DE19627392A1

DE19627392A1 - Medikament zur Verabreichung durch die Nase

Info

Publication number: DE19627392A1
Application number: DE19627392A
Authority: DE
Inventors: Yutaka Mizushima; Yasuo Kosaka; Kayoko Hosokawa; Ryozo Nagata; Megumu Higaki; Rie Igarashi; Tetsuo Ebata
Original assignee: LTT Institute Co Ltd
Current assignee: LTT Institute Co Ltd
Priority date: 1995-07-12
Filing date: 1996-07-06
Publication date: 1997-01-16
Also published as: GB9612841D0; IT1284049B1; US5942242A; GB2303064B; KR970005305A; ITMI961261A0; FR2736547A1; JP3098401B2; CA2180215A1; ES2116918B1; CN1140609A; ES2116918A1; JPH0925238A; GB2303064A; AU702108B2; ITMI961261A1; AU5945296A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Medikament umfassend einen Impfstoff oder ein pharmakologisch aktives Peptid wie ein Peptidhormon, ein physiologisch aktives Protein oder ein Enzymprotein.

Beschreibung des Standes der Technik

In jüngster Zeit wurden Impfstoffe und pharmakologisch wirk same Peptide entsprechend dem Fortschritt in der Molekular biologie und der Peptidsynthesetechniken in erhöhten Mengen produziert.

Bezüglich der Impfstoffe wurden ausgedehnte Impfprogramme für Diphtherie, Keuchhusten, Polio, Masern und Tuberkulose in den Entwicklungsländern durchgeführt. Insbesondere im Hinblick auf die Impfstoffe zur Verwendung bei Kindern wurde versucht: (1) die Nebenwirkungen zu verringern, Qualitätssicherung zu erreichen und die Schleimhautimmunität mittels einer anderen Verabreichungsform als durch Injektion zu verbessern, (2) langsam freisetzende pharmazeutische Hilfsmittel für eine einzige Verabreichung zu entwickeln, (3) wärmeresistente Impfstoffe herzustellen mit einem Blick auf den Erhalt der Aktivität von lebenden Impfstoffen (40°C, 3 Wochen), und (4) gemischte Impfstoffe zu entwickeln.

Andererseits wurde in den entwickelten Ländern eine neue Ent wicklung von Grippeimpfstoffen unter dem Gesichtspunkt der geriatrischen Medizin erforderlich. Während Impfstoffe bezüg lich des Alters einem großen Bereich von Patienten verab reicht werden müssen, werden sie hauptsächlich mittels subku taner Injektion verabreicht, da wegen der physikalischen Eigenschaften eine zufriedenstellende immunologische Wirkung weder bei oraler, perkutaner, rektaler noch sublingualer Verabreichung erwartet werden kann. Eine Verabreichung von Impfstoffzusammensetzungen durch die Nase wurde als wün schenswerte zweckmäßige Methode angesehen, während eine zufriedenstellende immunologische Wirkung mittels der einfa chen herkömmlichen Antigenverabreichung nicht erreicht wurde.

Pharmakologisch aktive Peptide wie Insulin, Calcitonin, Elcatonin, Lachscalcitonin, Buserelinacetat (Gn-RH-Deriva te), Leuprorelinacetat (LH-RH-Derivate), Somatropin und Glucagon sind unverzichtbare Medizin für die Behandlung von tödlichen oder ernsten Krankheiten. Diese werden jedoch alle kaum durch die normale gastro-intestinale, rektale oder sub linguale Schleimhaut oder Haut absorbiert. Außerdem werden sie durch Abbau durch Proteasen im Verdauungssystem desakti viert. Deshalb können pharmakologische Wirkungen mittels ora ler, perkutanter, gastro-intestinaler oder sublingualer Ver abreichung kaum erwartet werden. Dementsprechend werden Insu lin, Buserelinacetat, Leuprorelinacetat subkutan verabreicht, während Elcatonin und Calcitonin intramuskulär injiziert werden.

Die Verabreichung mittels Injektion, insbesondere subkutaner Injektion beeinträchtigt die Lebensqualität der Patienten beträchtlich, wegen des Schmerzes, der mit der wiederholten Injektion, die in vielen Fällen bedingt durch den schnellen Stoffwechsel im Körper erforderlich ist, verbunden ist. Daher sind zweckmäßige Verabreichungsmethoden wie oral, Ver abreichung durch das Auge und durch die Nase wünschenswert, wenn sie möglich sind, da wiederholte Injektion nicht nur für die Haut des Patienten schädlich ist, sondern auch eine An steckung über Injektionsnadeln möglich macht.

Heutzutage ist es bezüglich der Impfstoffe und pharmakolo gisch aktiven Peptide gewünscht, andere Verabreichungsmetho den als Injektionen zu entwickeln, die dem Patienten ermögli chen, sich die Medizin selbst zu verabreichen und deren phar makologische Wirkung zu verlängern. Wie bei den Arzneistoffen vom Peptidtyp ist es allgemein schwierig, eine ausreichende Bioverfügbarkeit, die erforderlich ist, um ihre pharmakologi schen Wirkungen auszuüben, mittels anderer Methoden als In jektion zu erreichen, wie orale, perkutane, gastro-intesti nale, rektale oder subkutane Verabreichung. Ausgehend von diesen Beobachtungen, wurde versucht, die pharmakologischen Wirkungen von Arzneimitteln vom Peptidtyp mittels Verabrei chung durch die Nase zu erzielen.

Als Ergebnis davon wurden verschiedene Handelsprodukte, die eine Lösung oder Suspension in den Nasenraum sprühen, erhält lich. Die meisten davon haben jedoch nur örtliche Wirkung: beispielsweise spülende, sterilisierende, analgetische oder entzündungshemmende Wirkung.

