KR100606857B1 - 고분자 의약품 함유 분말상 경점막 투여 제제 - Google Patents
고분자 의약품 함유 분말상 경점막 투여 제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100606857B1 KR100606857B1 KR1020007015029A KR20007015029A KR100606857B1 KR 100606857 B1 KR100606857 B1 KR 100606857B1 KR 1020007015029 A KR1020007015029 A KR 1020007015029A KR 20007015029 A KR20007015029 A KR 20007015029A KR 100606857 B1 KR100606857 B1 KR 100606857B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- delete delete
- powdery
- leu
- csf
- administration
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 86
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 84
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims abstract description 21
- -1 acetal diethylaminoacetate Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims abstract description 12
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 93
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 93
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 42
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 42
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 42
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 30
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 30
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 30
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 23
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 23
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 23
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 23
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 23
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 23
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 claims description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 claims description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 claims description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 2
- 102000005755 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010070716 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 claims description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 2
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 claims description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 2
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 claims description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 claims description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005097 diphtheria vaccines Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002520 hepatitis vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 2
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 claims description 2
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002766 tetanus vaccines Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008556 epithelial cell proliferation Effects 0.000 claims 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 abstract description 22
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 70
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 59
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 49
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 49
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 48
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 48
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 36
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 36
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 36
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 35
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 31
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 27
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 25
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 23
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 23
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 22
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 22
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 17
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 15
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 14
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 14
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 13
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 12
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 12
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 12
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 12
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 11
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 description 8
- 235000010799 Cucumis sativus var sativus Nutrition 0.000 description 8
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 7
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 6
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 4
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 108010011667 Ala-Phe-Ala Proteins 0.000 description 3
- KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N Gln-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N Gly-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYUXYMRNGALHEA-DLOVCJGASA-N His-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VYUXYMRNGALHEA-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- UROVZOUMHNXPLZ-AVGNSLFASA-N His-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 UROVZOUMHNXPLZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- PZAJPILZRFPYJJ-SRVKXCTJSA-N His-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PZAJPILZRFPYJJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- VZBWRZGNEPBRDE-HZUKXOBISA-N Trp-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N VZBWRZGNEPBRDE-HZUKXOBISA-N 0.000 description 3
- AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N Val-Ala-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- OTJMMKPMLUNTQT-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OTJMMKPMLUNTQT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 3
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010066198 glycyl-leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 108010083708 leucyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- KWKQGHSSNHPGOW-BQBZGAKWSA-N Arg-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O KWKQGHSSNHPGOW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- BNYNOWJESJJIOI-XUXIUFHCSA-N Arg-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N BNYNOWJESJJIOI-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWJYSDXMTPMBHO-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SWJYSDXMTPMBHO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MAGNEQBFSBREJL-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MAGNEQBFSBREJL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VSXBYIJUAXPAAL-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O VSXBYIJUAXPAAL-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- NSNUZSPSADIMJQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asp Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NSNUZSPSADIMJQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- HYPVLWGNBIYTNA-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HYPVLWGNBIYTNA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- UWMDGPFFTKDUIY-HJGDQZAQSA-N Gln-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UWMDGPFFTKDUIY-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- HTTSBEBKVNEDFE-AUTRQRHGSA-N Glu-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N HTTSBEBKVNEDFE-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N