬と、尿酸降下剤と、低カルシウム血症治療薬と、低血糖治療薬と、低血圧治療薬と、抗炎症剤と、川崎病治療薬と、マラリア治療薬と、メトヘモグロビン血症治療薬と、抗片頭痛剤と、筋無力症治療薬と、抗腫瘍剤と、抗神経痛剤と、好中球減少症治療薬と、抗パニック剤と、多発性神経障害治療薬と、抗原虫剤と、乾癬治療薬と、統合失調症治療薬と、解熱剤と、抗リウマチ剤と、抗脂漏剤と、鎮痙剤と、抗血栓剤と、抗振戦剤と、潰瘍治療薬と、眩暈治療薬（ａｎｔｉｖｅｒｔｉｌｉｇｏａｇｅｎｔｓ）と、抗ウイルス剤と、しわ防止剤と、食欲増進剤と、食欲抑制剤と、喘息予防剤と、骨吸収抑制剤と、気管支拡張剤と、避妊薬と、副腎皮質ステロイド剤と、脱色剤と、利尿剤と、エストロゲンと、毛髪増殖促進剤と、毛髪増殖阻害剤と、造血刺激剤（ｈｅｍａｐｏｉｅｔｉｃｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ）と、肝炎治療薬と、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストと、ホルモンと、保湿剤と、免疫抑制剤と、インポテンス治療薬と、インシュリン耐性治療薬と、インターフェロン耐性治療薬と、角質溶解剤と、縮瞳薬と、粘液溶解剤と、散瞳薬と、心筋梗塞の治療薬又は予防薬と、神経筋遮断薬と、栄養補助剤と、ビタミンと、骨粗しょう症の予防薬又は治療薬と、鎮静剤と、骨格筋弛緩薬と、皮膚軟化剤及び皮膚保湿剤と、皮膚美白剤と、交感神経作動薬と、血栓溶解剤と、ワクチンと、血管拡張剤と、創傷治癒促進剤と、反対刺激剤と、ビタミンと、栄養素と、アミノ酸及びその誘導体と、ミネラルと、ハーブ抽出物と、レチノイドと、ビオフラボノイドと、酸化防止剤とからなる群から選択される。

鎮痛剤の限定的でない実施例は、アセトアミノフェンか、重酒石酸ヒドロコドンか、コデインか、カフェインか、アセチルサリチル酸か、ジクロフェナクか、これらの混合物かを含む。

麻酔剤の限定的でない実施例は、リドカイン、テトラカイン及びエピネフリンを含む。

にきび防止剤の限定的でない実施例は、エリスロマイシン、テトラサイクリン、過酸化ベンゾイル、ニコチンアミド、レゾルシノール、ドキシサイクリン及びサリチル酸を含む。

老化防止剤の限定的でない実施例は、ケイ皮酸オクチルメチル及びその誘導体のような日焼け止めと、レチノイドと、ビタミンＣ、ビタミンＢ及びこれらの誘導体のようなビタミンと、グリコール酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マンデル酸、アスコルビン酸、アルファ−ヒドロキシ酪酸、アルファ−ヒドロキシイソ酪酸、アルファ−ヒドロキシイソカプロン酸、アトロラクチン酸、アルファ−ヒドロキシイソ吉草酸、ピルビン酸エチル、ガラクツロン酸、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｏｐｅｈｔｏｎｉｃａｃｉｄ）、グルコヘプトノ１，４−ラクトン（ｇｌｕｃｏｐｈｅｐｔｏｎｏ１，４−ｌａｃｔｏｎｅ）、グルコン酸、グルコノラクトン、グルクロン酸、グルクロノラクトン、グリコール酸、ピルビン酸イソプロピル、ピルビン酸メチル、粘液酸、ピルビン酸、糖酸（ｓａｃｃｈａｒｉｃａｃｉｄ）、糖酸１，４−ラクトン（ｓａｃｃａｒｉｃａｃｉｄ１，４−ｌａｃｔｏｎｅ）、酒石酸及びタルトロン酸のようなアルファヒドロキシ酸を含む酸化防止剤と、ベータ−ヒドロキシ酪酸、ベータ−フェニル−乳酸、ベータ−フェニルピルビン酸のようなベータヒドロキシ酸と、緑茶、大豆、マリアアザミ、藻類、アロエ、アンゼリカ、ダイダイ、コーヒー、黄蓮、グレープフルーツ、ヘレン（ｈｏｅｌｌｅｎ）、スイカズラ（ｈｏｎｅｙｓｕｃｋｌｅ）、ジュズダマ、ムラサキ（ｌｉｔｈｏｓｐｅｒｍｕｍ）、桑、シャクヤク、クズ（ｐｕｅｒａｒｕａ）、米、ベニバナのような植物抽出物と、これらの混合物とを含む。

