CN108969754B - 一种鲑降钙素鼻喷雾剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种鲑降钙素鼻喷雾剂及其制备方法。本发明的鲑降钙素鼻喷雾剂由鲑降钙素、氯化钠、枸橼酸、枸橼酸钠、依地酸二钠、聚维酮K30、植物甾醇、防腐剂和纯化水组成。本发明的鲑降钙素鼻喷雾剂中的聚维酮K30，可使鲑降钙素溶液分布均匀，与植物甾醇和依地酸二钠协同作用，增加鲑降钙素的稳定性；本发明的鲑降钙素鼻喷雾剂中的植物甾醇和聚维酮K30联合，同主要成分鲑降钙素形成特殊的刚性聚集体，该聚集体与鼻粘膜充分接触，使鲑降钙素在鼻腔中的滞留时间延长，降低鲑降钙素鼻喷雾剂的不良反应，提高鲑降钙素的生物利用度。

Description

一种鲑降钙素鼻喷雾剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种鲑降钙素鼻喷雾剂及其制备方法。
背景技术
中国是一个人口大国，目前正逐步进入老年化，随即带来的骨质疏松症、骨痛等症状也大幅上升，鲑降钙素(又名鲑鱼降钙素)可用于由于骨质溶解或骨质减少引起的骨痛、继发于乳腺癌、肺癌、肾癌、骨髓瘤和其它恶性疾病的肿瘤性骨溶解，甲状旁腺机能亢进、制动或维生素D中毒以及由不同病因和诱因所致的诸如创伤后骨质疏松症，鲑鱼降钙素是由32个氨基酸组成的单链环状多肽，是几种不同来源降钙素中骨代谢激素活性最高的一种，其生物活性较哺乳动物降钙素高30-60倍，因此，鲑鱼降钙素可广泛应用于治疗中老年骨质疏松症。
鲑鱼降钙素因多肽性质，具有受热不稳定的现象，最早上市的鲑鱼降钙素剂型为1995年诺华生产的静脉注射剂，随后也出现了鼻喷剂、肌肉注射剂、皮下注射剂和口服制剂等不同给药途径的鲑鱼降钙素，鲑鱼降钙素注射剂起效快，能迅速缓解患者的骨痛等症状，但骨质疏松等疾病需长期给药，患者普遍不愿接受频繁注射，依从性差，并且据苏娜(鲑鱼降钙素致不良反应的文献分析，华西医院，2013年)指出肌肉注射和皮下注射有出现皮肤过敏、心绞痛、心率失常、恶心、呕吐、嗜睡等不良反应。
为改善注射用剂依从性差、不良反应多的问题，专利文献CN200910052683.4公开了一种鲑鱼降钙素的口服固体脂质纳米制剂及其制备方法，其脂质纳米粒中包含活性药物成分和形成微粒的脂质材料。该纳米制剂为微粒混悬液，在水相中含有0.01％浓度的胆酸钠，因鲑鱼降钙素易溶于水，导致直接制备的纳米粒包封率低，口服剂量大。
基于以上的鲑鱼降钙素口服制剂等价药效口服剂量大、注射剂不良反应多的问题，目前临床上使用较多的是鲑鱼降钙素鼻入剂，如鼻喷剂、喷雾剂和粉末吸入剂，但是市面上的鼻喷剂、喷雾剂依然存在稳定性低、易失效、携带不方便、使用前需进行预喷以致造成药物浪费；粉末吸入剂则需要添加大量生物粘附性材料、表面活性剂、助流剂和分散剂等，长期使用对鼻粘膜有一定刺激或造成损伤等缺点。
发明内容
基于以上的问题，本发明的目的是提供一种稳定性高、对鼻粘膜刺激性小以及携带方便的鲑降钙素鼻喷雾剂及其制备方法。
本发明提供的一种鲑降钙素鼻喷雾剂，由以下成分及其质量组成：
优选地，所述的鲑降钙素鼻喷雾剂，由以下成分及其质量组成：
优选地，所述的植物甾醇为β-谷甾醇、大豆甾醇、谷甾烷醇和菜油甾醇的一种或几种。
更优选地，所述的植物甾醇为β-谷甾醇。
优选地，所述的防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和苯扎氯铵中的一种。