Gly-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- QCSFMCFHVGTLFF-NHCYSSNCSA-N Leu-Asp-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QCSFMCFHVGTLFF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- IIKJNQWOQIWWMR-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N IIKJNQWOQIWWMR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LJKJVTCIRDCITR-SRVKXCTJSA-N Leu-Cys-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N LJKJVTCIRDCITR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N Leu-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- QPXBPQUGXHURGP-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N QPXBPQUGXHURGP-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- XWEVVRRSIOBJOO-SRVKXCTJSA-N Leu-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XWEVVRRSIOBJOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- GPAHWYRSHCKICP-GUBZILKMSA-N Met-Glu-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GPAHWYRSHCKICP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VQILILSLEFDECU-GUBZILKMSA-N Met-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQILILSLEFDECU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 2
- UHRNIXJAGGLKHP-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UHRNIXJAGGLKHP-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- KOUUGTKGEQZRHV-KKUMJFAQSA-N Phe-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O KOUUGTKGEQZRHV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- KDYPMIZMXDECSU-JYJNAYRXSA-N Phe-Leu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KDYPMIZMXDECSU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N Pro-Ala-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N Ser-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N Ser-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RRRRCRYTLZVCEN-HJGDQZAQSA-N Thr-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RRRRCRYTLZVCEN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- HOVLHEKTGVIKAP-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HOVLHEKTGVIKAP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- NHQVWACSJZJCGJ-FLBSBUHZSA-N Thr-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NHQVWACSJZJCGJ-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 2
- CJEHCEOXPLASCK-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)CC1=CC=C(O)C=C1 CJEHCEOXPLASCK-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- HWNYVQMOLCYHEA-IHRRRGAJSA-N Val-Ser-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N HWNYVQMOLCYHEA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229940037525 nasal preparations Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 108700042769 prolyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DTNUIAJCPRMNBT-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DTNUIAJCPRMNBT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XWKBWZXGNXTDKY-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XWKBWZXGNXTDKY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- YFXFOZPXVFPBDH-VZFHVOOUSA-N Cys-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CS)C(O)=O YFXFOZPXVFPBDH-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- WTNLLMQAFPOCTJ-GARJFASQSA-N Cys-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O WTNLLMQAFPOCTJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- XLLSMEFANRROJE-GUBZILKMSA-N Cys-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N XLLSMEFANRROJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SRIRHERUAMYIOQ-CIUDSAMLSA-N Cys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SRIRHERUAMYIOQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- KWUSGAIFNHQCBY-DCAQKATOSA-N Gln-Arg-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O KWUSGAIFNHQCBY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GHYJGDCPHMSFEJ-GUBZILKMSA-N Gln-Gln-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N GHYJGDCPHMSFEJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VUVKKXPCKILIBD-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N VUVKKXPCKILIBD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OACPJRQRAHMQEQ-NHCYSSNCSA-N Gln-Val-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OACPJRQRAHMQEQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- CUXJIASLBRJOFV-LAEOZQHASA-N Glu-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CUXJIASLBRJOFV-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PHONXOACARQMPM-BQBZGAKWSA-N Gly-Ala-Met Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PHONXOACARQMPM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- TVUWMSBGMVAHSJ-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TVUWMSBGMVAHSJ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- DBJYVKDPGIFXFO-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DBJYVKDPGIFXFO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N Gly-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101710186630 Insulin-1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N Leu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N Leu-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N Leu-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SSYOBDBNBQBSQE-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SSYOBDBNBQBSQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OJDFAABAHBPVTH-MNXVOIDGSA-N Lys-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O OJDFAABAHBPVTH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ULNXMMYXQKGNPG-LPEHRKFASA-N Met-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N ULNXMMYXQKGNPG-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- NDJSSFWDYDUQID-YTWAJWBKSA-N Met-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N)O NDJSSFWDYDUQID-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylglycine Chemical compound CCN(CC)CC(O)=O SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N Phe-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- CQZNGNCAIXMAIQ-UBHSHLNASA-N Pro-Ala-Phe Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O CQZNGNCAIXMAIQ-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- DIFXZGPHVCIVSQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIFXZGPHVCIVSQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HRIXMVRZRGFKNQ-HJGDQZAQSA-N Pro-Thr-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HRIXMVRZRGFKNQ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGYQLFEJYZOKQ-NGTWOADLSA-N Thr-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N XUGYQLFEJYZOKQ-NGTWOADLSA-N 0.000 description 1
- DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMXFHNSFABRVFZ-BZSNNMDCSA-N Tyr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FMXFHNSFABRVFZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002788 anti-peptide Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000009342 ragweed pollen Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/162—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH] (Somatotropin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Abstract
고분자 의약품 및 양이온성 중합체를 포함하는 분말상 경점막 투여 제제.
고분자 의약품에 양이온성 중합체(특히 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 또는 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트)를 첨가하고 또는 증점성 중합체를 첨가하여 분말상 제제로 하는 것에 의해 효과적으로 점막으로부터 고분자 의약품을 흡수시킬 수 있다.
Description
본 발명은 고분자 의약품을 유효성분으로 함유하는 분말상 경점막 투여 제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 본 발명은 고분자 의약품 및 양이온성 중합체를 함유하여 구성되는 분말상 경점막 투여 제제에 관한 것이다. 본 발명은 특히 분말상 경비 점막 투여 제제에 관한 것이다.
