FR2736547A1 - Medicament pour administration nasale - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne un médicament pour administration nasale, destiné à être utilisé pour la prévention ou le traitement des maladies. Ce médicament comprend un vaccin ou un peptide pharmacologiquement actif en mélange avec une poudre d'une résine échangeuse d'ions dont la granulométrie moyenne n'est pas supérieure à 200 mum.
Description
MEDICAMENT POUR ADMINISTRATION NASALE
La présente invention concerne un médicament comprenant un vaccin ou un peptide pharmacologiquement actif, tel qu'une hormone peptidique, une protéine physiologiquement active ou une protéine enzymatique. Des vaccins et des peptides pharmacologiquement actifs ont été récemment produits en de grandes quantités, conformément aux progrès de la biologie moléculaire et des
techniques de synthèse des peptides.
Pour ce qui est des vaccins, des programmes étendus de vaccination ont été mis en oeuvre contre la diphtérie, la coqueluche, la poliomyélite, la rougeole et la tuberculose dans les pays en voie de développement. En particulier, pour ce qui concerne les vaccins à usage infantile, on a tenté: (1) de réduire les effets secondaires, de garantir un contrôle de qualité et d'améliorer l'immunité des muqueuses par une administration autre qu'une injection; (2) de mettre au point des adjuvants retard, destinés à une
administration unique; (3) de réaliser des vaccins thermo-
résistants, l'objectif étant de conserver l'activité des vaccins vivants (40 C, 3 semaines); et (4) de mettre au
point des vaccins mixtes.
Par ailleurs, dans les pays développés, le point de vue de la médecine gériatrique exige la mise au point de nouveaux vaccins contre la grippe. Alors que les vaccins sont administrés à des patients correspondant à une large
gamme d'âges, on les administre surtout par injection sous-
cutanée, car on ne peut anticiper un effet immunologique satisfaisant quand on procède à une administration par voie orale, percutanée, rectale ou sub-linguale, en raison de leurs propriétés physiques. On a envisagé de faire appel, en tant que méthode commode et souhaitable, à une administration nasale des vaccins, mais aucun effet immunologique satisfaisant n'a été obtenu par la simple
administration d'un antigène classique.
Les peptides pharmacologiquement actifs, tels que l'insuline, la calcitonine, l'elcatonine, la calcitonine de saumon, l'acétate de buséréline (dérivés Gn-RH), l'acétate de leuproléline (dérivés LH-RH), la somatropine et le glucagon, sont des médicaments indispensables pour le
traitement de nombreuses pathologies mortelles ou graves.
Cependant, tous ces peptides sont difficilement absorbés par la muqueuse gastro-intestinale, rectale ou sublinguale normale, ou par la peau. De plus, ils sont désactivés, en
étant décomposés par les protéases dans le système digestif.
En conséquence, on ne s'attend guère à avoir des effets pharmacologiques par une administration orale, percutanée, gastro- intestinale ou sublinguale de ces peptides. En conséquence, l'insuline, l'acétate de buséréline, l'acétate de leuproléline, sont administrés par voie sous-cutanée, tandis que l'ercatonine et la calcitonine sont injectées par
voie intramusculaire.
Une administration par injection, en particulier par une injection souscutanée, perturbe considérablement la qualité de vie des patients, en raison de la douleur qui leur est infligée, qui accompagne l'injection répétée qui est dans de nombreux cas nécessaire en raison du métabolisme rapide dans l'organisme. En conséquence, des méthodes commodes d'administration, comme une administration orale, ophtalmique et nasale, sont souhaitables chaque fois que possible, car une injection répétée non seulement est gênante pour la peau du patient, mais encore réalise une
contamination par l'intermédiaire des aiguilles d'injection.
A l'heure actuelle, pour ce qui est des vaccins et des peptides pharmacologiquement actifs, il est souhaitable de mettre au point des modes d'administration autres que l'injection, qui permettent au patient de s'auto-administrer les médicaments, et de prolonger leurs effets pharmacologiques. Pour ce qui est des médicaments de type peptide, il s'avère généralement difficile d'obtenir la biodisponibilité suffisante requise pour déployer leurs effets pharmacologiques par des techniques autres que l'injection, par exemple une administration orale, percutanée, gastro-intestinale, rectale ou sous-cutanée. Sur la base de cette observation, des tentatives ont été faites pour obtenir, par une administration nasale, les effets
pharmacologiques des médicaments du type peptide.
En conséquence, de nombreux produits du commerce sont disponibles, qui pulvérisent une solution ou une suspension dans la cavité nasale. Cependant, la plupart d'entre eux n'ont que des effets locaux, c'est-àdire des effets
d'irrigation, de stérilisation, analgésiques ou anti-
inflammatoires. Une administration nasale conduisant à des effets systémiques a fait l'objet d'études en liaison avec différents médicaments, mais, à l'heure actuelle, seulement avec peu de résultats pratiques. Les raisons citées sont les suivantes: l'administration nasale n'autorise pas une absorption suffisante au point de réaliser des effets pharmacologiques systémiques; il y a une irritation de la muqueuse nasale; le principe actif des médicaments est instable dans la cavité nasale; on est confronté à une odeur désagréable; comme certains médicaments peuvent être d'une manière satisfaisante administrés par voie orale ou sous-cutanée, une administration nasale n'est pas
systématiquement requise.