优选地，所述的鲑降钙素鼻喷雾剂的制备方法，包括以下步骤：
I.将无菌的鲑降钙素、氯化钠、依地酸二钠、聚维酮K30、植物甾醇和防腐剂加入1L纯化水中，室温溶解完全，加入枸橼酸和枸橼酸钠调节pH值，纯化水定容至10L，得混合溶液；
II.将步骤I中混合溶液过0.22um滤膜，包装，规格：含鲑降钙素235ug-295ug/瓶，即得。
进一步地，所述的步骤I中的pH值为3.5-4.5。
进一步地，所述的步骤I中的pH值为3.7-4.1。
枸橼酸和枸橼酸钠用于调节鲑降钙素鼻喷雾剂的pH值，pH值在3.5-4.5范围内，可提高鲑降钙素的稳定性。
在鲑降钙素鼻喷雾剂中含有植物甾醇和聚维酮K30，二者协同作用可以提高鲑降钙素透膜性，促进鲑降钙素透过鼻粘膜进入毛细血管，通过血液循环至全身起作用，缩短鲑降钙素起效时间，从而提高鲑降钙素药效。
进一步地，经试验发现，本发明提供的鲑降钙素鼻喷雾剂具有生物利用度高和刺激性低的优点。本发明添加的植物甾醇，其疏水性部分刚性强、体积较大，能有效地隔离亲水和疏水区域，亲水基与鲑降钙素亲水基结合，疏水基和聚维酮K30的疏水基结合，形成具有刚性的特定大小的聚集物，可以很好的粘附在鼻黏膜上，不易通过呼吸进入肺部循环，与鼻粘膜充分接触，使鲑降钙素在鼻腔中的滞留时间延长，增加鲑降钙素的生物利用度。
另外，聚维酮K30具有吸湿性，植物甾醇具有保湿作用，二者协同形成的特定聚集体，可缓解防腐剂对鼻粘膜的刺激性，使产品更温和安全，减少鼻黏膜病变和鼻炎的发生。同时，植物甾醇还具有降低胆固醇、抗炎镇痛、调节免疫力和预防前列腺增生的作用，有助于提高中老年人免疫力、预防心血管疾病。
此外，本发明将聚维酮K30与植物甾醇和依地酸二钠联合使用可以防止鲑降钙素的变性失活，减少杂质的产生，从而提高溶液的稳定性。从试验例2中加速试验结果得知，加入依地酸二钠，2个月时，鲑降钙素的含量是未加依地酸二钠的鲑降钙素鼻喷雾剂的两倍，鲑降钙素杂质的含量也明显降低。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1)本发明的鲑降钙素鼻喷雾剂中含有聚维酮K30，可使鲑降钙素溶液分布均匀，与植物甾醇和依地酸二钠协同作用，增加鲑降钙素的稳定性。
2)本发明的鲑降钙素鼻喷雾剂中含有植物甾醇，与聚维酮K30结合，提高鲑降钙素在鼻粘膜的透膜性，促进鲑降钙素吸收，添加植物甾醇还可提高患者的免疫力、抗炎镇痛、预防心血管疾病。
3)本发明的鲑降钙素鼻喷雾剂中植物甾醇和聚维酮K30联合，同主要成分鲑降钙素形成特殊的刚性聚集体，粘附在鼻黏膜上，不易通过呼吸进入肺部循环，该聚集体与鼻粘膜充分接触，使鲑降钙素在鼻腔中的滞留时间延长，降低鲑降钙素鼻喷雾剂的不良反应，提高鲑降钙素的生物利用度。
具体实施方式
以下所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
实施例1、鲑降钙素鼻喷雾剂的制备
所述的鲑降钙素鼻喷雾剂，由以下成分及其质量组成：
鲑降钙素1.25g、氯化钠30g、枸橼酸90g、枸橼酸钠110g、依地酸二钠8.5g、聚维酮K30100g、β-谷甾醇20g、苯扎氯铵0.5g和纯化水10L。
制备方法如下：
I.将无菌的鲑降钙素、氯化钠、依地酸二钠、聚维酮K30、植物甾醇和防腐剂加入1L纯化水中，室温溶解完全，加入枸橼酸和枸橼酸钠调节pH值，纯化水定容至10L，得混合溶液；
