DE19826628C1 - Intranasale Verwendung von Insulin bei Hirnleistungsstörungen - Google Patents

Abstract

Verwendung von Insulin bzw. Insulin-Analoga zur intranasalen Behandlung von Hirnleistungsstörungen. DOLLAR A Effekte von Insulin auf das Zentrale Nervensystewm lassen sich bisher nur nach intravenöser oder subkutaner Gabe mit einer aufwendigen Apparatur zur Kontrolle und Steuerung des Blutzuckerspiegels untersuchen. Neben der Gefahr einer Unterzuckerung ist die intravenöse oder subkutane Gabe von Insulin mit einer Vielzahl von Veränderungen im Organismus verbunden, wie z. B. einem Absinken der Kaliumspiegel im Blut, Veränderungen des Fett- und Aminosäurenstoffwechsels oder der Entstehung von Übergewicht und eines Bluthochdrucks. DOLLAR A Die intranasale Applikation von Insulin führt zu einem Anstieg der Insulinkonzentration im Liquor und zu einer Verbesserung von Aufmerksamkeits- und Gedächtnisfunktionen beim Menschen oder messbare Veränderungen der Glucose- oder Insulinspiegel im Blut und der damit verbundenen Effekte in der Körperperipherie. DOLLAR A Damit ermöglicht die intranasale Insulinapplikation die Behandlung von Hirnleistungsstörungen beim Menschen ohne Einsatz einer aufwendigen Apparatur zur Blutzuckersteuerung und ohne messbare Insulineffekte in der Körperperipherie.

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung von Insulin bzw. Insulin-Analoga zur intranasalen Behandlung von Hirnleistungsstörungen.

Bei Insulin handelt es sich um ein in den B-Zellen des Pankreas gebildetes Hormon, das aus 2 Aminosäureketten mit insgesamt 51 Aminosäuren aufgebaut ist und durch 2 Disulfidbrücken verbunden ist. Es entsteht durch Abspaltung des C-Peptids aus dem Proinsulin. Die Sekretion von Insulin ist von der Konzentration der Blutglucose, von gastrointestinalen Hormonen, Inselzellhormonen und Einflüssen des vegetativen Nervensystems abhängig. Mit dem arteriellen Blutstrom an die B-Zellen gelangende Glucose, Hormone und bestimmte Arzneimittel bewirken die Freisetzung von Insulin aus sekretorischen Granula in den Blutstrom und die Insulin-Neusynthese.

Insulin besitzt in der Peripherie eine Vielzahl von Wirkungen. Es dient z. B. der Aufrechterhaltung der Blutzuckerhomöostase durch Induktion einer vermehrten Glucoseaufnahme in die Körperzellen, steigert den Aminosäuren- und Kaliumtransport in die Zellen, bewirkt die Aktivierung zytoplasmatischer Enzyme, beeinflußt die DNA- und Proteinsynthese und reguliert die Genexpression und das Zellwachstum.

Nach der traditionellen Lehrmeinung wurde das Gehirn bislang als ein Insulin-unabhängiges Organ angesehen, da es in der Lage ist, Glucose ohne Einfluß von Insulin zu verstoffwechseln. Überraschenderweise wurde dennoch für Insulin ein aktiver, Rezeptor-vermittelter Transportmechanismus über die Blut-Hirn-Schranke ins Zentrale Nervensystem (ZNS) nachgewiesen. Zudem fand sich ein typisches Verteilungsmuster intracerebraler Insulinrezeptoren mit einer besonders hohen Rezeptordichte im Bulbus olfactorius, Hypothalamus und Hippocampus. In jüngster Zeit mehren sich die Hinweise, daß Insulin, entgegen der bisherigen Auffassung, auch die Glucoseverstoffwechslung im ZNS beeinflußt. Aus in-vitro-Untersuchungen sind eine Vielzahl von Insulineffekten auf Nervenzellen bekannt, z. B. eine Hemmung der Entladungsrate von Neuronen im Hippocampus und Hypothalamus oder eine Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme am synaptischen Spalt.