Cependant, pour ce qui est de la calcitonine, des pulvérisations nasales ont été mises au point, ainsi que des pulvérisations de suspensions, avec du fluon gazeux comme propulseur, et, pour ce qui est de la buséréline, elles sont commercialisées sous forme de gouttes dans le nez. Pour expliquer la réalisation de produits nasaux de ce type, on peut dire que les peptides, qui sont difficilement absorbés par la muqueuse gastro-intestinale, rectale ou sublinguale, ou par la peau normale, sont absorbés par les capillaires nasaux qui se développent dans la muqueuse nasale de la cavité nasale, et les peptides sont transférés dans la circulation générale, ce qui réalise les effets
pharmacologiques.
Cependant, les produits déjà commercialisés à base de peptides actifs ne sont pas satisfaisants pour ce qui est d'entretenir l'efficacité de l'absorption. Ils sont aussi confrontés à des inconvénients, en ce sens qu'ils provoquent une irritation des muqueuses. Par référence aux gouttes dans le nez, on est encore confronté au problème de la fuite à partir de la cavité nasale après administration. Il est essentiel de transférer le vaccin ou le peptide actif sur la surface de la muqueuse nasale, pour qu'il
puisse être absorbé par la circulation générale.
Des recherches intensives ont permis à la Demanderesse de trouver certaines résines échangeuses d'ions et certaines résines adsorbantes, pouvant être utilisées comme support pulvérulent efficace, qui transfère le vaccin ou le peptide actif à la muqueuse nasale, o le vaccin ou le peptide actif va se libérer facilement, qui soit inactif et non dangereux pour l'organisme humain, et qui ne contienne pas d'impuretés nocives. En particulier, les résines échangeuses de cations sont des supports appropriés pour les protéines acides telles que l'insuline, car les résines échangeuses de cations négativement chargées libèrent ou repoussent facilement les protéines négativement chargées se trouvant
dans les solutions.
La présente invention propose donc un médicament inoffensif et facile à manipuler, pour administration nasale, qui présente des effets cliniques accrus en conséquence d'une augmentation de la vaccination et d'un renforcement de l'absorption systémique des peptides arrivants. Selon l'un de ses aspects, la présente invention consiste à utiliser un support qui délivre le vaccin ou le peptide actif à la muqueuse nasale, o un principe actif du médicament est libéré et absorbé par la circulation générale. Un autre aspect de l'invention porte sur l'utilisation d'une poudre de résine dont la granulométrie moyenne n'est pas supérieure à 200 pm, que l'on peut facilement pulvériser et qui ne donne pour ainsi dire aucune sensation de
substance étrangère.
Encore un autre aspect de l'invention consiste à utiliser, en plus, différents arômes pour faciliter l'acceptation par le patient, ainsi que des stabilisants
pour stabiliser les médicaments.
L'invention sera mieux comprise en regard de la
description ci-après, ainsi que des exemples qui
représentent des modes et des formes de réalisation de l'invention.
Dans cette description, on se référera aux dessins
annexés, sur lesquels les Figures 1 et 2 sont des courbes illustrant des résultats d'essais, qui seront décrits en détail. Le procédé pour mélanger un vaccin ou un peptide pharmacologiquement actif à un support n'est pas particulièrement limité, du moment que le vaccin et le peptide sont uniformément mélangés d'une manière stable. Par exemple, on peut citer différents procédés, parmi lesquels: (1) un procédé de préparation d'une suspension, dans lequel on ajoute une résine échangeuse d'ions ou une poudre de résine adsorbante, à une solution ou à une suspension du vaccin, (2) un procédé consistant à mélanger à un vaccin ou à un peptide pharmacologiquement actif, séché, une résine échangeuse d'ions ou une poudre de résine adsorbante, au moyen d'un mortier ou d'un broyeur à billes, en présence d'une humidité relative arbitraire, (3) une lyophilisation d'une suspension obtenue par le procédé (1), et (4) un procédé consistant à augmenter l'homogénéité en ajoutant au mélange du procédé (2) un solvant organique tel que le méthanol. La granulométrie moyenne de la résine échangeuse d'ions ou de la résine adsorbante de la présente invention n'est pas supérieure à 200 pm, et elle est plus particulièrement de 10 à 150 pm, et tout spécialement de 40
à 70 pm.
Pour ce qui est des résines échangeuses d'ions qu'il convient d'utiliser dans la présente invention, on peut citer les polystyrènes, les résines méthacryliques, les résines acryliques, les résines de phénol-formaldéhyde, les polymères cellulosiques et les polymères du dextran. On peut citer à titre d'exemples de ces polymères le polystyrènesulfonate de sodium, préparé selon la Pharmacopée du Japon, le polystyrènesulfonate de calcium préparé selon la Pharmacopée du Japon, les produits commercialisés sous les appellations Amberlite IRP64, Amberlite CG-50, Amberlite DP-1, Dowex 2, qui comprennent comme groupe fonctionnel, de l'acide sulfonique, de l'acide carboxylique ou leurs sels, par exemple leurs sels de sodium, de potassium ou de calcium. Pour ce qui est de groupes fonctionnels des résines échangeuses d'anions, on peut citer les ammoniums quaternaires ou leurs sels, par exemple le chlorure. On peut citer à titre d'exemples d'un tel chlorure, la cholestylamine, les produits commercialisés sous l'appellation Amberlite IRP67, Amberlite IRA-68 et
Dowex 50W.