Eine nasale Verabreichung, die systemische Wirkung induziert, wurde im Hinblick auf verschiedene Medikamente untersucht, bislang mit wenig praktischen Ergebnissen. Die genannten Gründe sind: eine Verabreichung durch die Nase ermöglicht keine ausreichende Absorption, um systemische pharmakologi sche Wirkungen hervorzurufen, es wird eine Reizung der Nasen schleimhaut hervorgerufen, die Wirkkomponenten der Medikamen te sind im Nasenraum instabil, es tritt ein unangenehmer Ge ruch auf, da bestimmte Medikamente zufriedenstellend oral oder subkutan verabreicht werden können, ist eine nasale Ver abreichung nicht zwingend erforderlich.

In Hinblick auf Calcitonin wurden jedoch Nasensprays und mit Flongas getriebene Suspensionssprays entwickelt, während in Hinblick auf Buserelin Nasentropfen in den Handel gebracht wurden. Als Grund für die Ausführung solcher Nasenprodukte ist zu erwähnen, daß Peptide, die durch die gastro-intesti nale, rektale oder sublinguale Schleimhaut oder die normale Haut kaum absorbiert werden, durch die Nasenkapillaren absor biert werden, die in der Nasenschleimhaut des Nasenraums entwickelt sind, und die Peptide werden in den allgemeinen Kreislauf überführt, wobei sie pharmakologische Wirkungen herbeiführen.

Die schon auf den Markt gebrachten Produkte mit aktiven Pep tiden sind jedoch bezüglich der Absorptionseffizienz nicht zufriedenstellend. Sie weisen auch Nachteile auf, da sie eine Reizung der Schleimhaut bewirken. In Bezug auf die Nasentrop fen ist ein Auslaufen aus dem Nasenraum nach Verabreichung noch immer ein ungelöstes Problem.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Es ist wichtig, den Impfstoff oder den Peptidwirkstoff auf die Oberfläche der Nasenschleimhaut zu bringen, so daß er in den allgemeinen Kreislauf absorbiert werden kann.

Durch ausgedehnte Forschung wurden bestimmte Ionenaustau scherharze und Adsorberharze als wirksame pulverförmige Trä ger gefunden, die den Impfstoff oder Peptidwirkstoff zur Nasenschleimhaut transportieren, wo der Impfstoff oder Pep tidwirkstoff leicht freigesetzt wird, die für den menschli chen Körper inaktiv und harmlos sind und keine schädlichen Verunreinigungen enthalten. Insbesondere Kationaustauscher harze sind als Träger für saure Proteine wie Insulin geeig net, da die negativ geladenen Kationaustauscherharze leicht in Lösung negativ geladene saure Proteine freisetzen oder abstoßen.

Die vorliegende Erfindung ergibt dadurch ein sicheres und leicht zu handhabendes Medikament zur Verabreichung durch die Nase, das erhöhte klinische Wirkung zeigt als Folge der Erhö hung der Impfung und Verstärkung der systemischen Absorption der Peptidaufnahme.

Aufgabe der Erfindung

Gemäß einem Gesichtspunkt der Erfindung, besteht die Erfin dung in der Verwendung eines Trägers, der den Impfstoff oder das aktive Peptid an die Nasenschleimhaut abgibt, wo der ak tive Wirkstoff des Medikaments freigesetzt und in den allge meinen Kreislauf absorbiert wird.

Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung, besteht die Erfindung in der Verwendung eines Harzpulvers, dessen mittle re Partikelgröße nicht mehr als 200 µm beträgt, das leicht zu versprühen ist und kaum das Gefühl eines Fremdstoffes gibt.

Gemäß noch einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung, be steht die Erfindung außerdem in der Verwendung verschiedener Duftstoffe, um die Akzeptanz beim Patienten zu erleichtern und/oder Stabilisatoren, um die Medikamente zu stabilisieren.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Ein Verfahren zur Formulierung eines Impfstoffes oder eines pharmakologisch aktiven Peptids mit einem Träger ist nicht speziell eingeschränkt, so lange sie gleichmäßig und stabil gemischt sind. Es können als Beispiel verschiedene Verfahren genannt werden wie: (1) ein Verfahren zur Herstellung einer Suspension durch Zusatz eines Ionenaustauscherharz- oder Adsorberharzpulvers zu einer Impfstofflösung oder -suspen sion, (2) ein Verfahren zum Mischen eines getrockneten Impfstoffes oder pharmakologisch aktiven Peptids mit einem Ionenaustauscherharz- oder Adsorberharzpulver mittels eines Mörsers oder einer Kugelmühle bei einer beliebigen relativen Feuchtigkeit, (3) eine Gefriertrocknung einer nach dem Ver fahren von (1) erhaltenen Suspension und (4) ein Verfahren zur Erhöhung der Homogenität durch Zusatz eines organischen Lösemittels wie Ethanol zu der Mischung von Verfahren (2). Die mittlere Partikelgröße des Ionenaustauscherharzes oder Adsorberharzes der vorliegenden Erfindung beträgt nicht mehr als 200 µm, insbesondere 10 bis 150 µm, und besonders bevor zugt 40 bis 70 µm.