II.将步骤I中混合溶液过0.22um滤膜，包装，规格：含鲑降钙素235ug-295ug/瓶，即得。
实施例2、鲑降钙素鼻喷雾剂的制备
所述的鲑降钙素鼻喷雾剂，由以下成分及其质量组成：
鲑降钙素1.25g、氯化钠20g、枸橼酸100g、枸橼酸钠120g、依地酸二钠9g、聚维酮K3090g、大豆甾醇15g、苯扎氯铵0.5g和纯化水10L。
所述的鲑降钙素鼻喷雾剂制备方法与实施例1类似。
实施例3、鲑降钙素鼻喷雾剂的制备
所述的鲑降钙素鼻喷雾剂，由以下成分及其质量组成：
鲑降钙素1.25g、氯化钠40g、枸橼酸100g、枸橼酸钠100g、依地酸二钠8g、聚维酮K30110g、大豆甾醇30g、苯扎氯铵1g和纯化水10L。
所述的鲑降钙素鼻喷雾剂制备方法与实施例1类似。
对比例1、鲑降钙素鼻喷雾剂的制备
所述的鲑降钙素鼻喷雾剂，由以下成分及其质量组成：
鲑降钙素1.25g、氯化钠30g、枸橼酸90g、枸橼酸钠110g、依地酸二钠8.5g、聚维酮K30100g、苯扎氯铵0.5g和纯化水10L。
所述的鲑降钙素鼻喷雾剂制备方法与实施例1类似。
对比例1与实施例1的区别在于不添加β-谷甾醇。
对比例2、鲑降钙素鼻喷雾剂的制备
所述的鲑降钙素鼻喷雾剂，由以下成分及其质量组成：
鲑降钙素1.25g、氯化钠30g、枸橼酸80g、枸橼酸钠90g、依地酸二钠8.5g、聚维酮K30100g、泊洛沙姆F12720g、苯扎氯铵0.5g和纯化水10L。
所述的鲑降钙素鼻喷雾剂制备方法与实施例1类似。
对比例1与实施例1的区别在于用泊洛沙姆F127(聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物)代替β-谷甾醇。
对比例3、鲑降钙素鼻喷雾剂的制备
所述的鲑降钙素鼻喷雾剂，由以下成分及其质量组成：
鲑降钙素1.25g、氯化钠30g、枸橼酸90g、枸橼酸钠110g、聚维酮K30100g、β-谷甾醇20g、苯扎氯铵0.5g和纯化水10L。
所述的鲑降钙素鼻喷雾剂制备方法与实施例1类似。
对比例1与实施例1的区别在于不添加依地酸二钠。
对比例4、鲑降钙素鼻喷雾剂的制备
所述的鲑降钙素鼻喷雾剂，由以下成分及其质量组成：
鲑降钙素1.25g、氯化钠30g、枸橼酸80g、枸橼酸钠90g、依地酸二钠8.5g、聚维酮K30100g、β-谷甾醇20g、苯扎氯铵0.5g和纯化水10L。
所述的鲑降钙素鼻喷雾剂制备方法与实施例1类似。
对比例1与实施例1的区别在于pH值不在3.5-4.5范围内。
试验例1、鲑降钙素鼻喷雾剂的降血钙效果试验
1.试验药品：
市售鲑降钙素鼻喷剂。
实施例1-3和对比例1-2制备得到的鲑降钙素鼻喷雾剂。
与实施例1辅料相同的空白喷雾剂。
2.试验方法：
取80只雌性SD大鼠，体重220±20g，将大鼠随机分配成6组，每组10只，对照组使用市售鲑降钙素鼻喷剂，给药剂量60IU/kg；试验组1-5分别使用实施例1-3和对比例1-2制备得到的鲑降钙素鼻喷雾剂，给药剂量60IU/kg，其中试验组1给药剂量为30IU/kg、60IU/kg和120IU/kg，空白组给分别给60IU/kg相同剂量的空白辅料喷雾剂，分别在给药后0、0.25、0.5、1、1.5、2、3、5、8和12h于大鼠眼静脉丛取血0.5ml，室温静置30min后，4000rpm离心15min，取出上层血清，采用甲烷基二甲苯酚蓝(MXB)显色法进行测定钙离子浓度。