En tant que résine adsorbante, on peut citer par exemple les styrènedivinylbenzènes, tels que les produits commercialisés sous les appellations Diaion HP10, Diaion HP20, Sepabead 207, Amberlite XAD2, Rewatitto 0C1031, Dolite ES861, les esters de l'acide méthacrylique, tels que les produits commercialisés sous les appellations Diaion HP2MG et Amberlite XAD-7, les polyéthylènes, les résines de
chlorure de vinyle et les sulfoxydes d'acides aminés.
Il est intéressant que la granulométrie du médicament qu'il convient d'utiliser dans la présente invention soit aussi petite que possible pour faciliter l'absorption par la muqueuse nasale. La granulométrie moyenne n'est de préférence pas supérieure à 30 pm, et, plus
particulièrement, elle n'est pas supérieure à 20 pm.
La quantité totale du médicament en poudre qu'il convient d'administrer dans la cavité nasale humaine, pour une dose unique, est d'environ 5 à 50 mg, de préférence de à 30 mg, et plus particulièrement de 15 à 25 mg. Dans ce cas, la quantité totale est la somme de la quantité du vaccin ou du peptide pharmacologiquement actif et de celle du support. Pour ce qui est du médicament en suspension, la quantité, pour une dose unitaire, est de 0,1 à 2,5 ml, de préférence de 0,2 à 2,0 ml, et plus particulièrement de 0,3 à 1,5 ml. Dans ce cas, il n'y a pas de limitation particulière quant au rapport de mélange du médicament et du support. Le Tableau 1 présente à titre d'exemples les différents types de vaccins que l'on utilise de préférence dans la
présente invention et leur dose efficace correspondante.
Outre ces derniers, on peut aussi citer le vaccin de la
maladie de Weil.
Tableau 1
Vaccin Dose efficace unique (en mélange à 5-50 mg de support) Diphtérie 6 à 120 Lf Coqueluche 4 à 16 UI Rougeole 5000 à 20.000 DI50 Rubéole 1000 à 4000 DI50 Grippe 70 à 1300 CCA Encéphalite japonaise 0,25 à 2,0 ml Choléra 4 à 8.000.000.000 de particules Oreillons 5000 à 20.000 DI50 Varicelle 1000 à 4000 UFP Hépatite B 10 à 80 pg Tétanos 5 à 20 Lf
BCG 12 à 320 mg.
Il n'y a pas de limitation particulière quant aux peptides actifs qu'il convient d'utiliser dans la présente invention, du moment qu'ils peuvent être administrés par voie nasale et n'irritent pas la muqueuse nasale. On peut citer par exemple l'insuline, le glucagon, la calcitonine, la gastrine, les hormones parathyroïdiennes, l'angiotensine, les hormones de croissance, la sécrétine, les hormones lutéotropes (prolactine), les hormones thyréotropes, les hormones mélanotropes, les hormones stimulant la thyroïde (thyrotropine), les hormones stimulant l'hormone lutéinisante, la vasopressine, l'oxytocine, la proturéline, les hormones peptidiques telles que le corticotropine, le facteur de stimulation de l'hormone de croissance (somatostatine), le G-CSG, l'érythropoïétine, 1'EGF, les protéines physiologiquement actives telles que l'interféron et l'interleukine, le SOD et ses dérivés, et les enzymes
telles que les urokinases et les lysosymes.
Le Tableau 2 présente à titre d'exemples les différents types de peptides pharmacologiquement actifs que l'on utilise de préférence dans la présente invention, et les
doses correspondantes.
Tableau 2
Peptide actif Dose efficace unitaire (en mélanqe à 5 à 50 mq de support) Insuline 4 à 80 unités Calcitonine 10 à 320 unités Elcatonine 10 à 320 unités Calcitonine de saumon 10 à 320 unités Acétate de buséréline (dérivé Gn-RH) 0,1 à 0,5 mg Acétate de leuproléline (dérivé LH-RH) 0,1 à 0,5 mg Somatropine 4 à 60 UI
Glucagon 0,25 à 5 mg.
Quand le constituant médicinal contenu dans le médicament de la présente invention doit être stabilisé, ou quand il est nécessaire d'augmenter le volume total, en raison d'une quantité du principe actif trop petite pour pouvoir être manipulée correctement, on peut ajouter au médicament de la présente invention de la gélatine, du succinate de gélatine, de la gélatine dégradée, des protéines telles que la sérum albumine humaine, des acides aminés tels que l'acide aspartique, ou des sucres tels que le mannitol. La technique d'addition de ces agents n'est pas particulièrement limitée. De même, n'est pas non plus limité
leur rapport de mélange.