현재 고분자 의약품은 치료시 정맥내 또는 피하에 대하여 주사에 의해 투여가 행해지고 있다. 그러나 주사에 의한 고분자 의약품의 투여는 환자 자신이 행하기 어려울 뿐만 아니라 고통을 수반하기 때문에 주사 이외의 보다 간편한 투여방법으로서 경점막 투여가 요청되고 있다. 경점막 투여의 구체예로서 비점막, 안점막, 구강 점막, 폐점막, 질점막 또는 위점막, 소장점막, 대장 점막, 직장 점막 등의 소화관 막으로의 투여를 들 수 있다. 그중에서도 비점막 투여가 신속한 약물 흡수와 확실한 효과를 발휘하는 비교적 간편한 투여방법으로서 주목되고 있다. 그러나 그의 흡수성은 분자량에 의존하고 분자량이 1, 000 이하인 것은 비교적 효과적으로 흡수되지만, 그 이상으로되면 효과적으로 흡수시키는 것은 곤란하다(C. McMartin 등: J. Pharm. Sci., 76(7): 535-540 (1987)). 따라서 고분자 의약품을 비점막을 통하여 투여하는 것에 의해 치료 효과를 얻는 것은 곤란하였다.
고분자 의약품의 흡수곤란성을 개선하기 위한 수단으로서 계면활성제 및 담즙산염을 흡수촉진제로서 병용하는 방법(S. Hirai 등: Int. J. Pharam., 9: 173-184 (1981), Y. Maitani 등: DrugDesignandDelivery, 1: 65-70 (1986)), 시클로덱스트린을 흡수촉진제로서 병용하는 방법(N. G. M. Schipper 등: J. ControlRelease, 21(1): 173-185(1992), T. Irie 등: J. Inter. Pharm., 84: 129-139 (1992))가 있지만, 이들 흡수촉진제는 비점막으로의 장해성이 염려되는 것이 문제로 되고 있다. 한편, 알부민, 덱스트린, 히알우론산 나트륨 등의 고분자류를 흡수 촉진제로서 병용하는 방법(T. Igawa 등: Chem. Pharm. Bull. 36(8): 3055-3059 (1988), 특개평 6-65090호, 특개평 8-198772호)가 있지만, 흡수촉진효과가 아직 충분하지 않은 점 및 공업적인 제조가 곤란한 점에 의해 실용화에 이르지 못하고 있다.
또한 일본 공개특허 공보 평10-95738호에는 난흡수성의 모델 약물(물질)로서 플루오로세인이소티오시아네이트 덱스트란 (이하, 'FITC-dextran'이라 칭함, 분자량: 4,400)을 사용하고, 이것을 아르기닌, 그의 폴리체 또는 그의 폴리체의 염을 용해시킨 생리적 식염수에 가하여 제제를 제조하고, 이 제제를 위스터 래트(rat)의 비강 점막내에 투여한 경우 FITC-dextran의 혈중 농도가 보다 높게 지속하는 것이 기재되어 있다.
일본 특표평4-503508호에는 인슐린 용액에 DEAE-덱스트란 또는 키토산을 첨가한 제제를 래트의 비공에 투여한 것이 기재되어 있다.
이상과 같은 여러가지 방법이 개발되어 있지만, 고분자 의약품의 난흡수성을 개선하는 수단으로서 보다 효과적이고 실용적인 방법이 요청되고 있다.
따라서, 본 발명은 고분자 의약품을 점막으로부터 안전하고 효율이 좋게 흡수시킬 수 있는 경점막 투여 제제, 특히 경비 투여 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한 본 발명은 고분자 의약품을 안전하고 효율이 좋게 생체에 흡수시킬 수 있는 분말상 의약 조성물을 제공하는 것도 목적으로 한다.
