ITMI961261A1 - Medicamento per somministrazione nasale - Google Patents
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Description
"Medicamento per somministrazione nasale"
D E S C R I Z I O N E
FONDAMENTI DELL'INVENZIONE
Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce ad un medicamento comprendente un vaccino o peptide farmacologicamente attivo come un ormone di peptidi, una proteina fisiologicamente attiva, o una proteina di enzimi.
Descrizione della tecnica correlata
Recentemente i vaccini e i peptidi farmacologicamente attivi sono stati prodotti in quantità elevate in accordo con il progresso della biologia molecolare e le tecniche di sintesi dei peptidi.
Con riferimento ai vaccini sono stati applicati i programmi di vaccinazione estensivi per difterite, pertosse, poliomielite, morbillo e tubercolosi nei paesi in via di sviluppo. In particolare, per quanto riguarda i vaccini per uso infantile, si è cercato: (1) di ridurre gli effetti collaterali, di accertare il controllo della qualità, e di migliorare l'immunità della mucosa per mezzo della somministrazione differente da quella per iniezione: (2) di sviluppare dei coadiuvanti di emissione lenta diretti ad una somministrazione singola; (3) di realizzare vaccini resistenti al calore con lo scopo di conservazione dell’attività dei vaccini vivi (40°C, 3 settimane); e (4) di sviluppare vaccini misti.
D’altro canto nei paesi in via di sviluppo, un nuovo sviluppo dì vaccini dell'influenza è stato richiesto per l'utilizzo nella medicina geriatrica. Mentre i vaccini hanno un ampio campo di pazienti da gestire in termini di età, essi sono stati principalmente somministrati per mezzo di iniezione sottocutanea dato che un effetto immuno!ogicamente soddisfacente non può essere previsto per via orale, sottocutanea, rettale o somministrazione sublinguale a causa delle sua proprietà fisiche. La somministrazione nasale dei vaccini componenti è stata prevista come un metodo conveniente desiderabile, mentre un effetto immunologico soddisfacente non è stato ottenuto per mezzo della semplice somministrazione di antigene convenzionale.
I peptidi farmacologicamente attivi, come insulina, carcitonina, elcatonina, carcitonina di salmone, acetato di buserelina (derivati di Gn-RH), acetato di leuprolelina (derivati di LH-RH), somatotropina, e glucagone sono medicine indispensabili per il trattamento di molte malattie fatali o serie. Tutti questi prodotti, tuttavia, sono difficilmente assorbiti tramite la mucosa gastrointestinale, rettale o sublinguale normali, o la pelle. Inoltre essi vengono disattivati essendo decomposti dalle proteasi nel sistema digestivo. Pertanto gli effetti farmacologici per mezzo della somministrazione orale, sottocutanea, gastrointestinale o sublinguale sono difficili da ottenere. In accordo a quanto detto, l’insulina, l’acetato di buserelina, l’acetato di leuprolelina vengono somministrati per via sottocutanea, mentre l’elcatonina e la calcitonina sono iniettate per via intramuscolare.
La somministrazione per mezzo di iniezione, in particolare, l’iniezione sottocutanea mette in pericolo considerevole la qualità della vita dei pazienti, a causa del dolore connesso con l'iniezione ripetuta che in molti casi ha influenza sul metabolismo rapido del corpo. Pertanto i metodi convenienti di somministrazione come quella orale, oftalmica e nasale sono desiderabili quando possibile, dato che l'iniezione ripetuta non è solo pericolosa per la pelle del paziente, ma produce anche la contaminazione tramite gli aghi dell'iniezione.
Attualmente con riferimento ai vaccini e peptidi farmacologicamente attivi, si desidera sviluppare metodi di somministrazione diversi da quelli delle iniezioni che permettono al paziente un’autosomministrazione delle medicine e prolungano i suoi effetti farmacologici. Come per le medicine del tipo di peptide, si è generalmente rilevato difficile ottenere una sufficiente biodisponibilità richiesta per applicare i loro effetti farmacologici per mezzo di metodi diversi dall’iniezione, come la somministrazione orale, sottocutanea, gastrointestinale, rettale o sottocutanea. In base a questa osservazione, si è tentato di ottenere gli effetti farmacologici delle medicine del tipo peptidico per mezzo della somministrazione nasale.
Come risultato di questo, sono stati messi in commercio diversi prodotti commerciali che spruzzano una soluzione o una sospensione nella cavità nasale. La maggior parte di essi, tuttavia, ha solo effetti locali: per esempio effetti di irrigazione, sterilizzazione, analgesico o antiinfiammatorio.
La somministrazione nasale che induce effetti sistematici è stata studiata con riferimento a varie medicine, solo con un piccolo risultato pratico. Le ragioni menzionate sono: la somministrazione nasale non permette un sufficiente assorbimento per produrre effetti farmacologici sistematici; l'irritazione della mucosa nasale è provocata da: il componente attivo delle medicine non è stabile nella cavità nasale; è presente un odore non gradevole; dato che certe medicine possono essere somministrate oralmente o per via sottocutanea in modo soddisfacente, la somministrazione nasale non è richiesta in modo esclusivo.