Als Ionenaustauscherharze zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung können genannt werden: Polystyrole, Methacrylharze, Acrylharze, Phenolformaldehydharze, Cellulosepolymere und Dextranpolymere. Beispiele solcher Polymere umfassen Natrium polystyrolsulfonat, das nach der Pharmacopeia von Japan her gestellt wurde, Calciumpolystyrolsulfonat, das nach der Phar macopeia von Japan hergestellt wurde, Amberlite IRP64, Amber lite CG-50, Amberlite DP-1, Dowex 2, die als funktionelle Gruppe Sulfonsäure, Carbonsäure oder Salze davon enthalten, z. B. Natriumsalze, Kaliumsalze und Calciumsalze. Als funk tionelle Gruppen der Anionaustauscherharze können beispiels weise quartäre Ammoniumverbindungen oder Salze davon, z. B. Chloride, genannt werden. Beispiele solcher Chloride umfassen Cholestylamin, Amberlite IRP67, Amberlite IRA-68, Dowex 50w.

Als Adsorberharze können zum Beispiel genannt werden: Styrol divinylbenzole, wie Diaion HP10, Diaion HP20, Sepabead 207, Amberlite XAD2, Rewatitto OC1031, Dolite ES861, Methacryl säureester, wie Diaion HP2MG und Amberlite XAD-7, Polyethy lene, Vinylchloridharze und Aminosäuresulfoxide.

Es ist vorteilhaft, wenn die Partikelgröße der bei der vor liegenden Erfindung zu verwendenden Medizin so klein wie mög lich ist, um die Absorption durch die Nasenschleimhaut zu erleichtern. Die mittlere Partikelgröße ist bevorzugt nicht größer als 30 µm, und insbesondere nicht größer als 20 µm.

Die Gesamtmenge des Medikaments im pulverisierten Zustand zum Verabreichen in den Nasenraum des Menschen beträgt für eine einzelne Dosis ungefähr 5 bis 50 mg, bevorzugt 10 bis 30 mg, besonders bevorzugt 15 bis 25 mg. In diesem Fall ist die Ge samtmenge die Summe der Menge eines Impfstoffes oder pharma kologisch aktiven Peptids und der des Trägers. Für ein Medi kament im suspendierten Zustand beträgt die Menge für eine einzelne Dosis 0,1 bis 2,5 ml, bevorzugt 0,2 bis 2,0 ml, be sonders bevorzugt 0,3 bis 1,5 ml. In diesem Fall gibt es kei ne spezielle Einschränkung für das Mischungsverhältnis der Medizin und des Trägers.

Tabelle 1 erläutert als Beispiele die Arten von Impfstoffen, die bei der vorliegenden Erfindung bevorzugt verwendet werden und die entsprechenden wirksamen Dosen. Außer diesen kann ein Impfstoff für die Weil-Landouzy-Krankheit genannt werden.

Impfstoff
Wirksame Einzeldosis auf 5 bis 50 mg mit Träger gemischt
Diphtherie
6 bis 120 Lf
Keuchhusten	4 bis 16 IU
Masern	5000 bis 20000 TCID₅₀
Röteln	1000 bis 4000 TCID₅₀
Grippe	70 bis 1300 CCA
Japan. Enzephalitis	0,25 bis 2,0 ml
Cholera	4 bis 8000000000 Partikel
Parotitis	5000 bis 20000 TCID₅₀
Windpocken	1000 bis 4000 PFU
Hepatitis B	10 bis 80 µg
Tetanus	5 bis 20 Lf
BCG	12 bis 320 mg

Es gibt keine besondere Einschränkung bei den erfindungsgemäß verwendbaren aktiven Peptiden, sofern sie über die Nase ver abreicht werden können und die Nasenschleimhaut nicht reizen. Es können als Beispiel genannt werden Insulin, Glucagon, Cal citonin, Gastrin, Parathyroidhormone, Angiotensin, Wachstums hormone, Secretin, luteotrope Hormone (Prolactin), thyrotrope Hormone, Melanozyten stimulierende Hormone, Schilddrüsen sti mulierende Hormone (Thyrotropin), luteinisierendes Hormon stimulierende Hormone, Vasopressin, Oxytocin, Protyrelin, Peptidhormone wie Corticotropin, Wachstumshormon stimulieren der Faktor (Somatostatin), G-CSG, Erythropoetin, EGF, physio logisch aktive Proteine wie Interferon und Interleukin, SOD und Derivate davon, Enzyme wie Urokinasen und Lysozyme.

Tabelle 2 stellt Beispiele der Arten von pharmakologisch ak tiven Peptiden vor, die bevorzugt bei der vorliegenden Erfin dung verwendet werden und ihre entsprechenden Dosierungen.

Aktives Peptid
Wirksame Einzeldosis auf 5 bis 50 mg mit Träger gemischt
Insulin
4 bis 80 Einheiten
Calcitonin	10 bis 320 Einheiten
Elcatonin	10 bis 320 Einheiten
Lachs-Calcitonin	10 bis 320 Einheiten
Buserelinacetat	0,1 bis 0,5 mg
(Gn-RH-Derivat) @	Leuprorelinacetat	0,1 bis 0,5 mg
(LH-RH-Derivat) @	Somatropin	4 bis 60 IU
Glucagon	0,25 bis 5 mg

Wenn die im erfindungsgemäßen Medikament enthaltene medizini sche Komponente stabilisiert werden muß oder wenn eine Erhö hung des Gesamtvolumens erforderlich ist, weil die Menge an aktiver Verbindung zur korrekten Handhabung zu gering ist, können Gelatine, Gelatinesuccinat, Gelatinespaltprodukte, Proteine wie menschliches Serumalbumin, Aminosäuren wie Aspa raginsäure oder Zucker wie Mannitol dem erfindungsgemäßen Medikament zugesetzt werden. Es gibt keine besondere Ein schränkung für das Verfahren zum Zusetzen solcher Stoffe. Noch ist deren Mischungsverhältnis besonders eingeschränkt.

Außerdem kann die vorliegende Erfindung 0,1 bis 2 Gew.-% Homogenisierungsmittel wie Talkum, Leucin oder Magnesiumstea rat zur Erhöhung der "Fluidität" des Pulvers enthalten.