抗貧血剤の限定的でない実施例は、シアノコバラミン、エポエチン、フマル酸第一鉄、硫酸第一鉄、クエン酸第一鉄及び鉄デキストランを含む。

狭心症治療薬の限定的でない実施例は、アテノロール、一硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール及びベラパミルを含む。

抗不安薬の限定的でない実施例は、アルプラゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム及びジアゼパムを含む。

抗不整脈剤の限定的でない実施例は、アセブトロール、アテノロール、アトロピン及びメトプロロールを含む。

抗喘息剤の限定的でない実施例は、デキサメタゾン及びロラタジンを含む。

抗菌剤の限定的でない実施例は、アミノサリチル酸、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄｅ）、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、アモキシシリン、セファキセリン（ｃｅｐｈａｘｅｌｉｎ）及びストレプトマイシンを含む。

抗癌剤の限定的でない実施例はダウノルビシンを含む。

抗コリン剤の限定的でない実施例はアトロピンを含む。

抗凝固剤の限定的でない実施例は、ヘパリン、ワルファリン及びジクマロールを含む。

抗痙攣剤の限定的でない実施例は、クロナゼパム、ジアゼパム及びバルプロ酸を含む。

抗うつ剤の限定的でない実施例は、アミトリプチリン及びフルオキセチンを含む。

糖尿病治療薬の限定的でない実施例は、インシュリンと、メトホルミンと、コハク酸と、グリブリドのようなスルホニル尿素とを含む。

下痢止め剤の限定的でない実施例は、コデイン及び次サリチル酸ビスマスを含む。

抗利尿剤の限定的でない実施例はバソプレッシンを含む。

解毒剤の限定的でない実施例は、カルシウムチャネル遮断薬に対するグルカゴンと、重金属に対するペニシラミンとを含む。

運動障害治療薬の限定的でない実施例はレボドパを含む。

月経困難症治療薬の限定的でない実施例はジクロフェナクを含む。

制吐剤の限定的でない実施例はクロルプロマジンを含む。

抗線溶剤の限定的でない実施例はアミノカプロン酸を含む。

抗線維化剤の限定的でない実施例はアミノ安息香酸カリウムを含む。

抗真菌剤の限定的でない実施例はケトコナゾールを含む。

緑内障治療薬の限定的でない実施例は、カルバコール及びピロカルピンを含む。

抗出血剤の限定的でない実施例は、第ＩＸ因子及びアミノカプロン酸を含む。

抗ヒスタミン剤の限定的でない実施例は、塩酸ラニチジン及びロラタジンを含む。

高カルシウム血症治療薬の限定的でない実施例は、カルシトニンと、エチドロネートと、他のビスホスホネートとを含む。

高血糖治療薬の限定的でない実施例はメトホルミンを含む。

高脂血症治療薬の限定的でない実施例は、クロフィブラート及びフルバスタチンを含む。

降圧剤の限定的でない実施例は、アテノロール、カプトプリル、リシノプリル及びベラパミルを含む。

甲状腺機能亢進症治療薬の限定的でない実施例はヨウ化カリウムを含む。

尿酸降下剤の限定的でない実施例はアロプリノールを含む。

低カルシウム血症治療薬の限定的でない実施例は酢酸カルシウムを含む。

低血糖治療薬の限定的でない実施例はグルカゴンを含む。

低血圧治療薬の限定的でない実施例はジヒドロエルゴタミンを含む。

抗炎症剤の限定的でない実施例は、アセチルサリチル酸、サリチル酸コリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン及びデキサメタゾンを含む。

川崎病治療薬の限定的でない実施例は免疫グロブリンを含む。

マラリア治療薬の限定的でない実施例はキニジン（ｑｕａｎｉｄｉｎｅ）を含む。

メトヘモグロビン血症治療薬の限定的でない実施例はメチレンブルーを含む。

筋無力症治療薬の限定的でない実施例はネオスチグミン（ｎｅｏｓｔｙｇｍｉｎｅ）を含む。

抗腫瘍剤の限定的でない実施例は、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、ダウノルビシン、インターフェロン、タモキシフェン及びフルオロウラシルを含む。