Tuttavia, per quanto riguarda la calcitonina, sono stati sviluppati spruzzatori nasali e spruzzatori di sospensioni propulse da gas freon mentré per quanto riguarda la buserelina essa è stata commercializzata in forma di gocce nasali. Come ragione della realizzazione di tali prodotti nasali può essere citato che i peptidi che sono difficilmente assorbiti dalla mucosa gastrointestinale, rettale o sublinguale, o dalla pelle normale, vengono assorbiti dai capillari nasali sviluppati nella mucosa nasale della cavità nasale, ed i peptidi vengono trasferiti nella circolazione generale, in tal modo fornendo gli effetti farmacologi.
Tuttavia i prodotti già commercializzati di peptidi attivi non sono soddisfacenti in termini di mantenimento dell'efficienza dell'assorbimento. Essi hanno anche degli svantaggi per il fatto che essi provocano irritazione sulla mucosa. Con riferimento alle gocce nasali, la perdita dalla cavità nasale dopo la somministrazione è ancora un problema da tenere presente.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
Breve sommario dell’invenzione
E’ essenziale trasferire il vaccino o il peptide attivo sulla superficie della mucosa nasale perché sia assorbito nella circolazione generale.
Noi abbiamo avuto successo nel trovare con una ricerca estensiva certe resine a scambio ionico e resine assorbenti come un supporto in polvere efficace che trasferisce il vaccino o il peptide attivo sulla mucosa nasale nella quale il vaccino o peptide attivo viene rilasciato facilmente, che è inattivo e non pericoloso per il corpo umano, e che non contiene impurità pericolose. In particolare le resine a scambio cationico sono adatte come un supporto per le proteine acide come l'insulina, dato che le resine a scambio catatonico cariche negativamente vengono emesse facilmente o le proteine acide respinte vengono caricate negativamente nelle soluzioni.
La presente invenzione pertanto propone un medicamento sicuro e facile da trattare per la somministrazione nasale che presenta maggiori effetti clinici come risultato di esaltazione della vaccinazione e del miglioramento deH’assorbimento sistemico dell'assunzione del peptide.
Oggetto dell'invenzione
In accordo con un aspetto dell'invenzione, la presente invenzione comprende l’utilizzo di un supporto che fornisce il vaccino o il peptide attivo alla mucosa nasale, nella quale un componente attivo della medicina viene liberato ed assorbito nella circolazione generale.
In accordo con un altro aspetto dell'invenzione, l'invenzione comprende l'uso di una polvere di resina in cui la dimensione media delle particelle non è superiore a 200 pm, che viene facilmente spruzzata e difficilmente fornisce una qualsiasi sensazione di un materiale estraneo.
In accordo con ancora un altro aspetto dell’invenzione, l’invenzione comprende anche l'utilizzo di vari aromi per facilitare la ricezione da! paziente e/o agenti stabilizzanti per ottenere la stabilità delle medicine. DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELLE FORME DI REALIZZAZIONE PREFERITE
Il metodo di miscelazione di un vaccino o peptide farmacologicamente attivo con un supporto non è specificamente limitato in quanto essi sono miscelati uniformemente e stabiimente. Per esempio possono essere menzionati vari metodi comprendenti: (1) un metodo di preparazione di una sospensione aggiungendo una resina a scambio ionico o una polvere di resina assorbente ad una soluzione o sospensione di vaccini, (2) un metodo di miscelazione di un vaccino essiccato o peptide farmacologicamente attivo con una resina a scambio ionico o polvere di resine assorbente per mezzo di un mortaio o frantoio a sfere con un’umidità relativa arbitraria, (3) un’essiccazione per congelamento di una sospensione ottenuta con il metodo (1), e (4) un metodo per aumentare l’omogeneità aggiungendo un solvente organico come etanolo alla miscela del metodo (2). La dimensione media delle particelle della resina a scambio ionico o della resina assorbente della presente invenzione non è più elevato di 200 pm, più preferibilmente da io a 150 pm, ed ancora più preferibilmente di 40-70 pm.
Come resine a scambio ionico da utilizzare nella presente invenzione possono essere menzionate: polistireni, resine metacriliche, resine acriliche, resine di fenol-formaldeide, polimeri di cellulosa, e polimeri di destrano. Esempi di tali polimeri includono il polistirene-solfonato di sodio preparato in accordo con la Pharmacopeia of Japan, polistirene-solfonato di calcio preparato in accordo con la Pharmacopeia of Japan, Amberlite IRP64, Amberlite CG-50, Amberlite DP-1, Dowex 2, che comprendono, come gruppo funzionale, acido solfonico, acido carbossilico, o loro sali, per esempio sali di sodio, sali di potassio, e sali di calcio. Come gruppi funzionali delle resine a scambio anionico possono essere menzionati, per esempio, gruppi ammonici quaternari o loro sali, per esempio cloruro. Esempi di tale cloruro comprendono la Cholestylnamine, Amberlite IRP67, Amberlite lPA-68, Dowex 50w.