Im Hinblick auf eine Erhöhung der Haftung an der Nasen schleimhaut sowie der Stabilität der Suspension kann die vor liegende Erfindung wasserlösliches Polymerpulver enthalten.

Es können speziell erwähnt werden: Polyacrylsäuren, Polymeth acrylsäuren, Metallsalze davon (mittlere Partikelgröße: 0,5 bis 200 µm, bevorzugt 2 bis 100 µm) wie Natriumsalze oder Kaliumsalze, wasserlösliches Acrylatpolymer wie Polyacrylamid mit einem Molekulargewicht von 30000 oder mehr, bevorzugt 50000 bis 10000000, Carboxyvinylpolymer, Methylcellulosen, Ethylcellulosen, Hydroxymethylcellulosen, Hydroxypropyl methylcellulosen, Carboxymethylcellulosen, Carboxymethyl chitin, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohole, Esterharze, Polybuten, Hydroxypropylstärke, Carboxymethylstärke, Poly vinylether, Polyethylenoxid mit einem mittleren Molekular gewicht von 20000 bis 9000000, bevorzugt 100000 bis 7000000, natürliche Polymere wie Hyaluronsäure, Natriumalginat, Gela tine, Gluten, Carboxymethylstärke, Hydroxypropylstärke, Gummi arabicum, Mannan, Dextran, Tragant, Amylopektin, Xanthinharz, Johannisbrotharz, Casein, Polyvinylether, Pektin.

Ein erfindungsgemäßes pulverförmiges Medikament kann als was serfreie Suspension oder Salbe verabreicht werden, indem es Fetten wie Vaseline, Fettsäureglyzerinester oder mehrwertigen Alkoholen wie Glyzerin zugesetzt ist.

Außerdem kann ein erfindungsgemäßes Medikament mit Zuckern, Aminosäuren oder organischen Säuren parfümiert sein. Es kann im Hinblick auf eine Stabilisierung physiologisch aktiver Peptide auch wasserlösliche Säuren, Basen oder Salze davon oder Chelatbildner enthalten.

1. Ausführungsform

Nasale Verabreichung eines Insulin enthaltenden erfindungs gemäßen Medikaments an Kaninchen.

Herstellung

In einen Achatmörser werden 40 mg Insulinpulver und 200 mg Trägerpulver gegeben, die dann bei einer relativen Feuchtig keit von 30 bis 40% 10 Minuten lang gleichmäßig gemischt werden. Weitere 200 mg Träger werden der Mischung hinzuge fügt, die in gleicher Weise 20 min lang gemischt wurde. Darüber hinaus wurden 560 mg des Trägers zur Mischung zugege ben, die in gleicher Weise weitere 20 min gemischt wurde, um das erfindungsgemäße Medikament herzustellen. Eine Menge ent sprechend 25 Einheiten Insulin wurden in Gelatine eingekap selt, so daß sie als Probe verwendet werden. Die in jedem Versuch verwendeten Träger waren wie folgt:

Versuch I: Natriumpolystyrolsulfonat mit einer mittleren Partikelgröße von 40 µm, hergestellt gemäß der Pharmacopoeia von Japan.
Versuch II: Calciumpolystyrolsulfonat mit einer mittleren Partikelgröße von 55 µm.
Versuch III: Styroldivinylbenzol mit einer mittleren Parti kelgröße von 45 µm (Diaion HP10).

Experiment

Durch einen Insulinempfindlichkeitstest wurden 8 Kaninchen (Std:NZW, männlich, 11 Wochen alt, Gewicht: 2,80 bis 3,21 kg) ausgewählt (worin 1 IU/kg eines kurzwirkenden Insulins sub kutan injiziert wurde), denen die mit PABULIZER für Kaninchen hergestellt von Teÿin Limited modifizierte Probe nasal ver abreicht wurde, nachdem die Kaninchen durch subkutane Verab reichung von 3 mg/kg Diazepam ruhiggestellt waren. Als Kon trolle wurde eine Insulinlösung (3 IU/Kaninchen) subkutan injiziert. Aus den Aurikularvenen wurde vorher und nach 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360 Minuten nach der Verabreichung Blut abgenommen und die Plasmainsulin- sowie die Blutzuckerkonzentrationen gemessen. Dann wurden die Blut zuckerkonzentrationen mit einem Elektrodenhandinstrument ge messen (TOECHO SUPER II hergestellt von KDK Corporation/MA RION MERRELL DOW K.K.).

Ergebnis

Die Ergebnisse des Experiments entsprechend der Änderung der Seruminsulinkonzentration sind in der Fig. 1 gezeigt. (Veränderung der Seruminsulinkonzentration bei Kaninchen, denen 25 Einheiten Insulin durch die Nase verab reicht wurden)

Schlußfolgerung

Wie in Fig. 1 gezeigt ist, ermöglichte die Verabreichung durch die Nase des erfindungsgemäßen Medikaments unter Ver wendung von Natriumpolystyrolsulfonat (hergestellt gemäß der Pharmacopoeia von Japan), Calciumpolystyrolsulfonat oder Sty roldivinylbenzol (Diaion HP10) die Absorption von Insulin, das in den allgemeinen Kreislauf transportiert wurde. Eine merkliche Abnahme des Blutzuckerspiegels durch das Insulin ist in der Fig. 2 gezeigt. (Veränderung der Blutzuckerkonzentration bei Kaninchen, denen 25 Einheiten Insulin durch die Nase verabreicht wurden.)

2. Ausführungsform

Nasale Verabreichung eines Grippeimpfstoff enthaltenden erfindungsgemäßen Medikaments an Mäuse.