抗神経痛剤の限定的でない実施例はカルバマゼピンを含む。

抗パニック剤の限定的でない実施例はクロナゼパムを含む。

多発性神経障害治療薬の限定的でない実施例は免疫グロブリンを含む。

抗原虫剤の限定的でない実施例は、クロロキン及びフラゾリドンを含む。

乾癬治療薬の限定的でない実施例はメトトレキサートを含む。

統合失調症治療薬の限定的でない実施例はカルバマゼピンを含む。

解熱剤の限定的でない実施例はアセトアミノフェンを含む。

抗リウマチ剤の限定的でない実施例はメトトレキサートを含む。

抗脂漏剤の限定的でない実施例は、ピリチオン、サリチル酸を含む。

鎮痙剤の限定的でない実施例はグルカゴンを含む。

抗血栓剤の限定的でない実施例はアセチルサリチル酸を含む。

抗振戦剤の限定的でない実施例はジアゼパムを含む。

潰瘍治療薬の限定的でない実施例はオメプラゾールを含む。

眩暈治療薬の限定的でない実施例はジフェニドール（ｄｉｐｈｅｎｉｄｏｌ）を含む。

抗ウイルス剤の限定的でない実施例は、アシクロビル及びリバビリンを含む。

食欲増進剤の限定的でない実施例はドロナビノールを含む。

食欲抑制剤の限定的でない実施例はフェンテルミンを含む。

喘息予防剤の限定的でない実施例はテオフィリンを含む。

骨吸収抑制剤の限定的でない実施例はカルシトニンを含む。

気管支拡張剤の限定的でない実施例は、テオフィリン及びアルブテロールを含む。

避妊薬の限定的でない実施例はレボノルゲストレルを含む。

副腎皮質ステロイド剤の限定的でない実施例はデキサメタゾンを含む。

皮膚美白剤の限定的でない実施例は、ヒドロキノンと、カテコール及びその誘導体と、アスコルビン酸及びその誘導体と、これらの混合物とを含む。

反対刺激剤の限定的でない実施例は、カンフルと、メントールと、サリチル酸メチルと、ペパーミント及びチョウジ油と、イクタモール（ｉｃｈｔａｍｍｏｌ）と、これらの混合物とを含む。

利尿剤の限定的でない実施例は、フロセミド及びヒドロクロロチアジドを含む。

エストロゲンの限定的でない実施例はエストラジオールを含む。

造血刺激剤の限定的でない実施例はエポエチン（ｅｐｏｉｅｔｉｎ）を含む。

肝炎治療薬の限定的でない実施例はインターフェロンアルファを含む。

ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストの限定的でない実施例はシメチジンを含む。

ホルモンの限定的でない実施例は、メラトニン、甲状腺ホルモン、チロキシン、トリヨードチロニン、アドレナリン、ノルアドレナリン、（例えばコルチゾールのような）グルココルチコイド、（例えばアルドステロンのような）ミネラルコルチコイド、（例えばエストラジオールのような）エストロゲン、プロゲステロン、（例えばテストステロンのような）アンドロゲン、カルシトリオール及びカルシフェロールを含む。

免疫抑制剤の限定的でない実施例はシクロスポリンを含む。

インポテンス治療薬の限定的でない実施例はパパベリンを含む。

角質溶解剤の限定的でない実施例は過酸化ベンゾイルを含む。

縮瞳薬の限定的でない実施例はカルバコールを含む。

粘液溶解剤の限定的でない実施例はアセチルシステインを含む。

散瞳薬の限定的でない実施例はアトロピンを含む。

心筋梗塞の治療薬又は予防薬の限定的でない実施例はアセチルサリチル酸を含む。

神経筋遮断薬の限定的でない実施例はスクシニルコリンを含む。

栄養補助剤の限定的でない実施例は、乳酸カルシウム、グルコン酸銅、フマル酸第一鉄、塩化マグネシウム、亜セレン酸（ｓｅｌｅｎｏｕｓａｃｉｄ）、アスコルビン酸、ベータ−カロテン、ビオチン、カルシトリオール、パントテン酸カルシウム、シアノコバラミン、エルゴカルシフェロール、葉酸、ナイアシン、ナイアシンアミド、パントテン酸、ピリドキシン、リボフラビン、アスコルビン酸ナトリウム、リポ酸、イノシトール及びチアミンを含む。