Come resine assorbenti possono essere menzionate per esempio: stirene-divinil-benzeni, come Diaion HP10, Diaion HP20, Sepabead 207, Amberlite XAD2, Rewatitto 0C1031, Dolite ES861, esteri di acidi metacrilici, come Diaion HP2MG e Amberlite XDA-7, polietileni, resine di vinilcloruro e solfossidi di amminoacidi.
E’ vantaggioso che la dimensione delle particelle della medicina da utilizzare nella presente invenzione sia la più piccola possibile per facilitare l'assorbimento attraverso la mucosa nasale.
La dimensione media delle particelle non è preferibilmente superiore a 30 μιη, e più preferibilmente non superiore a 20 μηπ.
La quantità totale del medicamento in uno stato di polvere da somministrare nella cavità nasale umana per una singola dose è di approssimativamente 5-50 mg, preferibilmente 10-30 mg, più preferibilmente 15-25 mg. In questo caso la quantità totale è la somma della quantità di un vaccino o peptide farmacologicamente attivo e di quella del supporto. Come per il medicamento in uno stato di sospensione, la quantità di una singola dose è di 0,1 -2,5 mi. preferibilmente 0,2-2, 0 mi, più preferibilmente 0,3-1, 5 mi. In questo caso non esiste una specifica limitazione del rapporto di miscelazione della medicina e del supporto.
La tabella 1 illustra come esempi i tipi di vaccini preferibilmente usati nella presente invenzione e le loro corrispondenti dosi efficaci. Oltre a questi possono essere menzionati il vaccino per la malattia di Weil.
Vaccino Dose efficace singola
(miscelata con 5-50 ma di supporto) Difterite 6-120 Lf
Pertosse 4-16 IU
Morbillo 5.000-20.000 TCIDso
Rosolia 1.000-4.000 TCIDso
Influenza 70-1.300 CCA
Encefalite giapponese 0,25-2,0 mi
Colera 4-8.000.000.000 di particelle Parotite 5.000-20.000 TCIDso
Varicella 1.000-4.000 PFU
Epatite di tipo B 10-80 pg
Tetano 5-20 Lf
Tubercolosi (BCG) 12-320 mg
Non esiste una particolare limitazione sui peptidi attivi da utilizzare nella presente invenzione in quanto essi possono essere somministrati per via nasale e non sono irritanti per la mucosa nasale. Si può menzionare, per esempio, insulina, glucagone, calcitonina, gastrina, ormoni paratiroidei, angiotensina, ormoni della crescita, secretina, ormoni luteotropici (prolattina), ormoni tirotropici, ormoni di stimolazione delia melanocite, ormoni di stimolazione della tiroide (tirotropina), ormoni di stimolazione dell'ormone luteinizzante, vasopressina, ossitocina, protirelina, ormoni di peptidi come corticotropina, fattore di stimolazione dell’ormone della crescita (somatostatina), G-CSG, eritropoetina, EGF, proteine fisiologicamente attive come l'interferone e l’interleuchina, SOD e suoi derivati, enzimi come urochinasi e lisozimi.
La tabella 2 indica come esempi i tipi di peptidi farmacologicamente attivi usati preferibilmente nella presente invenzione e le loro corrispondenti dosi.
Peotide attiva Dose efficace singola
(miscelata con 5-50 mg di supporto! Insulina 4-80 unità
Calcitonina 10-320 unità
Elcatonina 10-320 unità
Calcitonina di salmone 10-320 unità
Acetato di buserelina 0,1 -0,5 mg
(derivato di Gn-RH)
Acetato di leuprolelina 0,1-0, 5 mg
(derivato di LH-RH)
Somatotropina 4-60 IU
Glucagone 0,25-5 mg
Quando il componente medicinale contenuto nel medicamento della presente invenzione deve essere stabilizzato, o quando è richiesto un aumento del volume totale in quanto la quantità di componente attivo è troppo piccola da maneggiare correttamente, si possono aggiungere a! medicamento della presente invenzione gelatina, succinato di gelatina, gelatina degradata, proteine ed anche albumina di siero umano, amminoacidi come acido aspartico o zuccheri come mannitolo. Il metodo di aggiungere tali agenti non è limitato in modo specifico. Né il suo rapporto di miscelazione è specificamente limitato.
Inoltre la presente invenzione può includere da 0,1 a 2% in peso di agenti di sensibilizzazione come talco, leucina o stearato di magnesio per aumentare la “fluidità” della polvere.
Per aumentare l’aderenza alla mucosa nasale ed anche la stabilità della sospensione, la presente invenzione può includere una polvere polimerica solubile in acqua.