Herstellung

Eine wäßrige Suspension wurde durch eine Stunde lang Mischen von 10 µl Grippeantigenlösung (rohes HA-Protein in reinem Wasser: 2,15 mg/ml) und 20 µl Trägersuspension (0,5 g/ml, enthält Polystyrolsulfonat hergestellt gemäß der Pharmaco poeia von Japan mit einer mittleren Partikelgröße von 40 µm oder Calciumpolystyrolsulfonat mit einer mittleren Partikel größe von 45 µm) erhalten.

Experiment

Es wurden drei Gruppen von Mäusen (Balb/c, weiblich, 6 bis 8 Wochen alt), jede Gruppe besteht aus 10 Mäusen, verwendet.

Der ersten Gruppe wurde 1 µl der Antigenlösung nasal verab reicht, während der zweiten und dritten Gruppe 3 µl Natrium polystyrolsulfonat bzw. Calciumpolystyrolsulfonat verabreicht wurden. Vier Wochen nach der Verabreichung wurde vom Herzen Blut abgenommen, das vom Serum getrennt wurde. Gleichzeitig wurde der Nasenraum mit 1 ml PBS gewaschen. Danach wurden die gesamten Immunglobuline (IgG, IgM, IgA) und die HA-Protein spezifischen Antikörper (IgA, IgG), die in jedem Serum und der durch Waschen des Nasenraums erhaltenen Probenlösung enthalten sind, mittels dem Enzym-Antikörperverfahren (ELISA) quantitativ bestimmt.

Ergebnis

Das quantitative Ergebnis des spezifischen HA-IgA ist in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3

Immunantwort bei Mäusen, denen Grippeimpfstoff durch die Nase verabreicht wurde

Schlußfolgerung

Die Verabreichung von Grippeimpfstoff durch die Nase unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes wie Natriumpolysty rolsulfonat oder Calciumpolystyrolsulfonat als Träger ergibt eine hohe Immunreaktion, wie es in Tabelle 3 angegeben ist.

Es kann erwartet werden, daß das erfindungsgemäße Medikament als durch die Nase verabreichbares vorbeugendes Medikament außer gegen Grippe auch gegen Masern, Keuchhusten, Diphtherie usw. einsetzbar ist.

Beispiele

Die folgenden Beispiele erläutern die Formulierung und Ver wendung des erfindungsgemäßen Medikaments, sollen jedoch den Bereich der Erfindung in keiner Weise einschränken.

Beispiel 1

Durch 1 Stunde lang Mischen von 2 l Grippelösung (Antigen: rohes HA-Protein der Grippe in reinem Wasser, Konz.: 2,15 mg/ml) und 4 l Trägersuspension (Konz.: 0,5 mg/ml Natrium polystyrolsulfonatpulver (hergestellt gemäß der Pharmacopoeia von Japan, suspendiert in reinem Wasser) wurde eine wäßrige Suspension erhalten. Für eine einzelne Dosis werden 0,6 ml dieser Suspension in den Nasenraum des Menschen gesprüht oder getropft.

Beispiel 2

Eine Diphtherieimpfstoffsuspension (Diphtherietoxoid mit Aluminiumsalz, Konz.: ungefähr 30 Lf/ml) und Calciumpoly styrolsulfonatpulver (Endkonz.: 0,5 g/ml, mittlere Partikel größe 30 µm) wurde durch 2 Stunden lang Mischen hergestellt. Für eine einzelne Dosis wird l ml dieser Suspension in den Nasenraum des Menschen gesprüht oder getropft.

Beispiel 3

In eine Achatkugelmühle wurde gefriergetrocknetes Pulver von lebendem Masernimpfstoff (4 × 10⁹ TCID₅₀) und 200 g Natrium polystyrolsulfonatpulver, hergestellt gemäß der Pharmacopoeia von Japan (mittlere Partikelgröße: 40 µm) eingebracht und die erhaltene Mischung 10 Minuten lang bei einer relativen Feuch tigkeit von 20 bis 30% gleichmäßig gerührt. Ferner wurden 200 g des Trägerpulvers zugegeben und 20 Minuten lang in gleicher Weise gerührt. Außerdem wurden 560 g dieses Träger pulvers zugegeben und die erhaltene Mischung weitere 20 Minu ten gerührt, so daß ein Medikament gemäß der vorliegenden Er findung erhalten wurde. Ungefähr 25 mg (entsprechend 10000 TCID₅₀) dieser Mischung wurden in eine harte Gelatinekapsel eingekapselt (Kapsel Nr. 4 der Pharmacopoeia von Japan), die in PTP eingehüllt und in einen Aluminiumbeutel eingebracht wurde. Dieses Medikament wurde in den Nasenraum des Menschen eingesprüht.

Beispiel 4

In eine Achatkugelmühle wurde gefriergetrocknetes Pulver von abgeschwächtem lebendem Mumpsimpfstoff (2,8 × 10⁹ TCID₅₀) und 200 g Styroldivinylbenzolpulver (Diaion HP10) (mittlere Par tikelgröße: 40 µm) eingebracht und die erhaltene Mischung 10 Minuten lang bei einer relativen Feuchtigkeit von 20 bis 30% gleichmäßig gerührt. Weitere 200 g des Trägerpulvers wurden zugegeben und die erhaltene Mischung 20 Minuten lang in glei cher Weise gerührt. Außerdem wurden 560 g dieses Trägerpul vers zugegeben und die erhaltene Mischung weitere 20 Minuten gerührt, so daß ein Medikament gemäß der Erfindung erhalten wurde. Ungefähr 25 mg (entsprechend 7000 TCID₅₀) dieser Mischung wurden in eine harte Gelatinekapsel eingekapselt (Kapsel Nr. 4 der Pharmacopoeia von Japan), die in PTP einge hüllt und in einen Aluminiumbeutel eingebracht wurde.