Aus Tierversuchen ist seit längerem bekannt, daß Glucosegabe das Gedächtnis verbessert. Dies wurde lange Zeit auf einen direkten Effekt der Glucose und nicht auf den durch die Glucosegabe ausgelösten Anstieg der Insulinspiegel im Blut zurückgeführt. Neuere Untersuchungen zeigen aber, daß die Verbesserung von Lern- und Gedächtnisfunktionen nicht auf die Glucose, sondern auf die Erhöhung der Plasmaspiegel von Insulin zurückzuführen ist. So bewirkt z. B. bei Mäusen die Erniedrigung der Serumspiegel von Insulin (durch Induktion eines Insulin- Mangeldiabetes durch Streptozotocin) eine deutliche Verschlechterung der Gedächtnisfunktionen, die sich durch eine einmalige intravenöse Injektion von Insulin wieder aufheben läßt.

Ein verbessernder Effekt von Glucosegabe auf das Gedächtnis ist seit längerem auch bei Patienten mit seniler Demenz (M. Alzheimer) bekannt. Jüngste Untersuchungen zeigen, daß die Verbesserung der Gehirnfunktion dieser Patienten nicht auf der Erhöhung der Blutglucosespiegel, sondern auf die damit einhergehende Erhöhung der Seruminsulinspiegel zurückzuführen ist. So verbessert auch die alleinige Anhebung der Seruminsulinspiegel bei unverändertem Blutglucosespiegel (im Rahmen eines s. g. euglycemischen Clamps) das Gedächtnis von Alzheimer-Patienten (S. Craft et al., NEUROBIOL AGING 1996, 17: 123-130). Eine pathophysiologische Erklärung dieses Phänomens erbrachte eine neuere Untersuchung, die zeigte, daß Patienten mit M. Alzheimer im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen erniedrigte Insulinkonzentrationen im Liquor aufweisen (S. Craft et al., NEUROLOGY 1998, 50: 164-168). In dieser Studie zeigte die intravenöse Insulingabe keinen Effekt auf die Gehirnfunktion gesunder Probanden.

Der angegebenen Erfindung liegt das Problem zugrunde, daß dieser zentralnervöse Effekt intravenöser Insulingabe therapeutisch im Alltag nicht genutzt werden kann, da bei intravenöser oder subkutaner Insulingabe die Blutglucosespiegel sehr engmaschig (etwa im 5-min-Abstand) kontrolliert werden müssen, um einem Absinken der Blutzuckerkonzentration durch die Insulininfusion mit einer gleichzeitigen Glucoseinfusion entgegenzuwirken. Da durch die intravenöse oder subkutane Insulingabe nicht nur vermehrt Glucose, sondern auch Kaliumionen von der Blutbahn in die Zellen transportiert werden, müssen zur Vermeidung lebensbedrohlicher Hypokaliämien auch die Kaliumspiegel engmaschig kontrolliert und substituiert werden. Dies erfordert mehrere intravenöse Zugänge und eine aufwendige Apparatur zur engmaschigen Kontrolle und Regulierung der Blutglucose- und Kaliumspiegel, was nur unter stationären Bedingungen möglich ist. Längerfristig besteht zudem eine Infektionsgefahr durch die intravenösen Zugänge, das Problem einer Gewichtszunahme der Patienten durch die gleichzeitige Insulin- und Glucosezufuhr, das Risiko lebensbedrohlicher Elektrolytverschiebungen und der Entstehung eines arteriellen Hypertonus.