Sono specificamente menzionati: acidi poliacrilici, acidi polimetacrilici, i loro sali metallici (dimensione media delle particelle: 0,5-200 μηη, preferibilmente 2-100 pm) come sale di sodio o sali di potassio; polimero di acrilato solubile in acqua ed anche poliacrilammide avente un peso molecolare di 30.000 o superiore, preferibilmente 50.000-10.000.000; polimero di carbossivini!e, metilcellulose, etil-cellulose, idrossi-metilcel!ulose, idrossi-propil-metil-cellulose, carbossi-metil-cellulose, carbossi-metit-chitina, polivinil-pirrolidone, polivini!-a!coli, gomme di estere, polibutene, grasso idrossipropilico, grasso carbossimetilico, polivinil-eteri, ossido di polietilene avente un peso molecolare medio di 20.000-9.000.000, preferibilmente 100.000 - 7.000.000; polimeri naturali come acido ialuronico, alginato di sodio, gelatina, glutine, grasso carbossimetilico, grasso idrossipropilico, gomme arabiche, mannosio, destrano, gomma di Astragalo, amilo-pectina, gomma xantinica, gomma di testa di locusta, caseina, polivinil-eteri, pectina.
Un medicamento in polvere della presente invenzione può essere somministrato come una sospensione non acquosa o unguento aggiungendolo a grassi come la vaselina, ed esteri di glicerina/acido grasso o ad alcoli poliidrici come la glicerina.
Inoltre un medicamento della presente invenzione può essere aromatizzato con zuccheri, aminoacidi, o acidi organici. Esso può anche includere acidi solubili in acqua, basi o loro sali, o agenti di chelazione allo scopo di stabilizzazione dei peptidi fisiologicamente attivi.
Forma di realizzazione 1. Somministrazione nasale a coniglio del medicamento della presente invenzione comprendente insulina Preparazione: In un mortaio di agata furono introdotti 40 mg di polvere di insulina e 200 mg di polvere di supporto, che furono quindi miscelate uniformemente per 10 min con un’umidità relativa di 30-40%. Altri 200 mg di supporto furono aggiunti alla miscela, che fu miscelata per 20 minuti in un modo simile. Inoltre 560 mg del supporto furono aggiunti alla miscela, che fu miscelata per altri 20 min per produrre il medicamento della presente invenzione. Una quantità corrispondente a 25 unità di insulina fu incapsulata in gelatina da utilizzare come un campione. I supporti utilizzati in ciascuna prova sono i seguenti:
Prova I: polistirene-solfonato di sodio avente una dimensione media delle particelle di 40 μιτι, preparato in accordo con la Pharmacopoeia of Japan.
Prova II: polistirene-solfonato di calcio avente una dimensione media delle particelle di 55 .um.
Prova III: stirene-divinii-benzene avente una dimensione media delle particelle di 45 pm (Diaìon HP10).
Esperimento: In 8 conigli (standard: NZW, maschio, età di 11 settimane, peso: 2.80-3.21 kg) scelto con il test di sensibilità all'insulina (nel quale 1 lU/kg di insulina a breve azione fu iniettata sotto cute e fu somministrato per via nasale il campione con dispositivo PABULIZER modificato per i conigli fabbricato dalla Teijin Limited dopo che i conigli erano stati tranquillizzati con somministrazione sottocutanea di 3 mg/kg di diazepam. Come controllo, la soluzione di insulina (3!U/cada coniglio) fu iniettata per via sottocutanea. Il sangue fu raccolto dalle vene auricolari prima e 15. 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360 minuti dopo la somministrazione e furono misurate rispettivamente le concentrazioni di insulina del plasma e dello zucchero nel sangue. Quindi furono misurate le concentrazioni di zucchero nel sangue con un strumento di tipo manuale ad elettrodi (TOECHO SUPER II realizzato dalla Soc. KDK Corporation/ MARION MERRELL DOW K.K.).
Risultato: Il risultato dell'esperimento in accordo con la variazione della concentrazione dell'insulina del siero è illustrato nella tabella 1 .
Conclusione: Come illustrato nella tabella 1, la somministrazione nasale del medicamento della presente invenzione utilizzante polistirensolfonato di sodio preparato in accordo con la Pharmacopoeia of Japan, polistiren-solfonato di calcio o stiren-divinil-benzene (Diaion HP 10) hanno permesso l'assorbimento dell’insulina, che fu trasferita nella circolazione generale. Una notevole riduzione della concentrazione dello zucchero nel sangue causata dall'insulina è illustrata nella tabella 2.
Forma di realizzazione 2- Somministrazione nasale in ratti del medicamento della presente invenzione comprendente il vaccino dell'influenza Preparazione: Una sospensione acquosa fu ottenuta miscelando per 1 ora 10 μΙ di soluzione di antigene di influenza (proteina HA grezza in acqua purificata: 2,15 mg/ml) e 20 μΙ di sospensione di supporto (0,5 g/ml: contenente polistiren-solfonato di sodio preparato in accordo con la Pharmacopoeia of Japan avente una dimensione media delle particelle di 40 μm, o polistiren-solfonato di calcio avente una dimensione media delle particelle di 45 pm).