各时间点血钙浓度变化率按w％＝CT/C0×100％(CT和C0分别表示Th和给药前大鼠血清钙离子浓度，并以给药前大鼠血清钙离子浓度作为100％)计算得到。
以时间(T/h)为横坐标，以各时间点血钙百分率(w/％)为纵坐标作图，得到血钙百分率和时间的关系曲线，将对应所有时间点的100％降钙率减去每个时间点的实际降钙率，计算差值曲线面积得AUC。
3.试验结果：
结果如表1-7。
表1.对照组的降钙百分率(％)
表2.试验组1的降钙百分率(％)
表3.试验组2的降钙百分率(％)
表4.试验组3的降钙百分率(％)
表5.试验组4的降钙百分率(％)
表6.试验组5的降钙百分率(％)
表7.空白对照组的降钙百分率(％)
表7中大鼠鼻入本发明喷雾剂空白辅料，0-5h内血钙浓度无变化，说明主要起降低血钙浓度的药物为鲑降钙素，辅料无直接降血钙作用。
表1-4的结果显示，本发明提供的鲑降钙素鼻喷雾剂的低中高剂量组(30IU/kg、60IU/kg和120IU/kg)在吸入30min后，SD大鼠血钙浓度开始降低，2-3h间药效达最大值，5h后，血钙浓度开始回升。60IU/kg时，对5h后的血钙浓度进行T检验分析，结果表明，试验组1(本发明制得的鲑降钙素鼻喷雾剂)与对照组1(市售鲑降钙素鼻喷剂)有显著差异(P<0.01)，
表5和表6中，试验组4即对比例1(未添加植物甾醇)和试验组5即对比例2(用泊洛沙姆F127代替β-谷甾醇)制得的鲑降钙素鼻喷雾剂在0.5-2h内可使血钙浓度下降，但3h后血钙浓度开始回升，作用时效不及试验组1即实施例1制得的鲑降钙素。
表1和表2的AUC结果表明，给药剂量为60IU/kg时，试验组1(即实施例1)的鲑降钙素鼻喷剂的AUC为对照组的1.9倍，并且30IU/kg时试验组1(即实施例1)的鲑降钙素鼻喷剂的AUC与对照组给药剂量为30IU/kg时相当；表3和表4中试验组2和试验组3的AUC与对照组相比也有明显差异，说明本发明制得的鲑降钙素鼻喷雾剂可提高鲑降钙素的生物利用度。
表5和表6的AUC结果表明，不添加β-谷甾醇或者用泊洛沙姆F127代替β-谷甾醇，所制备得到的鲑降钙素鼻喷雾剂的AUC明显降低，说明β-谷甾醇的添加可增加鲑降钙素的生物利用度。
试验例2、鲑降钙素鼻喷雾剂含量测定和杂质测定
1.试验对象：市售鲑降钙素鼻喷剂、实施例1和对比例1-4制得的鲑降钙素鼻喷雾剂。
2.试验方法：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱；
流动相A：0.182％四甲基氢氧化铵-乙腈(100:150)(磷酸调节pH值至2.5)；
流动相B：0.201％四甲基氢氧化铵-乙腈(450:50)(磷酸调节pH值至2.5)；
流速1ml/min；检测波长220nm；柱温40℃。
按下表8进行梯度洗脱(理论板数按蛙降钙素峰计算不低丁2000)。
表8.流动相
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 35 65
10 35 65
31 57 43
33 35 65
43 35 65
2.1含量测定法：