骨粗しょう症の予防薬又は治療薬の限定的でない実施例はエストロゲンを含む。

鎮静剤の限定的でない実施例はジアゼパムを含む。

骨格筋弛緩薬の限定的でない実施例はフェニトインを含む。

血栓溶解剤の限定的でない実施例はウロキナーゼを含む。

血管拡張剤の限定的でない実施例はエナラプリルを含む。

典型的には本発明の薬剤は本発明の方法では、医学文献で詳述されるようにその通常の用量に近い量で、かつ、毎日の投与計画の範囲内で投与される。

好ましくは前記生理活性ペプチド又は生理活性タンパク質は、サイトカインと、ペプチドホルモンと、増殖因子と、心臓循環系に作用する因子と、中枢及び抹消神経系に作用する因子と、体液性電解質に作用する因子と、造血因子と、骨及び骨格に作用する因子と、胃腸系に作用する因子と、免疫系に作用する因子と、生殖器官に作用する因子と、酵素とからなる群から選択される。

サイトカインの限定的でない実施例は、（例えばインターフェロン−アルファ、ベータ及びガンマのような）インターフェロンと、（例えばインターロイキン２から１２までのような）インターロイキンとを含む。

タンパク質ホルモン又はペプチドホルモンの限定的でない実施例は、インシュリン、インシュリン様増殖因子−１、成長ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アミリン、オキシトシン、アクチビン、アミリン、アンジオテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、カルシトニン、コレシストキニン（ＣＣＫ）、繊毛様神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ又はＣＲＦ）、エリスロポエチン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ガストリン、ガストリン抑制ペプチド（ＧＩＰ）、ガストリン放出ペプチド、グレリン、グルカゴン（ｇｌｕｃｏｇｏｎ）、ゴナドトロピン放出因子（ＧｎＲＦ又はＧＮＲＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＲＦ、ＧＲＨ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＨ）、インヒビンＡ、インヒビンＢ、レプチン、リポトロピン（ＬＰＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、モチリン、ニューロペプチドＹ、オキシトシン、膵臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、胎盤性ラクトゲン、プロラクチン（ＰＲＬ）、プロラクチン遊離阻害因子（ＰＩＦ）、プロラクチン放出因子（ＰＲＦ）、ＰＹＹ３−３６、セクレチン、ソマトスタチン（ＳＩＦ、成長ホルモン放出抑制因子、ＧＩＦ）、トロンボポエチン、チロトロピン（甲状腺刺激ホルモン、ＴＳＨ）、チロトロピン放出因子（ＴＲＨ又はＴＲＦ）、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、バソプレッシン（抗利尿ホルモン、ＡＤＨ）及びこれらの組合せを含む。

増殖因子の限定的でない実施例は、神経成長因子（ＮＧＦ、ＮＧＦ−２／ＮＴ−３）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、インシュリン様増殖因子（ＩＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、血小板由来細胞増殖因子（ＰＤＧＦ）、ケラチノサイト増殖因子（ＴＧＦ）及び肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）を含む。

心臓循環系に作用する因子の限定的でない実施例は、エンドセリン、エンドセリン阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、バソプレッシン、レニン、アンジオテンシンＩ、アンジオテンシンＩＩ、アンジオテンシンＩＩＩ、アンジオテンシンＩ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）及び抗不整脈ペプチドのような、血圧、動脈硬化等を制御する因子を含む。

中枢及び抹消神経系に作用する因子の限定的でない実施例は、（例えばエンケファリン、エンドルフィン、キョートルフィンのような）オピオイドペプチド、神経栄養因子（ＮＴＦ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、甲状腺ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）及び（例えばＮＴ３、ＮＴ４のような）ニューロトロフィンを含む。

体液性電解質に作用する因子の限定的でない実施例はカルシトニンを含む。

造血因子の限定的でない実施例は、エリスロポエチンと、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）と、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及びマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）と、トロンボポエチンとを含む。

胃腸系に作用する因子の限定的でない実施例は、セクレチン及びガストリンを含む。

免疫系に作用する因子の限定的でない実施例は、（例えばインターフェロン−アルファ及びガンマのような）インターフェロンと、モノクローナル抗体と、天然に存在するか、化学的に合成されるか、組換え体かの、抗原として作用する場合があるペプチド又はタンパク質とを含む。本発明にしたがう処方中でこれらの因子は、ハプテンに結合された状態で、独立に、又は、アジュバントと一緒に投与される。

骨及び骨格に作用する因子の限定的でない実施例は、副甲状腺ホルモン及びカルシトニンを含む。

生殖器官に作用する因子の限定的でない実施例は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）及び黄体形成ホルモンを含む。