Esperimento: Furono usati tre gruppi di topi (Balb/c, femmine, età di 6-8 settimane), ciascun gruppo comprendendo 10 ratti. Al primo gruppo fu somministrato per via ansale 1 μ! di soluzione di antigene, mentre al secondo ed al terzo gruppo furono somministrati 3 μΙ di polistiren-solfonato di sodio o polistiren-solfonato di calcio, rispettivamente. Quattro settimane dopo la somministrazione il sangue fu prelevato dal cuore, dal quale fu separato il siero. Nello stesso tempo la cavità nasale fu lavata con 1 mi di PBS. Successivamente furono determinate quantitativamente con il metodo degli anticorpi-enzini (ELISA) le immunoglobuline totali (IgG, IgM, IgA) e gli anticorpi specifici della proteina HA (IgA, IgG) contenuti in ciascuna soluzione di siero e campione ottenuti con lavaggio della cavità nasale.
Risultato: Il risultato quantitativo della HA-lgA specifica è illustrato nella tabella 3.
Tabella 3 - Risposta immunitaria in ratti ai quali è stato somministrato per via nasale il vaccino dell'influenza
IqA<* >specifica di HA ;Campione nasale Siero HA da sola (controllo) < 2 < 2 ;HA polistirene-solfonato di sodio 2<5 >2<3 >HA polistirene-solfonato di calcio 2<3 >2<2 >* Fattore di diluizione indicante il test ELISA positivo (OD < 0,3) Conclusione: La somministrazione nasale di insulina impiegante come supporto una resina a scambio ionico come polistiren-solfonato di sodio 0 polistiren-solfonato di calcio produce un’elevata risposta immunitaria, come illustrato in tabella 3. Si può rilevare che il medicamento della presente invenzione è efficace come un medicamento preventivo che può essere somministrato per via nasale per morbillo, pertosse, difterite, ecc. ed anche influenza.
ESEMPI
1 seguenti esempi illustrano la composizione e l’uso del medicamento della presente invenzione, ma non servono per limitare in alcun modo lo scopo dell' invenzione.
Esempio 1: Una sospensione acquosa fu ottenuta miscelando per 1 ora 2 litri di soluzione di influenza (antigene: proteina di HA grezza dell’influenza in acqua purificata, concentrazione: 2,15 mg/ml) e 41 di una sospensione di supporto (conc.: 0,5 g/ml), polvere di polistirensolfonato di sodio preparata in accordo con la Pharmacopoeia of Japan sospesa in acqua purificata). Per una dose singola 0,6 mi di questa sospensione viene spruzzata o lasciata cadere nella cavità nasale umana. Esempio 2: Una sospensione acquosa fu ottenuta miscelando per 2 ore una sospensione di vaccino di difterite (tossoide della difterite con sale di alluminio, concentrazione circa: 30 Lf/ml) e polvere di polistirensolfonato di calcio (conc. finale: 0,5 g/ml; dimensione media particelle: 30 μηη). Per una dose singola 1,0 mi di questa sospensione viene spruzzato o lasciato cadere nella cavità nasale umana.
Esempio 3: In un mortaio di macinazione a sfere di agata furono posti polvere essiccata in congelatore di vaccino di morbillo vivo (4x10<9 >TCIDso) e 200 g di polvere di polistiren-soifonato di sodio preparato in accordo con la Pharmacopoeia of Japan (dimensione media particelle: 40 pm), e la miscela risultante fu agitata uniformemente per 10 min con un’umidità relativa di 20-30%. Inoltre 200 g di polvere di supporto furono aggiunti ad essa, che fu agitata per 20 min in modo simile. Inoltre 560 g di questa polvere di supporto furono aggiunti ad essa e la miscela risultante fu agitata per altri 20 min per produrre un medicamento della presente invenzione. Approssimativamente 25 mg (corrispondenti a 10.000 TCID50) di questa miscela furono incapsulati in una capsula dura di gelatina (capsula no. 4 della Pharmacopoeia of Japan) che fu avvolta in PTP, e disposta in un sacco di alluminio. Questo medicamento viene spruzzato nella cavità nasale umana.
Esempio 4: In un mortaio di macinazione a sfere di agata furono posti polvere essiccata in congelatore di vaccino di parotite epidemica vivo attenuato (2,8x10<9 >TCID50) e 200 g di polvere di stiren-vinil-benzene (Diaion HP 10) (dimensione media particelle: 40 pm), e la miscela risultante fu agitata uniformemente per 10 min con un'umidità relativa di 20-30%. Inoltre 200 g della polvere di supporto furono aggiunti ad essa, e la miscela risultante fu agitata per 20 min in modo simile. Inoltre 560 g di questa polvere di supporto furono aggiunti ad essa e la miscela risultante fu agitata per altri 20 min per produrre un medicamento della presente invenzione. Approssimativamente 25 mg (corrispondenti a 7.000 TCID50) di questa miscela furono incapsulati in una capsula dura di gelatina (capsula no. 4 della Pharmacopoeia of Japan) che fu avvolta in PTP, e disposta in un sacco di alluminio.