본 발명자등은 고분자 의약품을 안전하고 효율이 좋게 점막으로부터 흡수시키는 제제의 개발을 목적으로 검토한 결과, 양이온성 중합체가 점막 조직의 밀착 결합을 확장시키는 것에 의해 고분자 의약품의 점막으로부터의 흡수를 촉진시키는 것, 그와 더불어 증점성 중합체를 양이온성 중합체와 병용시키면 증점성 중합체의 활동에 의해 점막내에서의 체류성이 향상되게되어 흡수 증대를 얻을 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다. 또한 본 발명자등은 양이온성 중합체중에서도 특히 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 또는 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트가 동일하게 양이온성 중합체인 폴리-L-아르기닌과 비교하여 그 흡수촉진 효과가 우수한 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 고분자 의약품 및 양이온성 중합체를 함유하여 형성되는 분말상 경점막 투여 제제, 특히 경비 투여 제제를 제공한다. 본 발명의 분말상 경점막 투여 제제는 또한 증점성 중합체를 함유할 수 있다. 양이온성 중합체로서는 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 폴리-L-아 르기닌 등을 들 수 있지만, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 및 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트가 바람직하다. 증점성 중합체로서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 들 수 있다. 고분자 의약품은 생리활성을 갖는 펩티드 및 단백질, 항체, 백신 및 항원으로 이루어지는 군으로부터 선택할 수 있지만, 본 발명의 분말상 경점막 투여 제제는 특히 과립구 콜로니 자극인자, 인슐린, 에리쓰로포이에틴, 성장 호르몬 또는 인플루엔자 항원의 경점막 투여, 특히 경비 투여에 효과적이다.
또한 본 발명은 고분자 의약품 및 양이온성 중합체를 함유하여 형성되는 분말상 의약 조성물을 제공한다. 본 발명의 분말상 의약 조성물에 있어서 고분자 의약품은 생리활성을 갖는 펩티드 및 단백질, 항체, 백신 및 항원으로 이루어지는 군으로부터 선택할 수 있지만, 본 발명의 분말상 의약 조성물은 특히 과립구 콜로니 자극인자, 인슐린, 에리쓰로포이에틴, 성장 호르몬 또는 인플루엔자 항원의 투여에 효과적이다.
이하에 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 제1 실시예에 있어서, 본 발명의 분말상 경점막 투여 제제는 고분자 의약품에 부형제(예컨대, 당류) 및 양이온성 중합체 또는 증점성 중합체를, 필요에 따라 적당한 첨가제를 가하여 동결건조 또는 분무건조하는 것에 의해 얻을 수 있다.
본 발명에서 사용되는 고분자 의약품이란 생리활성을 갖는 펩티드 및 단백질, 항체, 백신, 항원 등을 나타내고, 구체적으로는 다음과 같은 것을 들 수 있지만, 본 발명은 이들에 의해 조금도 한정되는 것이 아니다. 칼시토닌, 인슐린, 프로인슐린, 바소프레신, 데스모프레신, 황체형성 호르몬, 황체형성 호르몬 방출 호르몬, 소마토스타틴, 프로락틴, 글루카곤, 가스트린, 세크렉틴, 칼리크레인, 우로키나제, 뉴로텐신, 엔케파린, 쿄토루핀, 엔돌핀, 엔도세린, 안기오텐신, 트랜스페린, 심방성 나트륨 이뇨 펩티드, 상피 세포 증식인자, 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 인터페론, 인터루킨, 종양 괴사 인자, 백혈구세포 정지인자, 혈액간세포 증식인자, 에리스로포이에틴, 과립구 콜로니 자극인자, 과립구 마크로파아지 자극인자, 마크로파아지 콜로니 자극인자, 트롬보포이에틴, 슈퍼옥사이드디스무타제, 티슈 플라스미노겐 액티베이터, 안티트롬빈, 혈액응고인자, 항 IgE 항체, 항 IgA 항체, 항종양 항체, 종양 괴사 인자 항체, 항 인터루킨 항체, HIV 중화항체, 항혈소판 항체, 항간염 바이러스 항체, 간염 백신, 인플루엔자 백신 (인플루엔자 항원), 백일해 백신, 디프테리아 백신, 파상풍 백신, 삼나무 화분 또는 돼지풀 화분 등의 항원으로서 작용할 수 있는 펩티드 또는 단백질 및 이들의 합텐(hapten) 결합물, 이들과 보조제와의 혼합물 등. 또한 이들에 열거한 고분자 의약품 보다도 분자량이 작은 의약품에 대하여도 본 발명은 그 점막, 특히 비점막으로부터의 흡수성을 보다 용이하게 증대시키리라 추측되어 본 발명의 적용이 유용하리라 생각된다.
본 발명에 사용할 수 있는 고분자 의약품의 하나인 G-CSF의 예로서는 서열 1 내지 3의 아미노산 서열로 표시되는 인간 G-CSF 활성을 갖는 폴리펩티드 또는 이것에 당쇄가 부가된 당단백질을 들 수 있다. 또한 동일 서열의 아미노산 서열의 일부가 변형(치환, 결실, 삽입 및/또는 부가)된 G-CSF 활성을 갖는 G-CSF 유도체도 본 발명에따른 G-CSF에 포함된다.