Der Anmelder hat nun überraschend festgestellt, daß eine Verbesserung der Hirnfunktionen auch nach intranasaler Insulingabe in Form eines Nasensprays ohne Veränderung der Konzentrationen von Insulin und Glucose im Blut zu erreichen ist. Der Anmelder konnte zeigen, daß die intranasale Insulingabe beim gesunden Menschen zu Veränderungen sowohl neurophysiologischer Korrelate der Gehirnfunktion (Reiz­ evozierte, hirnelektrische Potentiale) als auch von Verhaltensmaßen (Verbesserung des Gedächtnisses und der selektiven Aufmerksamkeit) und subjektiver Maße (Verbesserung der Konzentrationsfähigkeit) führt. Überraschenderweise waren diese Effekte intranasaler Insulinapplikation nicht von Veränderungen der Insulin-, Blutzucker- und Kaliumkonzentrationen und der damit verbundenen, oben beschriebenen Nachteile begleitet. Dies spricht dafür, daß Insulin über einen bisher unbekannten Mechanismus direkt von der Nasenschleimhaut ins ZNS gelangt und die Gehirnfunktion günstig beeinflußt. Dafür sprechen weitere Untersuchungen des Anmelders, die belegen, daß nach intranasaler Insulingabe die Insulinkonzentration im Liquor, nicht aber im Blut ansteigt.

Damit besteht erstmals die Möglichkeit, mittels der intranasalen Insulingabe selektiv die Insulinkonzentration im ZNS zu erhöhen und Hirnleistungsstörungen beim Menschen langfristig zu behandeln, ohne den Patienten der Gefahr einer Infektion, einer Unterzuckerung oder anderen Nebenwirkungen einer langfristigen intravenösen oder subcutanen Insulingabe aussetzen zu müssen. Zudem ist der Patient völlig mobil und nicht auf eine stationäre, Personal-, Geräte- und Kostenintensive Überwachung angewiesen.

Zur Verabreichung kann das Insulin in sterilem Wasser, isotonischer NaCl-Lösung oder jedem anderen körperverträglichen Lösungsmittel aufgenommen sein, das geeignet ist, das Peptid zu lösen und stabil zu halten. Die Dosierung sollte vorzugsweise so gewählt sein, daß pro Sprühstoß (ca. 100 µl) zwischen 5 und 20 IE Insulin abgegeben werden.

Die Bezeichnung Insulin deckt auch Analoga ab. Erfindungsgemäß können neben Insulinen anderer Tierspezies (Schweineinsulin, Rinderinsulin) auch insbesondere Analoga mit einer Modifikation der Aminosäurensequenz eingesetzt werden, die die Aufnahme von Insulin von der Nasenschleimhaut ins ZNS verbessern oder einen schnelleren Wirkungseintritt erwarten lassen, wie z. B. dem Lis-Pro-Insulin. Weiterhin ist auch denkbar, das Insulin durch Änderung der Aminosäurensequenz so zu modifizieren oder mit Zusatzstoffen zu versehen, daß ein langandauernder Effekt auf die Hirnfunktion gewährleistet wird. Dies kann z. B. durch Modifikationen erfolgen, die die Rezeptorbindung im ZNS erhöhen. Eine weitere Möglichkeit wäre die Verbindung mit Zusatzstoffen, die eine gleichmäßige, langdauernde Resorption ins ZNS gewährleisten, vergleichbar mit einem Depotpräparat, wie es bereits z. B. in Form des NPH- Insulins zur Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt wird.

Weiterhin ist es auch möglich, der Formulierung Substanzen zuzusetzen, die die Resorption ins Blut weiter verringern. Da das Insulin selbst einen vasodilatatorischen Effekt besitzt, könnten solche Substanzen z. B. lokal vasokonstriktorisch wirkende Substanzen wie z. B. Oxymetazolin oder andere alpha- Sympathomimetika sein. Der Einsatz solcher herkömmlich in Schnupfensprays eingesetzten Substanzen würde zusätzlich die bereits geringe Resorption von Insulin in die Blutbahn verringern, und dazu beitragen, daß ein noch größerer Anteil des intranasal applizierten Insulins direkt über die Nasenschleimhaut ins Gehirn gelangt. Eine weitere Möglichkeit wäre, Insulin in einem Lösungsmittel zu verabreichen, das nicht oder nur langsam ins Blut resorbiert wird, während die Resorption ins Gehirn unbeeinflußt bleibt.