Esempio 5: Una sospensione acquosa fu ottenuta miscelando per 1 ora 2 litri di una sospensione di vaccino di colera (vibrione di colera di tipo S (tipo Ogawa e tipo Inaba), 200.000.000 di particelle/0,5 mi) con polvere di polistiren-solfonato di sodio preparata in accordo con la Pharmacopoeia of Japan (dimensione media particelle: 40 pm; conc. finale: 0,5 g/ml). Per una dose singola, 0,6 mi di questa sospensione (corrispondente a 200.000.000 di particelle di vibrione di colera di tipo S) sono spruzzati 0 lasciati cadere nella cavità nasale umana.
Esempio 6: In un mortaio di macinazione a sfere di agata furono posti polvere essiccata di vaccino di varicella attenuato vivo (1,2x10<9 >PFU) e 200 g di polvere di polistiren-solfonato di calcio (dimensione media particelle: 40 pm), e la miscela risultante fu agitata uniformemente per 10 min con un'umidità relativa di 30-40%. Inoltre 200 g della polvere di supporto furono aggiunti ad essa, e la miscela risultante fu agitata per 20 min in modo simile. Inoltre 560 g di questa polvere di supporto furono aggiunti ad essa e la miscela risultante fu agitata per altri 20 min per produrre un medicamento dell’invenzione. Approssimativamente 25 mg (corrispondenti a 3.000 PFU) di questa miscela furono incapsulati in una capsula dura di gelatina (capsula no. 4 della Pharmacopoeia of Japan) che fu avvolta in PTP, e disposta in un sacco di alluminio.
Esempio 7: Una sospensione acquosa fu ottenuta miscelando per 1 ora 2 litri di sospensione di vaccino di encefalite giapponese (contenente anche 200.000.000 di particelle di vibrione di colore di tipo B (tipo Inaba e tipo Ogawa)) con polvere di polistiren-solfonato di sodio preparata in accordo con la Pharmacopoeia of Japan (dimensione media particelle: 40 pm; conc. finale: 0,5 g/ml). Per una dose singola, 1 mi di questa sospensione viene spruzzata o lasciata cadere nella cavità nasale umana.
Esempio 6: Una sospensione acquosa fu ottenuta miscelando per 1 ora 2 litri di sospensione di tossoide di tetano (10 Lf/ml: tossoide di tetano sale di alluminio) con polvere di polistiren-solfonato di sodio (dimensione media particelle: 40 pm; conc. finale: 0,5 g/ml). Nella cavità nasale umana viene spruzzata o lasciata cadere una quantità di 0,5 mi di questa sospensione (corrispondente a 5 Lf di tossoide di tetano). Esempio 9: Una sospensione acquosa fu ottenuta miscelando per 1 ora 2 litri di vaccino di epatite di tipo B ricombinante (proteina di antigene HBS ricombinante : 20 pg/ml) con polvere di polistiren-solfonato di sodio preparata in accordo con la Pharmacopoeia of Japan (dimensione media particelle: 40 μιτν, conc. finale: 0,5 g/ml). Nella cavità nasale umana viene spruzzata o lasciata cadere una quantità di 0,5 mi di questa sospensione (corrispondente a 10 pg/ml di vaccino di epatite di tipo B ricombinante).
Esempio 10: In un mortaio di macinazione a sfere di agata furono posti 100 g di polvere essiccata di BCG (bacillo di Calmette-Guerin) e 100 g di polvere di polistiren-solfonato di calcio (dimensione media particelle: 40 pm) con un’umidità relativa di 30-40% e la miscela risultante fu agitata uniformemente per 10 min con un'umidità relativa di 30-40%.
Inoltre 200 g di questa polvere di supporto furono aggiunti ad essa e la miscela risultante fu agitata per altri 20 min in modo simile. Inoltre 200 g di questa polvere di supporto furono aggiunti ad essa e la miscela risultante fu agitata per altri 20 min per produrre un medicamento dell'invenzione. Approssimativamente 60 mg (corrispondenti a 12 mg di vaccino di BCG) di questa miscela furono incapsulati in una capsula dura di gelatina (capsula no. 4 della Pharmacopoeia of Japan) che fu avvolta in PTP, e disposta in un sacco di alluminio.
Esempio 11 : In un mortaio di macinazione a sfere di agata furono posti 8x1 0<7 >TCID50 di polvere essiccata di vaccino di rosolia attenuato vivo e 200 g di polvere di polistiren-solfonato di calcio (dimensione media particelle: 40 pm), e la miscela risultante fu agitata uniformemente per 10 min con un’umidità relativa di 30-40%. Inoltre 200 g di questa polvere di supporto furono aggiunti ad essa e la miscela risultante fu agitata per altri 20 min in modo simile.
Inoltre 200 g di questa polvere di supporto furono aggiunti ad essa e la miscela risultante fu agitata per altri 20 min. Inoltre 560 g di questa polvere di supporto furono aggiunti ad essa, e fu agitata per altri 20 min per produrre un medicamento dell’invenzione. Approssimativamente 25 mg (corrispondenti a 2.000 TCIDso) di questa miscela furono incapsulati in una capsula dura di gelatina (capsula no. 4 della Pharmacopoeia of Japan) che fu avvolta in PTP, e disposta in un sacco di alluminio.