Beispiel 5

Eine wäßrige Suspension wurde durch 1 h lang Mischen von 2 1 Choleraimpfstoffsuspension (Cholera-Vibrio S-Typ (Ogawa-Typ und Inaba-Typ) 200000000 Partikel/0,5 ml) mit Natriumpolysty rolsulfonatpulver, hergestellt gemäß der Pharmacopoeia von Japan (mittlere Partikelgröße: 40 µm, Endkonz.: 0,5 g/ml), hergestellt. Für eine einzelne Dosis werden 0,6 ml dieser Suspension (entsprechend 200000000 Cholera-Vibriopartikel vom S-Typ) in den Nasenraum des Menschen gesprüht oder getropft.

Beispiel 6

In eine Achatkugelmühle wurde getrocknetes Pulver von abge schwächtem lebendem Varizellaimpfstoff (1,2 × 10⁹ PFU) und 200 g Calciumpolystyrolsulfonatpulver (mittlere Partikel größe: 40 µm) eingebracht und die erhaltene Mischung 10 Minu ten lang bei einer relativen Feuchtigkeit von 30 bis 40% gleichmäßig gerührt. Ferner wurden 200 g des Trägerpulvers zugegeben und die erhaltene Mischung 20 Minuten lang in glei cher Weise gerührt. Außerdem wurden 560 g dieses Trägerpul vers zugegeben und die erhaltene Mischung weitere 20 Minuten gerührt, so daß ein Medikament gemäß der Erfindung erhalten wurde. Ungefähr 25 mg (entsprechend 3000 PFU) dieser Mischung wurden in eine harte Gelatinekapsel eingekapselt (Kapsel Nr. 4 der Pharmacopoeia von Japan), die in PTP eingehüllt und in einen Aluminiumbeutel gesteckt wurde.

Beispiel 7

Eine wäßrige Suspension wurde durch 1 h lang Mischen von 2 l einer Suspension von Impfstoff gegen Japanische Enzephalitis (enthält auch 200000000 Cholera-Vibriopartikel vom B-Typ (Inaba-Typ und Ogawa-Typ)) mit Natriumpolystyrolsulfonatpul ver, hergestellt gemäß der Pharmacopoeia von Japan (mittlere Partikelgröße: 40 µm, Endkonz.: 0,5 g/ml) erhalten. Für eine einzelne Dosis werden 1 ml dieser Suspension in den Nasenraum des Menschen eingesprüht oder eingetropft.

Beispiel 8

Eine wäßrige Suspension wurde durch 1 h lang Mischen von 2 1 einer Tetanustoxoidsuspension (10 Lf/ml; Tetanustoxoid + Alu miniumsalz) mit Natriumpolystyrolsulfonatpulver (mittlere Partikelgröße: 40 µm, Endkonz.: 0,5 g/ml) erhalten. In den Nasenraum des Menschen werden 0,5 ml dieser Suspension (ent sprechend 5 Lf Tetanustoxoid) eingesprüht oder eingetropft.

Beispiel 9

Eine wäßrige Suspension wurde durch 1 h lang Mischen von 2 l rekombinantem Impfstoff gegen Hepatitis vom B-Typ (rekombi nantes HB_S-Antigenprotein: 20 µg/ml) mit Natriumpolystyrol sulfonatpulver, hergestellt gemäß der Pharmacopoeia von Japan (mittlere Partikelgröße: 40 µm, Endkonz.: 0,5 g/ml) erhalten. In den Nasenraum des Menschen werden 0,5 ml dieser Suspension (entsprechend 10 µg rekombinantem Impfstoff gegen Hepatitis B) eingesprüht oder eingetropft.

Beispiel 10

In eine Achatkugelmühle wurden 100 g getrocknetes BCG-Impf stoffpulver (BCG = Bacillus Calmette-Guer in) und 100 g Cal ciumpolystyrolsulfonatpulver (mittlere Partikelgröße: 40 µm) bei einer relativen Feuchtigkeit von 30 bis 40% eingebracht und die erhaltene Mischung 10 Minuten lang bei einer relati ven Feuchtigkeit von 30 bis 40% gleichmäßig gerührt. Ferner wurden 200 g des Trägerpulvers zugegeben und 20 Minuten lang in gleicher Weise gerührt. Außerdem wurden 200 g dieses Trä gerpulvers zugegeben und die erhaltene Mischung weitere 20 Minuten gerührt, so daß ein Medikament gemäß der Erfindung erhalten wurde. Ungefähr 60 mg (entsprechend 12 mg BCG-Impf stoff) dieser Mischung wurden in eine harte Gelatinekapsel eingekapselt (Kapsel Nr. 4 der Pharmacopoeia von Japan), die in PTP eingehüllt und in einen Aluminiumbeutel gesteckt wurde.

Beispiel 11

In eine Achatkugelmühle wurden 8 × 10⁷ TCID₅₀ getrocknetes Pulver von abgeschwächtem lebendem Rubellaimpfstoff und 200 g Calciumpolystyrolsulfonatpulver (mittlere Partikelgröße: 40 µm) eingebracht und die erhaltene Mischung 10 Minuten lang bei einer relativen Feuchtigkeit von 30 bis 40% gleichmäßig gerührt. Ferner wurden 200 g des Trägerpulvers zugegeben und 20 Minuten lang in gleicher Weise gerührt. Zusätzlich wurden 200 g dieses Trägerpulvers zugegeben und die erhaltene Mi schung nochmals 20 Minuten gerührt. Außerdem wurden 560 g dieses Trägerpulvers zugegeben und weitere 20 Minuten ge rührt, so daß ein Medikament gemäß der Erfindung erhalten wurde. Ungefähr 25 mg (entsprechend 2000 TCID₅₀) dieser Mischung wurden in eine harte Gelatinekapsel eingekapselt (Kapsel Nr. 4 der Pharmacopoeia von Japan), die in PTP eingehüllt und in einen Aluminiumbeutel gesteckt wurde.