En outre, la présente invention peut comprendre de 0,1 à 2 % en poids de lubrifiants tels que le talc, la leucine ou le stéarate de magnésium, pour augmenter la " fluidité " de
la poudre.
Pour augmenter l'adhérence aux muqueuses nasales et la stabilité de la suspension, le produit selon l'invention peut comprendre une poudre polymère soluble dans l'eau. On peut citer à titre d'exemples plus précis les poly(acides acryliques), les poly(acides méthacryliques), les sels métalliques (granulométrie moyenne 0,5 à 200 pm et de préférence 2 à 100 pm) de ces derniers, tels que leurs sels de sodium ou de potassium; les polymères d'acrylates solubles dans l'eau, tels que les polyacrylamides, ayant une masse moléculaire de 30.000 ou plus, de préférence de 50.000 à 10.000.000; les polymères carboxyvinyliques, les
méthylcelluloses, les éthylcelluloses, les hydroxyméthyl-
celluloses, les hydroxypropylméthylcelluloses, les
carboxyméthylcelluloses, la carboxyméthylchitine, lapolyvinyl-
pyrrolidone, les poly(alcools vinyliques), les ester-gommes, le polybutène, l'hydroxypropylamidon, le carboxyméthyl amidon, les polyvinyléthers, les poly(oxydes d'éthylène) ayant une masse moléculaire moyenne de 20.000 à 9.000.000, de préférence de 100.000 à 7.000.000; les polymères naturels tels que l'acide hyaluronique, l'alginate de sodium, la gélatine, le gluten, le carboxyméthylamidon, l'hydroxypropylamidon, les gommes arabiques, le mannane, le dextran, la gomme adragante, l'amylopectine, la gomme xanthane, la gomme de caroube, la caséine, les
polyvinyléthers, la pectine.
Un médicament en poudre de la présente invention peut être administré sous forme d'une suspension non aqueuse ou d'une pommade, en étant ajouté à des graisses telles que la vaseline, les esters du glycérol d'acides gras ou encore à
des polyalcools tels que le glycérol.
En outre, le médicament de la présente invention peut être aromatisé par des sucres, des acides aminés ou des acides organiques. Il peut aussi comprendre des acides hydrosolubles, leurs bases ou sels, ou encore des chélatants, des tampons ou des parfums, pour stabiliser les
peptides physiologiquement actifs.
Forme de réalisation 1. Administration nasale, à des lapins, du médicament de la présente invention, comprenant de l'insuline Préparation: On place dans un mortier en agate 40 mg d'insuline en poudre et 200 mg d'un support en poudre, et on mélange uniformément pendant 10 minutes en présence d'une humidité relative de 30 à 40 %. On ajoute encore au mélange mg du support, puis on mélange d'une manière analogue pendant 20 minutes. On ajoute encore 560 mg du support au mélange, que l'on mélange d'une manière analogue pendant encore 20 minutes pour produire le médicament de la présente invention. On encapsule dans de la gélatine, qui va être utilisée comme échantillon, une quantité correspondant à 25 unités d'insuline. Les supports utilisés dans chaque essai sont les suivants: Essai I: Polystyrènesulfonate de sodium ayant une granulométrie moyenne de 40 Mm, préparé
selon la Pharmacopée du Japon.
Essai II: Polystyrènesulfonate de calcium ayant une
granulométrie moyenne de 55 um.
Essai III: Styrènedivinylbenzène ayant une granulométrie
moyenne de 45 um (Diaion HP10).
Expérience: A 8 lapins (Std: NZW, mâles, de 11 semaines, pesant de 2,80 à 3,21 kg) sélectionnés par le test de sensibilité à l'insuline (dans lequel on injecte simultanément par voie sous-cutanée 1 UI/kg d'une insuline à action rapide), on administre par voie nasale de l'échantillon à l'aide d'un appareil commercialisé sous l'appellation PABULIZER, modifié pour les lapins, fabriqué par Teijin Limited, après que les lapins ont été tranquilisés par administration sous-cutanée de 3 mg/kg de
diazépame. A titre de témoin, on injecte par voie sous-
cutanée, une solution d'insuline (3 UI/lapin). On prélève le sang de la veine auriculaire avant et 15, 30, 45, 60,90, , 150, 190, 240, 300 et 360 minutes après administration,
et on dose le taux plasmatique de l'insuline et la glycémie.
Puis on mesure la concentration du sucre dans le sang à l'aide d'un appareil manuel à électrode (TOECHO SUPER II, construit par KDK Corporation/MARION MERRELL DOW K.K.). Résultats: Les résultats de l'expérience, exprimés par la variation du taux sérique de l'insuline, ressortent de la
figure 1.
Cette figure montre que l'administration nasale du médicament de la présente invention, par utilisation de polystyrènesulfonate de sodium préparé selon la pharmacopée du Japon, de polystyrènesulfonate de calcium ou de styrènedivinylbenzène (Diaion HP10) permet l'absorption de
l'insuline, qui est transférée à la circulation générale.
La nette diminution de la glycémie, provoquée par
l'insuline, ressort de la figure 2.