Esempio 12: In un mortaio di macinazione a sfere di agata furono posti 40 g di polvere di insulina e 200 g di polvere di polistiren-solfonato di sodio preparato in accordo con la Pharmacopoeia of Japan (dimensione media particelle: 40 pm) e la miscela risultante fu agitata uniformemente per 10 min con un'umidità relativa di 30-40%.
Inoltre 560 g di questa polvere di supporto furono aggiunti ad essa e la miscela risultante fu agitata per 20 min per produrre un medicamento dell’invenzione. Approssimativamente 25 mg (corrispondenti a 25 unità di insulina) di questa miscela furono incapsulati in una capsula dura di gelatina (capsula no. 4 della Pharmacopoeia of Japan) che fu avvolta in PTP, e disposta in un sacco di alluminio. Questo medicamento viene somministrato per via nasale per mezzo del dispositivo PABLIZER. Esempio 13: In un mortaio di macinazione a sfere di agata furono posti 40 g di polvere di insulina e 200 g di polvere di Amberlite IRP64 (dimensione media particelle: 38 μιτι) e la miscela risultante fu agitata uniformemente per 10 min con un’umidità relativa di 30-40%.
Inoltre 200 g di questa polvere di supporto furono aggiunti ad essa e la miscela risultante fu agitata per 20 min. Inoltre 560 g di questa polvere di supporto furono aggiunti ad essa e la miscela risultante fu agitata per 20 minuti per produrre un medicamento dell'invenzione. Approssimativamente 25 mg (corrispondenti a 25 unità di insulina) di questa miscela furono incapsulati in una capsula dura di gelatina (capsula no. 4 della Pharmacopoeia of Japan) che fu avvolta in PTP, e disposta in un sacco di alluminio. Questo medicamento viene somministrato per via nasale per mezzo del dispositivo PABLIZER.
Esempio 14: In un mortaio di macinazione a sfere di agata furono posti 30 g di acetato di buserelina e 300 g di polvere dì Amberlite IRP64 (dimensione media particelle: 38 pm) e la miscela risultante fu agitata uniformemente per 10 min con un'umidità relativa di 30-40%.
Inoltre 200 g di questa polvere di supporto furono aggiunti ad essa e la miscela risultante fu agitata per 20 min. Inoltre 2500 g di questa polvere di supporto furono aggiunti ad essa e la miscela risultante fu agitata per 20 minuti per produrre un medicamento dell’invenzione. Approssimativamente 30 mg (corrispondenti a 300 pg di acetato di buserelina) di questa miscela furono incapsulati in una capsula dura di gelatina (capsula no. 4 della Pharmacopoeia of Japan) che fu avvolta in PTP, e disposta in un sacco di alluminio.
Esempio 15: In un mortaio di macinazione a sfere di agata furono posti 100 g di glucagone e 500 g di polvere di polistiren-solfonato di sodio preparato in accordo con la Pharmacopoeia of Japan (dimensione media particelle: 40 pm) e la miscela risultante fu agitata uniformemente per 30 min con un’umidità relativa di 40-50$.
Inoltre 400 g di questa polvere di supporto furono aggiunti ad essa e la miscela risultante fu agitata per 20 min. Inoltre 300 g di questa polvere di supporto furono aggiunti ad essa e la miscela risultante fu agitata per 20 min per produrre un medicamento dell'invenzione. Approssimativamente 40 mg (corrispondenti a 1000 pg di glucagone) di questa miscela furono incapsulati in una capsula dura di gelatina (capsula no. 4 della Pharmacopoeia of Japan) che fu avvolta in PTP, e disposta in un sacco di alluminio.
Esempio 16: In un mortaio di macinazione a sfere di agata furono posti 40 g di polvere di insulina e 200 g di polistiren-divinil-benzene (Diaion HP) (dimensione media delle particelle: 40 pm) e la miscela risultante fu agitata uniformemente per 10 min con un’umidità relativa di 30-40%. Inoltre 200 g di questa polvere di supporto furono aggiunti ad essa e la miscela risultante fu agitata per 20 min. Inoltre 560 g di polvere di supporto furono aggiunti ad essa, e la miscela risultante fu agitata per altri 20 min per produrre un medicamento dell’invenzione. Approssimativamente 25 mg (corrispondenti a 25 unità di insulina) di questa miscela furono incapsulati in una capsula dura di gelatina (capsula no. 4 della Pharmacopoeia of Japan) che fu avvolta in PTP, e disposta in un sacco di alluminio.
Esempio 17: In un mortaio di macinazione a sfere di agata furono posti 40 g di polvere di insulina e 200 g di stiren-divinil-benzene (Diaion HP) (dimensione media delle particelle: 40 pm) e la miscela risultante fu agitata uniformemente per 10 min con un’umidità relativa di 30-40%. Inoltre 10 g di idrossipropil-metil-cellulosa e 190 g della polvere di supporto furono aggiunti ad essa e la miscela risultante fu agitata per 20 min. Inoltre 560 g di questa polvere di supporto furono aggiunti ad essa, e la miscela risultante fu agitata per 20 min per produrre un medicamento dell'invenzione. Approssimativamente 25 mg (corrispondenti a 25 unità di insulina) di questa miscela furono incapsulati in una capsula dura di gelatina (capsula no. 4 della Pharmacopoeia of Japan) che fu avvolta in PTP, e disposta in un sacco di alluminio.