酵素の限定的でない実施例は、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ及びカリクレインを含む。

これらのペプチド又はタンパク質は、グリコシル化されたペプチド又はタンパク質と、化学的に修飾されたペプチド又はタンパク質とをさらに含む場合がある。化学的に修飾されたペプチド又はタンパク質の限定的でない実施例は、ポリエチレングリコールのような合成高分子、コンドロイチン、多糖類等のような天然高分子に共有化学結合により連結されたペプチド又はタンパク質と、非ペプチド物質で化学的に修飾されたペプチド又はタンパク質とを含む。上述の非ペプチド物質は、受容体に対するリガンドか、抗体に対する抗原かの場合がある。

さらに前記ペプチド又はタンパク質は、化学的手段か、遺伝子工学技術かにより連結された複数のペプチドの場合がある。

核酸の限定的でない実施例は、プラスミドＤＮＡ、ＲＮＡ及びオリゴヌクレオチドを含む。

典型的には本発明のペプチド、タンパク質又は核酸は本発明の方法では、注射投与形態についての医学文献で詳述されるようにその通常の用量に近い量で、及び、毎日の投与計画の範囲内で投与される。

本発明の方法では前記ペプチド、タンパク質又は核酸は、前記生理活性ペプチド又は生理活性タンパク質の活性に顕著には影響せず、かつ生理学的に許容可能であるｐＨ範囲で投与される。好ましい範囲は約ｐＨ２ないしｐＨ１０である。より好ましい範囲は約ｐＨ３ないしｐＨ９であり、最も望ましい範囲は約ｐＨ３．５ないしｐＨ８である。好ましくは本発明の緩衝剤は、グリシン、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸又はリン酸緩衝剤を含むがこれらに限定されない。

好ましくは前記栄養素は、炭水化物、タンパク質、脂肪、水、必須脂肪酸、ジカルボン酸及び（例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン（ｐｒａｌｉｎｅ）、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン及びこれらの混合物と、これらの誘導体とのような）アミノ酸からなる群から選択される。

好ましくは前記ビタミンは、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、パントテン酸塩、ピリドキシン、葉酸、コバラミン、ビオチン、コリン、イノシトール、アスコルビン酸、リポ酸及びカルニチンからなる群から選択される。

好ましくは前記ミネラルは、カルシウム、クロム、コバルト、銅、フッ化物（ｆｌｕｏｒｉｄｅ）、ゲルマニウム、ヨウ素、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、カリウム、セレン、ケイ素、ナトリウム、硫黄、バナジウム及び亜鉛からなる群から選択される。

本発明の方法では、任意でない（ｎｏｎ−ｏｐｔｉｏｎａｌ）成分が、前記生物学的活性物質と、吸収を促進する量の軽水といっしょに、共に投与される場合がある。前記成分は限定的ではないが、当業者に知られている保存料、香料、着色料及び吸収促進剤を含む。前記吸収促進剤は、医薬品として許容可能ないずれかの促進剤の場合がある。したがって（アセチルサリチル酸塩、サリチル酸コリン、サリチルアミド等のような）サリチル酸ナトリウム及びサリチル酸誘導体と、（例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、プロリン、ヒドロキシプロリン等のようなモノアミノカルボン酸と、セリン等のようなヒドロキシアミノ酸と、アスパラギン酸、グルタミン酸等のような酸性アミノ酸と、リジン等のような塩基性アミノ酸と、これらのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩とのような）アミノ酸及びそれらの塩と、（Ｎ−アセチルアラニン、Ｎ−アセチルフェニルアラニン、Ｎ−アセチルセリン、Ｎ−アセチルグリシン、Ｎ−アセチルリジン、Ｎ−アセチルグルタミン酸、Ｎ−アセチルプロリン、Ｎ−アセチルヒドロキシプロリン等のような）Ｎ−アセチルアミノ酸及び（アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩のような）それらの塩と、（例えばオレイルリン酸ナトリウム、ラウリルリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル等のような）乳化剤として一般的に使用される物質と、カプロン酸、乳酸、リンゴ酸及びクエン酸並びにこれらのアルカリ金属塩と、ピロリドンカルボン酸、アルキルピロリドンカルボン酸エステル、Ｎ−アルキルピロリドン及びプロリンアシルエステル等との場合がある。