精密称取市售鲑降钙素鼻喷剂、实施例1和对比例3-4制得的鲑降钙素鼻喷雾剂2ml(n＝3，分别记为对照组，试验组1-3)，置10ml容量瓶中，用0.1mol/L磷酸二氢钠溶液稀释至刻度，摇匀，得供试品，取100μ1注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取蛙降钙素对照品适量加0.l mol/L磷酸二氢钠溶液制成每1ml中约含25μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定，按外标法计算公式计算鲑降钙素含量，即得。
含量计算公式：m样＝A样×m标/A标
2.2杂质测定法：
取含量测定项下的供试品溶液(n＝3)，作为供试品溶液；另取蛙降钙素对照品适量，精密称定，加0.1rnol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值至4.0)溶解并稀释制成每1ml中含100μg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液于75℃加热15小时，按照2.1含量测定项下的色谱条取100μ1注入液相色谱仪，面积归一化法计算峰面积，即得。
杂质峰在主峰之前出峰，面积归一化法计算杂质峰面积，同时记录其他杂质总峰面积。
药典杂质含量规定，面积归一化法，鲑降钙素杂质峰面积不得超过7％，其他杂质峰总面积不得超过5％。
3.试验结果：
试验结果如表9和表10。
表9.鲑降钙素含量测定
组别 鲑降钙素质量(ug) 含量百分比(％)
对照组 2.45±1.2 98
实施例1 2.60±0.9 104
对比例1 2.20±1.6 88
对比例2 2.24±0.8 89.6
对比例3 2.17±1.1 86.8
对比例4 2.05±1.4 82
表10.鲑降钙素杂志测定
其中与对照组相比，**P<0.01；*P<0.05，药典标准：鲑降钙素含量为标示量的90.0％～115.0％，鲑降钙素杂质峰<7％，其他杂志总峰<5％。
由表9和表10结果可知，本发明实施例1制备得到的鲑降钙素鼻喷雾剂的鲑降钙素含量和杂质含量达药典标准，对比对照组(即市售鲑鱼降钙素鼻喷剂)，鲑降钙素杂质含量和其他杂质含量明显降低(P<0.01)。
对比例1(无β-谷甾醇)和对比例2(用泊洛沙姆F127代替β-谷甾醇)的鲑降钙素含量明显低于实施例1，并且超出药典范围90.0％～115.0％，鲑降钙素杂质峰面积比和其他杂质总峰面积比均高于实施利1，说明β-谷甾醇对本发明制得的鲑降钙素鼻喷雾剂的稳定性有提高作用。
对比例3(无依地酸二钠)和对比例4(pH值不在3.5-4.5范围内)测得的鲑降钙素杂质含量和其他杂志含量过多，与实施例相比有明显差异性，说明添加依地酸二钠以及pH值在3.5-4.5范围内可提高鲑降钙素鼻喷雾剂的稳定性，本发明提供的鲑鱼降钙素鼻喷剂的制备方法适于大批量生产。
试验例3、鲑降钙素加速试验
1.试验对象：实施例1和对比例1-4制得的鲑降钙素鼻喷雾剂。
2.试验方法：
将样品置于40℃，湿度为70％环境下于0d、15d、1个月和2个月分别按试验例2中试验方法的含量测定以及杂质测定方法，测定由实施例1和对比例3-4制得的鲑降钙素鼻喷雾剂中鲑降钙素及其杂质的含量，并记录峰面积，计算鲑降钙素回收率。
An：第n天鲑降钙素峰面积；
A0：鲑降钙素初始峰面积。
3.试验结果：
试验结果如表11和表12。
表11.鲑降钙素回收率(％)
组别 0d 3d 15d 1个月 2个月
对照组 100 90.3 74.7 55.8 21.4
实施例1 100 98.1 84.8 70.2 41.3
对比例1 100 91.6 72.5 45.5 20.2