Forme de réalisation 2. Administration nasale à des souris, du médicament de la présente invention comprenant le virus contre la qrippe Préparation: On prépare une suspension aqueuse en mélangeant pendant 1 heure 10 pl d'une solution de l'antigène de la grippe (protéine HA brute dans de l'eau purifiée: 2,15 mg/ml) et 20 pl d'une suspension de support (0,5 g/ml contenant du polystyrènesulfonate de sodium préparé selon la Pharmacopée du Japon, avec une granulométrie moyenne de 40 pm, ou du polystyrènesulfonate
de calcium ayant une granulométrie moyenne de 45 pm).
Expérience: On utilise trois groupes de souris femelles, Balb/c, 6 à 8 semaines), chaque groupe comprenant 10 souris. On administre par voie nasale au premier groupe 1 pl de la solution d'antigène, tandis que le deuxième et le troisième groupes reçoivent 3 4l, respectivement de la solution d'antigène avec le polystyrènesulfonate de sodium et le polystyrènesulfonate de calcium. Quatre semaines après administration, on prélève le sang du coeur et on en sépare le sérum. Simultanément, on lave la cavité nasale avec 1 ml de PBS. Puis on dose quantitativement par une méthode d'analyse immunologique à liaison enzymatique (ELISA) les immunoglobulines totales (IgG, IgM, IgA, et les anticorps spécifiques de la protéine HA (IgA, IgG) contenus dans chaque sérum et dans la solution échantillon obtenue par lavage de la cavité nasale. Résultats: Les résultats quantitatifs relatifs à l'IgA
spécifiques du HA ressortent du Tableau 3.
Tableau 3
Réponse immunitaire, chez des souris auxquelles on a administré par voie nasale le vaccin contre la qriDpe IqA spécifique du HA! Echantillon nasal Sérum HA seul (témoin < 2 < 2 HA + polystyrènesulfonate de sodium 25 23 HA + polystyrènesulfonate de calcium 23 22 * Facteur de dilution correspondant à un résultat positif à
l'analyse ELISA (DO<0,3).
Conclusion: Une administration nasale d'insuline, en utilisant comme support une résine échangeuse d'ions telle que le polystyrènesulfonate de sodium ou le polystyrènesulfonate de calcium, crée une forte réponse immunitaire, comme il ressort du Tableau 3. On peut donc prévoir que le médicament de la présente invention peut servir de médicament préventif pouvant être administré par voie nasale pour la rougeole, la coqueluche, la diphtérie,
etc., et ce en plus de la grippe.
Exemples
Les exemples ci-après illustrent la formulation et l'utilisation du médicament de la présente invention, mais
sans pour autant en limiter la portée.
Exemple 1: On prépare une solution aqueuse en mélangeant pendant 1 heure 2 1 d'une solution de vaccin contre la grippe (antigène: protéine HA brute de la grippe dans de l'eau purifiée, concentration 2,15 mg/ml) et 4 1 d'une suspension de support (concentration 0,5 g/ml, poudre de polystyrènesulfonate de sodium préparée selon la
Pharmacopée du Japon, en suspension dans de l'eau purifiée).
Pour une dose unitaire, on pulvérise ou on introduit goutte à goutte dans la cavité nasale humaine, 0,6 ml de cette suspension. Exemple 2: On prépare une suspension aqueuse en mélangeant pendant 2 heures une suspension du vaccin contre la diphtérie (anatoxine diphtérique avec un sel d'aluminium, concentration environ 30 lf/ml) et du polystyrènesulfonate de calcium en poudre (concentration finale 0,5 g/ml; granulométrie moyenne 30 um). Pour une dose unique, on pulvérise ou on introduit goutte à goutte dans la cavité
nasale humaine 1 ml de cette suspension.
Exemple 3: Dans un mortier broyeur à billes d'agate, on place une poudre lyophilisée d'un vaccin vivant contre la rougeole (4 x 109DI50), et 200 g d'une poudre de polystyrènesulfonate de sodium préparée selon la Pharmacopée du Japon (granulométrie moyenne 40 pm), et le mélange obtenu est agité uniformément pendant 10 minutes en présence d'une humidité relative de 20 à 30 %. On ajoute encore 200 g de la poudre support, que l'on agite pendant 20 minutes d'une manière analogue. De plus, on ajoute 560 g de cette poudre support, et le mélange obtenu est agité pendant encore 20
minutes pour donner un médicament de la présente invention.
On encapsule environ 25 mg (ce qui correspond à 10.000 DI50) de ce mélange dans une gélule en gélatine dure (gélule n 4 de la Pharmacopée du Japon), que l'on enveloppe dans du PTP, et que l'on place dans un sachet en aluminium. Ce médicament est soumis à une pulvérisation dans la cavité nasale
humaine.
Exemple 4: Dans un mortier broyeur à billes d'agate, on place une poudre lyophilisée d'un vaccin vivant atténué contre les oreillons (2,8 x 109DI50) et 200 g d'une poudre de styrènedivinylbenzène (Diaion HP10) (granulométrie moyenne 40 pm), et le mélange obtenu est agité uniformément pendant
minutes en présence d'une humidité relative de 20 à 30 %.