本発明の方法を実施する際、前記生物学的活性物質と吸収を促進する量の軽水とは、さまざまな単位投与形態で、それを必要とする哺乳類に対して共に投与される場合がある。前記投与形態は、ゲル錠剤、エアロゾル剤、スプレー剤、シロップ剤、滴下剤、坐剤、ローション剤、クリーム剤及び溶液剤を含むがこれらに限定されない。

（例えば舌下スプレー剤、舌下ゲル錠剤又は舌下溶液剤のような）舌下投与形態は前記哺乳類の舌下粘膜に少なくとも１０秒間塗布され、この方法は１日当たり１回から約５回まで、好ましくは１回から３回まで繰り返し適用される場合がある。

（例えば頬側スプレー剤又はゲル錠剤のような）頬側投与形態は前記哺乳類の頬側粘膜に少なくとも１０秒間塗布され、この方法は１日当たり１回から約５回まで、好ましくは１回から３回まで繰り返し適用される場合がある。

（例えばシロップ剤、ゲル錠剤のような）経口投与形態は経口摂取され、前記生物学的活性物質は前記哺乳類の胃腸粘膜に適用され、この方法は１日当たり１回から約５回まで、好ましくは１回から３回まで繰り返し適用される場合がある。

（例えば直腸坐剤のような）直腸投与形態は指で肛門の中に挿入され、前記生物学的活性物質は前記哺乳類の直腸粘膜に適用され、この方法は１日当たり１回から約５回まで、好ましくは１回から３回まで繰り返し適用される場合がある。

（例えば膣坐剤のような）膣内投与形態は指か付属の塗布器かで膣の中に挿入され、前記生物学的活性物質は前記哺乳類の膣粘膜に適用され、この方法は１日当たり１回から約５回まで、好ましくは１回から３回まで繰り返し適用される場合がある。

（例えば鼻腔用スプレー又は点鼻剤のような）経鼻投与形態は前記哺乳類の鼻腔粘膜に塗布され、この方法は１日当たり１回から約５回まで、好ましくは１回から３回まで繰り返し適用される場合がある。

（例えば目薬のような）局所的投与形態は、前記哺乳類の目の周囲の粘膜に適用され、この方法は１日当たり１回から約５回まで、好ましくは１回から３回まで繰り返し適用される場合がある。

（例えば皮内ゲル剤のような）局所的投与形態は前記哺乳類の皮膚に塗布され、好ましくは少なくとも約１５分間、より好ましくは少なくとも約３０分間、さらにより好ましくは少なくとも約１時間、最も好ましくは例えば約１２時間までのような少なくとも数時間、前記皮膚の表面で静置される。この方法は１日当たり１回から約５回まで、好ましくは１回から３回まで繰り返し適用される場合がある。

（例えば経皮ゲル剤のような）局所的投与形態は前記哺乳類の皮膚に塗布され、好ましくは少なくとも約１５分間、より好ましくは少なくとも約３０分間、さらにより好ましくは少なくとも約１時間、最も好ましくは例えば約１２時間までのような少なくとも数時間、前記皮膚の表面で静置される。この方法は１日当たり１回から約５回まで、好ましくは１回から３回まで繰り返し適用される場合がある。

本発明の方法を実施する際、前記生物学的活性物質は、前記物質の軽水溶液を含む浴槽にそれを必要とする哺乳類の身体を少なくとも約１５分間置くことにより、前記哺乳類に対して投与される場合がある。

本発明の方法を実施する際、軽水の有効量は０．００００１ｋｇから１００ｋｇまでであり、前記生物学的活性物質を投与する特定の方法により異なる。ある好ましい実施態様では、前記生物学的活性物質が単位投与形態で投与される場合には、軽水の有効量は０．００００１ｋｇから０．０１ｋｇまでである。別の好ましい実施態様では、前記生物学的活性物質の軽水溶液が満たされた浴槽中に身体が置かれる哺乳類に対して前記生物学的活性物質が投与される場合には、軽水の有効量は１ｋｇから１００ｋｇまでである。好ましくは前記哺乳類はヒトである。

本発明の方法を実施する際、前記生物学的活性物質と吸収を促進する量の軽水とは、
前記物質の皮膚又は粘膜の中への能動拡散か、皮膚又は粘膜を通り抜ける能動拡散かを提供する物理的工程を使用してそれを必要とする哺乳類に対して共に投与される場合がある。前記物理的工程は、ソノフォレシスと、イオントフォレシスと、マイクロポレーションと、加熱と、気体による加圧とを含むがこれらに限定されない。