Beispiel 12

In eine Achatkugelmühle wurden 40 g Insulinpulver und 200 g Natriumpolystyrolsulfonatpulver, hergestellt gemäß der Phar macopoeia von Japan, (mittlere Partikelgröße: 40 µm) einge bracht und die erhaltene Mischung 10 Minuten lang bei einer relativen Feuchtigkeit von 30 bis 40% gleichmäßig gerührt. Ferner wurden 560 g dieses Trägerpulvers zugegeben und die erhaltene Mischung 20 Minuten gerührt, so daß ein Medikament gemäß der Erfindung erhalten wurde. Ungefähr 25 mg (entspre chend 25 Einheiten Insulin) dieser Mischung wurden in eine harte Gelatinekapsel eingekapselt (Kapsel Nr. 4 der Pharmaco poeia von Japan), die in PTP eingehüllt und in einen Alumi niumbeutel gesteckt wurde. Dieses Medikament wird mittels PABLIZER nasal verabreicht.

Beispiel 13

In eine Achatkugelmühle wurden 40 g Insulinpulver und 200 g Amberlite IRP64 als Pulver (mittlere Partikelgröße: 38 µm) eingebracht und die erhaltene Mischung 10 Minuten lang bei einer relativen Feuchtigkeit von 30 bis 40% gleichmäßig ge rührt. Ferner wurden 200 g des Trägerpulvers zugegeben und 20 Minuten gerührt. Außerdem wurden 560 g dieses Trägerpulvers zugegeben und die erhaltene Mischung 20 Minuten gerührt, so daß ein Medikament gemäß der Erfindung erhalten wurde. Ungefähr 25 mg (entsprechend 25 Einheiten Insulin) dieser Mi schung wurden in eine harte Gelatinekapsel eingekapselt (Kap sel Nr. 4 der Pharmacopoeia von Japan), die in PTP eingehüllt und in einen Aluminiumbeutel gesteckt wurde. Dieses Medika ment wird mittels PABLIZER nasal verabreicht.

Beispiel 14

In eine Achatkugelmühle wurden 30 g Buserelinacetat und 300 g Amberlite IRP64 als Pulver (mittlere Partikelgröße: 38 µm) eingebracht und die erhaltene Mischung 10 Minuten lang bei einer relativen Feuchtigkeit von 30 bis 40% gleichmäßig gerührt. Ferner wurden 200 g des Trägerpulvers zugegeben und 20 Minuten gerührt. Außerdem wurden 2500 g dieses Trägerpul vers zugegeben und die erhaltene Mischung 20 Minuten gerührt, so daß ein Medikament gemäß der Erfindung erhalten wurde. Ungefähr 30 mg (entsprechend 300 µg Buserelinacetat) dieser Mischung wurden in eine harte Gelatinekapsel eingekapselt (Kapsel Nr. 4 der Pharmacopoeia von Japan), die in PTP eingehüllt und in einen Aluminiumbeutel gesteckt wurde.

Beispiel 15

In eine Achatkugelmühle wurden 100 g Glucagon und 500 g Na triumpolystyrolsulfonatpulver, hergestellt gemäß der Pharma copoeia von Japan, (mittlere Partikelgröße: 40 µm) einge bracht und die erhaltene Mischung 30 Minuten lang bei einer relativen Feuchtigkeit von 40 bis 50% gleichmäßig gerührt. Ferner wurden 400 g des Trägerpulvers zugegeben und 20 Minu ten gerührt. Außerdem wurden 300 g dieses Trägerpulvers zuge geben und die erhaltene Mischung 20 Minuten gerührt, so daß ein Medikament gemäß der Erfindung erhalten wurde. Ungefähr 40 mg (entsprechend 1000 µg Glucagon) dieser Mischung wurden in eine harte Gelatinekapsel eingekapselt (Kapsel Nr. 4 der Pharmacopoeia von Japan), die in PTP eingehüllt und in einen Aluminiumbeutel gesteckt wurde.

Beispiel 16

In eine Achatkugelmühle wurden 40 g Insulinpulver und 200 g Styroldivinylbenzolpulver (Diaion HP) (mittlere Partikel größe: 40 µm) eingebracht und die erhaltene Mischung. 10 Minu ten lang bei einer relativen Feuchtigkeit von 30 bis 40% gleichmäßig gerührt. Weitere 200 g des Trägerpulvers wurden zugegeben und 20 Minuten lang gerührt. Außerdem wurden 560 g dieses Trägerpulvers zugegeben und die erhaltene Mischung weitere 20 Minuten gerührt, so daß ein Medikament gemäß der Erfindung erhalten wurde. Ungefähr 25 mg (entsprechend 25 Einheiten Insulin) dieser Mischung wurden in eine harte Gela tinekapsel eingekapselt (Kapsel Nr. 4 der Pharmacopoeia von Japan), die in PTP eingehüllt und in einen Aluminiumbeutel gesteckt wurde.