On ajoute encore 200 g de la poudre support, que l'on agite pendant 20 minutes d'une manière analogue. De plus, on ajoute 560 g de cette poudre support, et le mélange obtenu est agité pendant encore 20 minutes pour donner un médicament selon l'invention. On encapsule environ 25 mg (ce qui correspond à 7000 DI50) de ce mélange dans une gélule en gélatine dure (gélule n 4 de la Pharmacopée du Japon), que l'on enveloppe dans du PTP, et que l'on place dans un sachet
en aluminium.
Exemple 5: On prépare une suspension aqueuse en mélangeant pendant 1 heure 2 1 d'une suspension d'un vaccin contre le choléra (vibrion du choléra de type S, type Ogawa et type Inaba, 200.000.000 de particules/0, 5 ml) avec une poudre de polystyrènesulfonate de sodium préparée conformément à la Pharmacopée du Japon (granulométrie moyenne 40 pm; concentration finale 0,5 g/ml). Pour une dose unique, on pulvérise ou on introduit goutte à goutte dans le sinus nasal humain 0,6 ml de cette suspension (correspondant à 200.000.000 de particules de vibrion du
choléra de type S).
Exemple 6: Dans un mortier broyeur à billes d'agate, on place une poudre séchée d'un vaccin vivant atténué contre la varicelle (1,2 x 109UFP) et 200 g d'une poudre de polystyrènesulfonate de calcium (granulométrie moyenne 40 pm), et le mélange obtenu est agité uniformément pendant 10 minutes en présence d'une humidité relative de 30 à 40 %. On ajoute encore 200 g de la poudre support, et le mélange
obtenu est agité pendant 20 minutes d'une manière analogue.
De plus, on ajoute 560 g de cette poudre support, et le mélange obtenu est agité pendant encore 20 minutes pour donner un médicament selon l'invention. On encapsule environ mg (ce qui correspond à 3000 UFP) de ce mélange dans une gélule en gélatine dure (gélule n 4 de la Pharmacopée du Japon), que l'on enveloppe dans du PTP, et que l'on place
dans un sachet en aluminium.
Exemple 7: On prépare une suspension aqueuse en mélangeant pendant 1 heure 2 1 d'une suspension d'un vaccin contre l'encéphalite japonaise (qui contient elle aussi 200.000.000 de particules de vibrion du choléra de type B, type Inaba et type Ogawa), avec une poudre de polystyrènesulfonate de sodium préparée conformément à la Pharmacopée du Japon (granulométrie moyenne 40 pm; concentration finale 0,5 g/ml). Pour une dose unique, on pulvérise ou en introduit goutte à goutte dans la cavité
nasale humaine 1 ml de cette suspension.
Exemple 8: On prépare une suspension aqueuse en mélangeant pendant 1 heure 2 1 d'une suspension de l'anatoxine tétanique (10 Lf/ml: anatoxine tétanique + sel d'aluminium) avec une poudre de polystyrènesulfonate de sodium (granulométrie moyenne 40 pm, concentration finale 0,5 g/ml). Onpulvérise ou on introduit goutte à goutte dans la cavité nasale humaine 0,5 ml de cette suspension
(correspondant à 5 Lf de l'anatoxine tétanique).
ExemDle 9: On prépare une suspension aqueuse en mélangeant pendant 1 heure 2 1 d'un vaccin recombinant contre l'hépatite B (protéine de l'antigène HBS recombinante 20 pg/ml) avec une poudre de polystyrènesulfonate de sodium préparée conformément à la Pharmacopée du Japon (granulométrie moyenne 40 pm, concentration finale 0,5 pm/ml). On pulvérise ou on introduit goutte à goutte dans la cavité nasale humaine 0,5 ml de cette suspension (correspondant à 10 pg du vaccin recombinant contre
l'hépatite B).
Exemple 10: Dans un mortier broyeur à billes d'agate, on place 100 g d'une poudre séchée du vaccin BCG (Bacille de
Calmette-Guerin) et 100 g d'une poudre de polystyrène-
sulfonate de calcium (granulométrie moyenne 40 pm), en présence d'une humidité relative de 30 à 40 %, et le mélange obtenu est uniformément agité pendant 10 minutes en présence d'une humidité relative de 30 à 40 %. On ajoute encore 200 g de la poudre support, et le mélange obtenu est agité pendant 20 minutes d'une manière analogue. De plus, on ajoute 200 g de cette poudre support, et le mélange obtenu est agité pendant encore 20 minutes pour donner un médicament selon l'invention. On encapsule environ 60 mg (ce qui correspond à 12 mg du vaccin BCG) de ce mélange dans une gélule en gélatine dure (gélule n 4 de la Pharmacopée du Japon), que l'on enveloppe dans du PTP, et que l'on place dans un sachet en aluminium. Exemple 11: Dans un mortier broyeur à billes d'agate, on place 8 x 107DI50 de poudre séchée d'un vaccin vivant atténué contre la rubéole, et 200 g d'une poudre de polystyrènesulfonate de calcium (granulométrie moyenne 40 pm), et le mélange obtenu est uniformément agité pendant
minutes en présence d'une humidité relative de 30 à 40 %.