对比例2 100 92.5 75.3 43.6 22.1
对比例3 100 91.2 70.2 42.6 18.2
对比例4 100 90.1 68.6 40.1 17.1
表12.鲑降钙素杂质测定％(面积归一化法)
组别 0d 3d 15d 1个月 2个月
对照组 2.0 2.5 12.4 46.2 65.4
实施例1 1.8 1.9 8.0 30.8 50.1
对比例1 2.2 2.7 16.4 54.2 78.6
对比例2 2.1 2.8 15.3 55.5 75.7
对比例3 2.1 2.5 14.3 52.6 74.1
对比例4 2.4 2.9 16.2 56.7 80.8
由表11和表12可知，对照组市售的鲑鱼降钙素鼻喷剂的鲑降钙素加速试验中，2个月内，鲑鱼降钙素的含量下降明显，2个月后含量为本实验制得的鲑降钙素鼻喷雾剂的0.5倍，并且杂质含量也明显高于实施例1，说明本发明制得的鲑降钙素稳定性好。
无β-谷甾醇的对比例1和用泊洛沙姆F127代替β-谷甾醇的对比例2的加速试验中，2个月后，鲑降钙素的回收率是实施例1的0.5倍，并且鲑降钙素杂质的含量与实施例1相比不低于1.5倍，说明β-谷甾醇可提高鲑降钙素鼻喷雾剂的稳定性。
不添加依地酸二钠的对比例3和pH值不在3.5～4.5范围内的对比例4的加速试验中，2个月后，鲑降钙素的回收率是实施例1的0.5倍，鲑降钙素杂质含量分别为实施例1的1.5和1.6倍，说明依地酸二钠的添加科增加鲑降钙素的稳定性。
根据对比例3与对比例1对比例2的结合，我们发现，β-谷甾醇其疏水性部分刚性强、体积较大，能有效地隔离亲水和疏水区域，其中疏水基和聚维酮K30的疏水基结合，亲水基与鲑降钙素结合，形成的聚集物在含有依地酸二钠的溶液中更稳定，说明依地酸二钠可与β-谷甾醇和聚维酮K30科协同作用，维持鲑降钙素的稳定性，另外pH值在3.5-4.5内，也可维持鲑降钙素的稳定性。

Claims (5)

1.一种鲑降钙素鼻喷雾剂，其特征在于，由以下成分及其质量组成：
所述的植物甾醇为β-谷甾醇。
2.根据权利要求1所述的鲑降钙素鼻喷雾剂，其特征在于，所述的防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和苯扎氯铵中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的鲑降钙素鼻喷雾剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
I.将无菌的鲑降钙素、氯化钠、依地酸二钠、聚维酮K30、植物甾醇和防腐剂加入1L纯化水中，室温溶解完全，加入枸橼酸和枸橼酸钠调节pH值，纯化水定容至10L，得混合溶液；
II.将步骤I中混合溶液过0.22μ m滤膜，包装，规格：含鲑降钙素235μ g-295μ g/瓶，即得。
4.根据权利要求3所述的鲑降钙素鼻喷雾剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤I中的pH值为3.5-4.5。
5.根据权利要求4所述的鲑降钙素鼻喷雾剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤I中的pH值为3.7-4.1。
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