Im folgenden soll auf Untersuchungen eingegangen werden, die die Erhöhung der Insulinspiegel im Liquor und die vorteilhafte Wirkung auf die Gehirnfunktion von intranasal verabreichtem Insulin dokumentieren.

Achtzehn gesunde Probanden nahmen an 2 Versuchsitzungen teil, in denen ihnen nach einer Vorlaufphase doppelblind und im Sinne eines intraindividuellen Vergleichs entweder Placebo oder 20 IE Insulin im 15-min-Abstand als Nasenspray verabreicht wurde. Die Reihenfolge der Insulin- oder Placebogabe war über die Versuchspersonen hinweg balanziert, das heißt die eine Hälfte der Probanden erhielt in der 1. Versuchssitzung Placebo und in der 2. Sitzung Insulin, die übrigen Probanden in der 1. Sitzung Insulin und in der 2. Sitzung Placebo. Am Ende der Vorlaufphase sowie nach 60 min intranasaler Placebo-/Insulingabe wurden sowohl neurophysiologische Korrelate sensorischer Reizverarbeitungsprozesse (Reizevozierte, hirnelektrische Potentiale) als auch Verhaltensmaße bezüglich Gedächtnis (Erinnerungsleistung von Wortlisten) und selektiver Aufmerksamkeit (korrekte Reaktionen im s. g. Stroop Test) erhoben. Zudem wurde anhand von Skalen zur Selbsteinschätzung das subjektive Befinden erfaßt.

Die Blutzucker- und Seruminsulinspiegel wurden durch die intranasale Insulingabe nicht beeinflußt. Dagegen zeigte sich unter intranasaler Insulingabe im Vergleich zur Placebobedingung eine signifikante Verbesserung der kognitiven Funktionen in Form einer Steigerung der Erinnerungsleistung (p < 0.05) und der Leistung im Stroop-Test (p < 0.05) als Maß einer verbesserten selektiven Aufmerksamkeit. Die begleitenden neurophysiologischen Messungen zeigten, daß diese Verbesserung der Gehirnfunktionen mit einem negativen Potentialshift im akustisch evozierten Potential über dem Frontalcortex einhergeht. Aus komplexeren neurophysiologischen Untersuchungen ist bekannt, daß dieser frontale Potentialshift ('frontal negative slow wave') als Ausdruck einer vermehrten Rekrutierung von Verarbeitungsresourcen im ZNS anzusehen ist. Subjektiv empfanden die Probanden ihre Konzentrationsfähigkeit unter intranasaler Insulingabe im Vergleich zur Placebobedingung gesteigert (p < 0.03). Andere subjektive Nebenwirkungen wurden nicht berichtet. Diese Befunde zeigen, daß bei gesunden Menschen die intranasale Insulingabe ohne Beeinflussung der Blutzucker- oder Seruminsulinspiegel zu einer Verbesserung von neurophysiologischen, subjektiven und Verhaltensmaßen der Gehirnfunktion führt.

Diese zentralnervösen Effekte von intranasal appliziertem Insulin ohne messbare Veränderung der Insulinspiegel im Plasma sprechen für eine direkte Aufnahme des Insulins von der Nasenschleimhaut ins ZNS. Dies wird durch weitere Befunde des Anmelders belegt, die zeigen, daß die einmalige intranasale Gabe von 40 IE Insulin zu einem Anstieg der Insulinkonzentrationen im Liquor um 64-348% führt, ohne daß dadurch die Insulin- oder Glucosespiegel im Blut beeinflußt wurden.

Claims (1)

1. Verwendung von Insulin bzw. Insulin-Analoga zur intranasalen Behandlung von Hirnleistungsstörungen.