En outre, on ajoute 50 g de la poudre support, que l'on agite pendant 20 minutes d'une manière analogue. On ajoute encore 200 g de cette poudre support, et le mélange obtenu est agité pendant encore 20 minutes. De plus, on ajoute 560 g de cette poudre support, que l'on agite pendant encore minutes, pour donner un médicament selon l'invention. On encapsule environ 25 mg (ce qui correspond à 2000 DI50) de ce mélange dans une gélule en gélatine dure (gélule n 4 de la Pharmacopée du Japon), que l'on enveloppe dans du PTP, et
que l'on place dans un sachet en aluminium.
Exemple 12: Dans un mortier broyeur à billes d'agate, on place 40 g d'une poudre d'insuline et 40 g d'une poudre de polystyrènesulfonate de sodium préparée conformément à la Pharmacopée du Japon (granulométrie moyenne 40 um), et le mélange obtenu est uniformément agité pendant 10 minutes en présence d'une humidité relative de 30 à 40 %. On ajoute encore 560 g de cette poudre support, que l'on agite pendant
minutes, pour produire un médicament selon l'invention.
On encapsule environ 25 mg (ce qui correspond à 25 unités d'insuline) de ce mélange dans une gélule en gélatine dure (gélule n0 4 de la Pharmacopée du Japon), que l'on enveloppe
dans du PTP, et que l'on place dans un sachet en aluminium.
Ce médicament est administré par voie nasale à l'aide du
PABULIZER.
Exemple 13: Dans un mortier broyeur à billes d'agate, on place 40 g d'une poudre d'insuline et 200 g d'une poudre d'Amberlite IRP64 (granulométrie moyenne 38 pm), et le mélange obtenu est uniformément agité pendant 10 minutes en présence d'une humidité relative de 30 à 40 %. On ajoute encore 200 g de cette poudre support, que l'on agite pendant 20 minutes. Puis on ajoute 560 g de cette poudre support, et le mélange obtenu est agité pendant 20 minutes pour produire un médicament selon l'invention. On encapsule environ 25 mg (ce qui correspond à 25 unités d'insuline) de ce mélange dans une gélule en gélatine dure (gélule n0 4 de la Pharmacopée du Japon), que l'on enveloppe dans du PTP, et que l'on place dans un sachet en aluminium. Ce médicament
est administré par voie nasale à l'aide du PABULIZER.
Exemple 14: Dans un mortier broyeur à billes d'agate, on place 30 g d'acétate de buséréline et 300 g d'une poudre d'Amberlite IRP64 (granulométrie moyenne 38 pm), et le mélange obtenu est uniformément agité pendant 10 minutes en présence d'une humidité relative de 30 à 40 %. On ajoute encore 200 g de cette poudre support, que l'on agite pendant minutes. Puis on ajoute 2500 g de cette poudre support, et le mélange obtenu est agité pendant 20 minutes pour produire un médicament selon l'invention. On encapsule environ 30 mg (ce qui correspond à 300 pg d'acétate de buséréline) de ce mélange dans une gélule en gélatine dure (gélule n0 4 de la Pharmacopée du Japon), que l'on enveloppe
dans du PTP, et que l'on place dans un sachet en aluminium.
Exemple 15: Dans un mortier broyeur à billes d'agate, on place 100 g de glucagon et 500 g d'une poudre de polystyrènesulfonate de sodium préparée conformément à la Pharmacopée du Japon (granulométrie moyenne 40 pm), et le mélange obtenu est uniformément agité pendant 30 minutes, en présence d'une humidité relative de 40 à 50 %. Puis on ajoute 400 g de cette poudre support, que l'on agite pendant minutes. On ajoute encore 300 g de cette poudre support, et le mélange obtenu est agité pendant 20 minutes, pour produire un médicament selon l'invention. On encapsule environ 40 mg (ce qui correspond à 1000 pg de glucagon) de ce mélange dans une gélule en gélatine dure (gélule n0 4 de la Pharmacopée du Japon), que l'on enveloppe dans du PTP, et
que l'on place dans un sachet en aluminium.
Exemple 16: Dans un mortier broyeur à billes d'agate, on place 40 g d'une poudre d'insuline et 200 g d'une poudre de styrènedivinylbenzène (Diaion HP) (granulométrie moyenne pum), et le mélange obtenu est uniformément agité pendant
minutes en présence d'une humidité relative de 30 à 40 %.
On ajoute encore 200 g de cette poudre support, que l'on agite pendant 20 minutes. Puis on ajoute 560 g de cette poudre support, et le mélange obtenu est agité pendant encore 20 minutes, pour produire un médicament selon l'invention. On encapsule environ 25 mg (ce qui correspond à unités d'insuline) de ce mélange dans une gélule en gélatine dure (gélule n 4 de la Pharmacopée du Japon), que l'on enveloppe dans du PTP, et que l'on place dans un sachet
en aluminium.
Exemple 17: Dans un mortier broyeur à billes d'agate, on place 40 g d'une poudre d'insuline et 200 g d'une poudre de styrènedivinylbenzène (Diaion HP) (granulométrie moyenne 40 pm), et le mélange obtenu est uniformément agité pendant
minutes en présence d'une humidité relative de 30 à 40 %.