Beispiel 17

In eine Achatkugelmühle wurden 40 g Insulinpulver und 200 g Styroldivinylbenzolpulver (Diaion HP) (mittlere Partikel größe: 40 µm) eingebracht und die erhaltene Mischung 10 Minu ten lang bei einer relativen Feuchtigkeit von 30 bis 40% gleichmäßig gerührt. Ferner wurden 10 g Hydroxypropylmethyl cellulose und 190 g des Trägerpulvers zugegeben und 20 Minu ten lang gerührt. Außerdem wurden 560 g dieses Trägerpulvers zugegeben und weitere 20 Minuten gerührt, so daß ein Medika ment gemäß der Erfindung erhalten wurde. Ungefähr 25 mg (ent sprechend 25 Einheiten Insulin) dieser Mischung wurden in eine harte Gelatinekapsel eingekapselt (Kapsel Nr. 4 der Pharmacopoeia von Japan), die in PTP eingehüllt und in einen Aluminiumbeutel gesteckt wurde.

Beispiel 18

In eine Achatkugelmühle wurden 30 g Buserelinacetat und 300 g Amberlite IRP64 als Pulver (mittlere Partikelgröße: 38 µm) eingebracht und die erhaltene Mischung 10 Minuten lang bei einer relativen Feuchtigkeit von 30 bis 40% gleichmäßig ge rührt. Ferner wurden 200 g des Trägerpulvers zugegeben und 20 Minuten gerührt. Außerdem wurden 2500 g dieses Trägerpulvers und 0,2 g Menthol zugegeben und die erhaltene Mischung 20 Mi nuten gerührt, so daß ein Medikament gemäß der Erfindung er halten wurde. Ungefähr 30 mg (entsprechend 300 µg Buserelin acetat) dieser Mischung wurden in eine harte Gelatinekapsel eingekapselt (Kapsel Nr. 4 der Pharmacopoeia von Japan), die in PTP eingehüllt und in einen Aluminiumbeutel gesteckt wurde.

Beispiel 19

In eine Achatkugelmühle wurden 40 g Insulinpulver und 200 g Amberlite IRP64 als Pulver (mittlere Partikelgröße: 38 µm) eingebracht und die erhaltene Mischung 10 Minuten lang bei einer relativen Feuchtigkeit von 30 bis 40% gleichmäßig ge rührt. Ferner wurden 200 g des Trägerpulvers zugegeben und 20 Minuten gerührt. Außerdem wurden 200 g dieses Trägerpulvers zugegeben und die erhaltene Mischung 20 Minuten gerührt. Zu dem erhaltenen Pulver wurden 360 g Fettsäureglyzerinester zu gegeben, so daß ein Medikament gemäß der Erfindung erhalten wurde. Ungefähr 25 mg (entsprechend 25 Einheiten Insulin) dieser Mischung werden in den Nasenraum getropft.

Beispiel 20

40 g Insulinpulver, 40 g Gelatine und 100 ml Wasser wurden gleichmäßig vermischt und die erhaltene Mischung zu einem Pulver gefriergetrocknet. Das erhaltene Pulver und 160 g Am berlite IRP64 als Pulver (mittlere Partikelgröße: 38 µm) wur den in eine Achatkugelmühle eingebracht und die Mischung 10 Minuten lang bei einer relativen Feuchtigkeit von 30 bis 40% gleichmäßig gerührt. Danach wurden dieselben Arbeitsschritte wie in Beispiel 13 ausgeführt, um ein erfindungsgemäßes Medi kament zu erhalten. Ungefähr 25 mg (entsprechend 25 Einheiten Insulin) dieser Mischung wurden in eine harte Gelatinekapsel eingekapselt (Kapsel Nr. 4 der Pharmacopoeia von Japan), die in PTP eingehüllt und in einen Aluminiumbeutel gesteckt wurde.

Claims

1. Suspendiertes oder pulverförmiges Medikament zur Verab reichung durch die Nase umfassend ein Pulver aus einem oder mehreren Ionenaustauscherharzen und/oder einem oder mehreren Adsorberharzen, worin ein Impfstoff oder ein pharmakologisch aktives Peptid zugesetzt ist.

2. Medikament zur Verabreichung durch die Nase nach An spruch 1, worin das Ionenaustauscherharz ein Kationen austauscherharz ist.

3. Medikament zur Verabreichung durch die Nase nach An spruch 1 oder 2, worin die mittlere Partikelgröße des Pulvers nicht mehr als 200 µm beträgt.

4. Medikament zur Verabreichung durch die Nase nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Impfstoff abge leitet ist von Diphtherie, Keuchhusten, Masern, Röteln, Grippe, Japanischer Enzephalitis, Weil-Landouzy-Krank heit, Cholera, Mumps, Windpocken, Virushepatitis, Tetanus oder BCG.

5. Medikament zur Verabreichung durch die Nase nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das pharmakologisch aktive Peptid ein Peptidhormon, ein physiologisch aktives Protein oder ein Enzymprotein ist.

6. Medikament zur Verabreichung durch die Nase nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das pharmakologisch aktive Peptid Insulin, Calcitonin, Elcatonin, Lachscal citonin, Buserelinacetat (Gn-RH-Derivat), Leuprorelin acetat (LH-RH-Derivat), Somatropin oder Glucagon ist.

7. Medikament zur Verabreichung durch die Nase nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin eine Mischung be stehend aus dem Impfstoff oder pharmakologisch aktiven Peptid und einem Salz, Protein, Aminosäure oder Zucker zu dem Pulver des Ionenaustauscherharzes oder Adsorber harzes zugemischt ist.

8. Medikament zur Verabreichung durch die Nase nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend eine oder meh rere Substanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Puffern, Homogenisierungsmitteln, pulverisierten wasser löslichen Polymeren, Fetten, mehrwertigen Alkoholen, pulverisierten Zuckern, pulverisierten Aminosäuren, wasserlöslichen Säuren, Basen oder Salzen davon, Duft stoffen oder Chelatbildnern.