以下の実施例は、本発明を実証するために提示される。実施例は例示を目的とするものであって、本発明の範囲を限定することは決して意図されない。

本実施例は、軽水の製造方法を示す。

９９．９９％の軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏを含む軽水は、図１に記載の装置を温度６０°Ｃ及び圧力０．２バール下で使用する、９９．７３％の軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏを含む天然水の高度に有効な蒸留により調製される。前記蒸留工程は、水蒸気を製造するための煮沸手段１中で９９．７３％（Ｃ_１）の軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏを含む天然水を蒸発させるステップと、蒸留塔３の底部２へ前記水蒸気を供給するステップと、前記蒸留塔の軸の方向に沿う主な流れの向きに沿って、前記蒸留塔の内側の（例えば構造化又はランダム充填された）接触デバイス４の表面上で下降する液体と上昇する蒸気とが相互に反対向きへ流れるときに、主に前記接触デバイスの表面で前記液体及び前記蒸気の間での気液接触を行うステップと、蒸留塔３の最上部に設置されるコンデンサー５で軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏの濃度が９９．９９％（Ｃ_２）の水蒸気を凝結させるステップと、製薬用軽水の製造に適する９９．９９％の軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏ（Ｃ_２＞Ｃ_１）を含む凝結した原軽水として凝結物の一部を収集するステップとを含む。その後前記原軽水は、濾過、消毒、脱イオン化及び超濾過の方法により引き続き処理される。その結果として得られる、９９．９９％の軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏを含む水は、本発明の方法で使用される場合がある。

本実施例は、経皮的送達の方法を示す。

材料メトヘモグロビン血症治療薬であるメチレンブルー（ＭＢ）が使用された。

処理水（軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏ９９．７３％、対照）又は軽水（軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏ９９．９９％）で調製された（マウス１匹当たりの量である１００μｇのメチレンブルーを含む１００μＬの）メチレンブルー溶液は、Ｃ５７ＢＬマウスの皮膚の（約１ｃｍ^２の）脱毛された領域に局所的に投与された。血漿中のメチレンブルーレベルは、前記投与後１０分の時点で測定された。データは、対照に対する百分率で示した血漿中のメチレンブルーレベルの平均値±標準偏差（ｎ＝５）として表１に表される。

表１は、軽水が水に比較して経皮的送達の吸収促進剤としてはるかに効果的であることを示す。

本実施例は、経粘膜的送達の方法を示す。

材料ヒト組換えインターフェロン−アルファ（ＩＦＮ）が使用された。

処理体重が約２０ｇのオスのＣ５７ＢＬマウスは、クエン酸緩衝液でｐＨ５．４−５．５とした、水（軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏ９９．７３％、対照）又は軽水（軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏ９９．９９％）で調製されたマウス１匹当たり２０μＬの溶液という形態のマウス１匹当たり１７０ｎｇのＩＦＮで舌下を処理された。血漿中のＩＦＮレベルは、７分の時点で、ヒトＩＦＮに特異的な免疫酵素アッセイにより測定された。データは、血漿中のＩＦＮの平均値±標準偏差（ｎ＝６）としてｎｇ／ｍＬの単位で表２に表される。

本実施例は、経皮的送達の方法を示す。

処理体重が約２０ｇのオスのＣ５７ＢＬマウスは、実験の７２時間前に脱毛された。コハク酸緩衝液でｐＨ５．１とした、水（軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏ９９．７３％、対照）又は軽水（軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏ９９．９９％）で調製されたマウス１匹当たり１００μＬの溶液という形態で、マウス１匹当たり１００ｎｇのＩＦＮが、皮膚の脱毛された領域約１ｃｍ^２に塗布された。血漿中のＩＦＮレベルは、１０分の時点で、ヒトＩＦＮに特異的な免疫酵素アッセイにより測定された。データは、血漿中のＩＦＮの平均値±標準偏差（ｎ＝５）としてｎｇ／ｍＬの単位で表３に表される。

本実施例は、経粘膜的送達の方法を示す。

材料抗原タンパク質としてオボアルブミンが使用された。

処理体重が約２０ｇのオスのＣ５７ＢＬマウスは、（一次免疫として）１日目から３日目までの間と、（二次免疫として）単独に１５日目とに、水（軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏ９９．７３％、対照）又は軽水（軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏ９９．９９％）で調製されたマウス１匹当たり２０μＬの溶液という形態のマウス１匹当たり１００μｇのオボアルブミンで舌下を処理された。２１日目に測定されたマウス血漿中におけるＩｇＧの総レベルは、免疫下での血液循環中への抗原送達の指標として使用された。データは、５を底とするマウスＩｇＧ（ｍｏｕｓｅＩｇＧｐｌａｓｍａＩＦＮ）の力価の逆数の対数の平均値±標準偏差（ｎ＝５）としてｎｇ／ｍＬの単位でとして表４に表される。