이들 G-CSF는 천연물로부터 추출·분리·정제하든가 유전자 재조합에 의해 형질전환하여 형질전환체를 얻고 생산시켜 단리정제한 것을 사용할 수 있다. 숙주세포로서는 대장균, 포유동물 세포(C127, CHO 세포 등)를 들 수 있다. 이들의 상세한 제조방법에 관해서는 예컨대 일본 특표소 63-500636호나 특허공개공보 소62-236497호, 특허공개공보 소62-236488호 및 일본특허공개 공보 소63-267292호 명세서에 개시되어 있다.
본 발명의 분말상 경점막 투여 제제에 있어서의 고분자 의약품의 함유율은 통상 0.01 내지 90 W/W%, 바람직하게는 0.1 내지 50 W/W%이다.
본 발명에서 사용되는 양이온성 중합체는 반복구조를 형성하는 기본단위중에 양이온 전하를 갖는, 또는 용해하면 양이온 전하를 갖게되는 구조를 갖는 것을 지칭한다. 본 발명에서 사용되는 양이온성 중합체는 점막으로부터의 고분자 의약품의 흡수를 촉진하는 효과를 가진 것이면 좋다. 구체적으로는 아미노알킬메타크릴레트, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 폴리-L-아르기닌 등을 사용할 수 있다. 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체는 예컨대 Rohm Pharma로부터 상품명 오이드라기트 E 및 오이드라기트 RS로서 입수할 수 있다. 오이드라기트E는 메타크릴산 메틸과 메타크릴산 부틸 및 메타크릴산 디메틸아미노에틸의 공중합체이고, 평균 분자량은 150,000이다. 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트는 예컨대 삼공(三共)주식회사로부터 상품명 AEA로서 입수할 수가 있지만, 이것은 폴리비닐알코올과 아세토알데히드를 탈수시켜 얻은 아세탈 및 수산기의 일부에 디에틸아미노초산을 에스테르 결합시켜 수득할 수 있는 평균 분자량 65,000의 중합체이다. 폴리-L-아르기닌은 L-아르기닌의 중합체이고, 평균 분자량으로서는 1000 내지 1,000,000의 것을 들 수 있지만, 바람직하게는 12,000 내지 92,000이고, 보다 바람직하게는 92,000이다. 폴리-L-아르기닌은 시그마사로부터 입수할 수 있다. 본 발명의 분말상 경점막 투여 제제에 따른 양이온성 중합체의 함유량은 통상 0.1 내지 90 W/W%, 바람직하게는 1 내지 50 W/W% 이다.
본 발명에서 사용되는 증점성 중합체란 용해시 또는 팽윤시에 점성을 가진 중합체를 지칭한다. 본 발명에서 사용되는 증점성 중합체는 양이온성 중합체와 병용한 때에 양이온성 중합체가 단독으로 사용된 경우보다 고분자 의약품의 흡수가 증대하는 것이면 좋다. 구체적으로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시비닐 중합체, 칸텐 분말, 아라비아 고무 분말 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 분말상 경점막 투여 제제에 있어서의 증점성 중합체의 함유율은 통상 0.1 내지 90 W/W%, 바람직하게는 1 내지 50 W/W% 이다.
본 발명에서 사용되는 부형제는 당류로 대표되지만, 이와 같은 당류로서는 크실리톨, 프럭토오스, 소르비톨, 락토오스, 이노시톨, 수크로오스, 만니톨 등을 들 수 있다. 그 외에도 부형제로서는 전분류, 무기질류, 유기산류, 아미노산류 등을 들 수 있다. 전분류로서는 옥수수 전분, 밀 전분, 바레이쇼 전분 등이 포함된다. 무기질류로서는 인산 칼슘, 인산수소칼슘, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 탄산마그네슘, 염화나트륨, 황산칼슘 등이 포함된다. 유기산류로서는 호박산, 주석산, 구연산, 푸마르산, 사과산, 글루콘산, 글루쿠론산 및 그의 염 등이 포함된다. 아미노산류로서는 L-아르기닌, D,L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-글루타민산 등 이 포함된다. 본 발명의 분말상 경점막 투여 제제에서 부형제의 함유량은 통상 1 내지 90 W/W%, 바람직하게는 5 내지 80 W/W% 이다.