En outre, on ajoute 10 g d'hydroxypropylméthylcellulose et g de la poudre support, que l'on agite pendant minutes. De plus, on ajoute 560 g de cette poudre support, que l'on agite pendant encore 20 minutes, pour produire un médicament selon l'invention. On encapsule environ 25 mg (ce qui correspond à 25 unités d'insuline) de ce mélange dans une gélule en gélatine dure (gélule n 4 de la Pharmacopée du Japon), que l'on enveloppe dans du PTP, et
que l'on place dans un sachet en aluminium.
Exemple 18: Dans un mortier broyeur à billes d'agate, on place 30 g d'acétate de buséréline et 300 g de poudre d'Amberlite IRP64 (granulométrie moyenne 38 pm), et le mélange obtenu est uniformément agité pendant 10 minutes en présence d'une humidité relative de 30 à 40 %. On ajoute encore 200 g de cette poudre support, que l'on agite pendant minutes. De plus, on ajoute 2500 g de cette poudre support et 0, 2 g de menthol, et le mélange obtenu est agité pendant 20 minutes, pour donner un médicament selon l'invention. On encapsule environ 30 mg (ce qui correspond à 300 Mg d'acétate de buséréline) de ce mélange dans une gélule en gélatine dure (gélule n 4 de la Pharmacopée du Japon), que l'on enveloppe dans du PTP, et que l'on place
dans un sachet en aluminium.
Exemple 19: Dans un mortier broyeur à billes d'agate, on place 40 g d'insuline et 200 g d'une poudre d'Amberlite IRP64 (granulométrie moyenne 38 pm), et le mélange obtenu est uniformément agité pendant 10 minutes en présence d'une humidité relative de 30 à 40 %. On ajoute encore 200 g de cette poudre support, que l'on agite pendant 20 minutes. On ajoute encore 200 g de cette poudre support, et le mélange obtenu est agité pendant 20 minutes. On ajoute à la poudre obtenue 360 g de l'ester du glycérol d'un acide gras pour donner un médicament selon l'invention. On introduit goutte à goutte dans la cavité nasale environ 25 mg (ce qui
correspond à 25 unités d'insuline) de ce mélange.
Exemple 20: On mélange uniformément 40 g de poudre d'insuline, 40 g de gélatine et 100 ml d'eau, et le mélange obtenu est lyophilisé pour donner une poudre. La poudre obtenue, ainsi que 160 g d'une poudre d'Amberlite IRP64 (granulométrie moyenne 38 pm), sont placées dans un mortier broyeur à billes d'agate, et le mélange est uniformément agité pendant 10 minutes en présence d'une humidité relative de 30 à 40 %. Puis on procède aux mêmes opérations que dans l'exemple 13 pour donner un médicament selon l'invention. On procède ensuite de la même manière que dans l'Exemple 13 pour produire un médicament conforme à l'invention. On encapsule environ 25 mg (ce qui correspond à 25 unités d'insuline) de ce mélange dans une gélule en gélatine dure (gélule n0 4 de la Pharmacopée du Japon), que l'on enveloppe
dans du PTP, et que l'on place dans un sachet en aluminium.
Claims (8)
1. Médicament en suspension ou en poudre pour administration nasale, caractérisé en ce qu'il comprend une poudre d'une ou plusieurs résines échangeuses d'ions et/ou une ou plusieurs résines adsorbantes, auxquelles est mélangé
un vaccin ou un peptide pharmacologiquement actif.
2. Médicament pour administration nasale selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite résine
échangeuse d'ions est une résine échangeuse de cations.
3. Médicament pour administration nasale selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la granulométrie
moyenne de la poudre n'est pas supérieure à 200 pm.
4. Médicament pour administration nasale selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit vaccin dérive d'un vaccin contre la diphtérie, la coqueluche, la rougeole, la rubéole, la grippe, l'encéphalite japonaise, la maladie de Weil, le choléra, les oreillons, la varicelle, l'hépatite
virale, le tétanos ou le BCG.
5. Médicament pour administration nasale selon la revendication 1, caractérisé en ce que le peptide pharmacologiquement actif est une hormone peptidique, une hormone physiologiquement active ou une protéine enzymatique.
6. Médicament pour administration nasale selon la revendication 1, caractérisé en ce que le peptide pharmacologiquement actif est l'insuline, la calcitonine, l'elcatonine, la calcitonine de saumon, l'acétate de buséréline (dérivé Gn-RH), l'acétate de leuproléline (dérivé
LH-RH), la somatotropine ou le glucagon.
7. Médicament pour administration nasale selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'un mélange, constitué du vaccin ou du peptide pharmacologiquement actif, et d'un sel, d'une protéine, d'un acide aminé ou d'un sucre, est mélangé à la poudre de la résine échangeuse d'ions ou de
la résine adsorbante.
8. Médicament pour administration nasale selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend une ou plusieurs substances choisies parmi l'ensemble comprenant les tampons, les lubrifiants, les polymères en poudre hydrosolubles, les graisses, les polyalcools, les sucres en poudre, les acides aminés en poudre, les acides hydrosolubles, les bases, ou leurs sels, les parfums ou les chêlatants.
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