本実施例は、経粘膜的送達の方法を示す。

材料ヒト組換えインシュリンが使用された。

処理アロキサン糖尿病を有するオスの成体ラットは、対照ラット（ｎ＝５）及び実験ラット（ｎ＝５）の２群に割り当てられた。ラットの平均空腹時血中グルコースレベルは、１０．０±０．２ｍｍｏｌ／Ｌであった。ラットは、水（軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏ９９．７３％、対照）又は軽水（軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏ９９．９９％）に溶解された、マウス一匹当たり０．１ｍｇのインシュリンで、１０分間舌下を処理された。血中グルコースレベルは、血液循環中へのインシュリン送達の指標として測定された。データは、血中グルコースレベルの平均値±標準偏差（ｎ＝５）として表５に表される。

本実施例は、経皮的送達の方法を示す。

材料ヒト組換えインシュリンが使用された。

処理アロキサン糖尿病を有するオスの成体ラットは、実験の４８時間前に剪毛された。ラットは、対照ラット（ｎ＝５）及び実験ラット（ｎ＝５）の２群に割り当てられた。ラットの平均空腹時血中グルコースレベルは、１１．０±０．４ｍｍｏｌ／Ｌであった。水（軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏ９９．７３％、対照）又は軽水（軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏ９９．９９％）に溶解されたマウス一匹当たり０．１ｍｇのインシュリンは、脱毛された皮膚に１０分間塗布された。血中グルコースレベルは、血液循環中への経皮的なインシュリン送達の指標として測定された。データは、血中グルコースレベルの平均値±標準偏差（ｎ＝５）として表６に表される。

本実施例は、皮膚細胞に対する薬品の送達の方法を示す。

材料メチルレッド色素が使用された。

細胞培養ヒトケラチン生成細胞Ａ４３１が使用された。

処理Ａ４３１ケラチン生成細胞は、水（軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏ９９．７３％、対照）又は軽水（軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏ９９．９９％）に溶解された０．３ｍｇ／ｍＬのメチルレッドといっしょに２０分間インキュベーションされた。細胞によるメチルレッドの取り込みが測定された。データは、対照に対する百分率で示したメチルレッドの取り込みの平均値±標準偏差（ｎ＝８）として表７に表される。

本実施例は、皮内的送達の方法を示す。

材料メチレンブルー（ＭＢ）が使用された。

処理水（軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏ９９．７３％、対照）又は軽水（軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏ９９．９９％）で調製された（マウス１匹当たりの量である１００μｇのメチレンブルーを含む１００μＬの）メチレンブルー溶液は、Ｃ５７ＢＬマウスの皮膚の（約１ｃｍ^２の）脱毛された領域に局所的に投与された。皮膚は洗浄され、皮膚中のメチレンブルーレベルは、前記投与後５分の時点で測定された。データは、対照に対する百分率で示した皮膚中のメチレンブルーレベルの平均値±標準偏差（ｎ＝５）として表８に表される。

表８は、軽水が水に比較して皮内送達の吸収促進剤としてはるかに効果的であることを示す。

約９９．７６０％から約９９．９９９％までの^１Ｈ_２ ^１６Ｏを含む水の製造装置の側面模式図。

符号の説明

１煮沸手段
２底部
３蒸留塔
４接触デバイス
５コンデンサー

Claims

生物学的活性物質をそれを必要とする哺乳類に対して皮内的に、経皮的に、又は、経粘膜的に送達するための方法であって、前記方法は有効量の吸収増強剤を前記生物学的活性物質といっしょに前記哺乳類に共に投与するステップを含み、前記吸収増強剤は約９９．７６０％から約９９．９９９％までの軽アイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１６Ｏと、１００％とする残りのアイソトポローグ^１Ｈ_２ ^１７Ｏ、^１Ｈ_２ ^１８Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１６Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１７Ｏ、^１Ｈ^２Ｈ^１８Ｏ、^２Ｈ_２ ^１６Ｏ、^２Ｈ_２ ^１７Ｏ及び^２Ｈ_２ ^１８Ｏとを含む水であることを特徴とする方法。
前記生物学的活性物質は、薬剤、生理活性ペプチド、生理活性タンパク質、糖タンパク質、核酸、栄養素、ビタミン及びミネラルからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。