Esempio 18: In un mortaio di macinazione a sfere di agata furono posti 30 g di acetato di buserelina e 300 g di polvere di Amberlite IRP64 (dimensione media particelle: 38 pm) e la miscela risultante fu agitata uniformemente per 10 min con un’umidità relativa di 30-40%.
Inoltre 200 g di questa polvere di supporto furono aggiunti ad essa e la miscela risultante fu agitata per 20 min. Inoltre 2500 g di questa polvere di supporto e 0,2 g di mentolo furono aggiunti ad essa, e la miscela risultante fu agitata per 20 minuti per produrre un medicamento dell'invenzione. Approssimativamente 30 mg (corrispondenti a 300 pg di acetato di buserelina) di questa miscela furono incapsulati in una capsula dura di gelatina (capsula no. 4 della Pharmacopoeia of Japan) che fu avvolta in PTP, e disposta in un sacco di alluminio.
Esempio 19: In un mortaio di macinazione a sfere di agata furono posti 40 g di insulina e 200 g di polvere di Amberlite IRP64 (dimensione media particelle: 38 pm) e la miscela risultante fu agitata uniformemente per 10 min con un'umidità relativa di 30-40%.
Inoltre 200 g di questa polvere di supporto furono aggiunti ad essa e la miscela risultante fu agitata per 20 min. Inoltre 200 g di questa polvere di supporto furono aggiunti ad essa, e la miscela risultante fu agitata per 20 minuti. Alla polvere risultante furono aggiunti 360 g di estere di glicerina di acido grasso per produrre un medicamento dell’invenzione.
Approssimativamente 25 mg (corrispondenti a 25 unità di insulina) di questa miscela furono lasciati cadere nella cavità nasale.
Esempio 20: Furono miscelati uniformemente 40 g di polvere di insulina, 40 g di gelatina, e 100 mi di acqua, e la miscela risultante fu essiccata con congelamento per ottenere polvere. La polvere risultante e 160 g di polvere di Amberlite IRP64 (dimensione media delle particelle: 38 pm) furono posti un mortaio di macinazione a sfere di agata e la miscela fu agitata uniformemente per 10 min con un'umidità relativa di 30-40%. Successivamente le stesse procedure dell’esempio 13 furono eseguite per produrre un medicamento dell’invenzione.
Approssimativamente 25 mg (corrispondenti a 25 unità di insulina) di questa miscela furono incapsulati in una capsula dura di gelatina (capsula no. 4 della Pharmacopoeia of Japan) che fu avvolta in PTP, e disposta in un sacco di alluminio.
Claims (8)
- R I V E N D I C A Z I O N I 1 . Un medicamento sospeso o in polvere per somministrazione nasale comprendente polvere di una o più resina/e a scambio ionico e/o una o più resina/e assorbenti, alle quali è miscelato un vaccino o peptide farmacologicamente attivo.
- 2. Un medicamento per somministrazione nasale come descritto nella rivendicazione 1 , nel quale la detta resina a scambio ionico è una resina a scambio cationico.
- 3. Un medicamento per somministrazione nasale come descritto nella rivendicazione 1 o 2, nel quale la dimensione media delle particelle della detta polvere non è superiore a 200 μιτι.
- 4. Un medicamento per somministrazione nasale come descritto nella rivendicazione 1 , nel quale il detto vaccino è derivato da difterite, pertosse, morbillo, rosolia, influenza, encefalite giapponese, malattia di Weil, colera, parotite, varicella, epatite virale, tetano o BCG (bacillo di Calmette-Guerin).
- 5. Un medicamento per somministrazione nasale come descritto nella rivendicazione 1 , nel quale il detto peptide farmacologicamente attivo è un ormone di peptide, proteina fisiologicamente attiva, o proteina enzimatica.
- 6. Un medicamento per somministrazione nasale come descritto nella rivendicazione 1 , nel quale il detto peptide farmacologicamente attivo è insulina, calcitonina, elcatonina, calcitonina di salmone, acetato di buserelina (derivato di Gn-RH), acetato di leuprolelina (derivato di LH-RH), somatotropina, o glucagone.
- 7. Un medicamento per somministrazione nasale come descritto nella rivendicazione 1 o 2, nel quale una miscela comprendente il detto vaccino o peptide farmacologicamente attivo o un sale, una proteina, un amminoacido, o zucchero è miscelato con la detta polvere di resina a scambio ionico o resina assorbente.
- 8. Un medicamento per somministrazione nasale come descritto nella rivendicazione 1 o 2, il quale comprende una o più sostanze scelte nel gruppo comprendente tamponi, agenti di formazione di superficie liscia, polimeri solubili in acqua polverizzati, grassi, alcoli poliidrici, zuccheri in polvere, amminoacidi polverizzati, acidi solubili in acqua, basi, o loro sali, profumi o agenti di chelazione.
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