본 발명에서는 필요에 따라 윤활제 등의 첨가제를 사용한다. 윤활제로서는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 활석 등이 포함된다. 본 발명의 분말상 경점막 투여 제제에서 첨가제의 함유량은 통상 0.01 내지 90 W/W%, 바람직하게는 0.05 내지 50 W/W% 이다.
이하에, 본 발명의 분말상 경점막 투여 제제의 제조방법의 일례를 간단히 설명한다.
G-CSF의 완충용액과 미리 양이온성 중합체 및 수크로오스, 만니톨 등의 부형제 또는 증점성 중합체를 용해시켜 놓은 완충용액을 혼합한다. 이것을 분무건조하여 분말을 얻는다.
수득한 분말을 필요량 측량하고, 캅셀에 충전시켜 분말상 경점막 투여 제제를 얻는다.
상기한 바와 같이 하여 제조된 경점막 투여 제제의 분말은 통상 0.1 내지 500㎛의 입경(직경)을 갖고, 바람직하게는 5 내지 100 ㎛의 입경을 갖는다.
경점막 투여 제제의 분말은 캅셀화되어 있으면 취급이 용이하게 된다. 캅셀 기제의 재료로서는 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 전분 등을 들 수 있고, 이들 재료에 글리세린, 소르비톨, 카라기난, 폴리에틸렌글리콜, 아라비아 고무 등을 첨가하여 소성을 증가시킬 수 있다.
그외에도 염화칼륨, 수크로오스, 착색제, 산화티탄을 첨가할 수 있다.
본 발명의 분말상 경점막 투여 제제는 필요에 따라 또는 적당한 투여 빈도로 환자의 점막에 투여할 수 있다. 점막의 구체예로서는 비점막 이외에 안점막, 구강점막, 폐점막, 질점막 또는 위점막, 소장점막, 대장점막, 직장점막 등의 소화관 점막을 들 수 있다. 예컨대 본 발명의 제제를 경비 투여하는 경우에는 분말상 제제를 내포하는 캅셀을 소형분무기(퍼브라이저)에 넣고, 캅셀에 구멍을 뚫은 뒤 노즐을 비공에 삽입하여 코로 숨을 들이마시면서 고무구를 누르는 것에 의해 비강내에 분말상 제제를 분무하면 좋다. 과립구 콜로니 자극인자를 유효 성분으로서 함유하는 제제는 하루 1∼4회, 유효성분의 양 1 내지 500 ㎍/kg/날, 바람직하게는 5 내지 100 ㎍/kg/날의 양으로 환자에게 투여하면 좋다. 인슐린을 유효 성분으로서 함유하는 제제는 하루 1∼4회, 유효성분의 양 0.1 내지 100 U/kg/날, 바람직하게는 0.5 내지 20 U/kg/날의 양으로 환자에게 투여하면 좋다. 에리쓰로포이에틴을 유효성분으로서 함유하는 제제는 하루 l 내지 4회, 유효성분의 양 50 내지 50 000 IU/kg/날, 바람직하게는 200 내지 8,000 IU/kg/날의 양으로 환자에게 투여하면 좋다. 성장 호르몬을 유효성분으로서 함유하는 제제는 하루 1∼4회, 유효성분의 양 0.1 내지 50 IU/kg/날, 바람직하게는 0.4 내지 15 IU/kg/날의 양으로 환자에게 투여하면 좋다. 인플루엔자 항원을 유효성분으로서 함유하는 제제는 하루 1∼4회, 2주 내지 6주의 간격을 두고 유효성분의 양 0.5 내지 200 CCA/kg/날, 바람직하게는 2 내지 40 CCA/kg/날의 양으로 대상자에게 투여하면 좋다.
본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본국 특허출원 특원평 10-192722호 및 특원평 11-81549호의 명세서 및/또는 도면에 기재된 내용을 포함한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
이하의 실시예 및 비교예에서 사용한 양이온성 중합체, 수크로오스, D-만니톨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히알우론산나트륨 및 이들의 완충 용액 성분(완충 성분)은 이하와 같다.
양이온성 중합체
폴리-L-아르기닌(시그마사 제조)
아미노알킬메타크리레트 공중합체 E (Rohm Pharma사 제조, 상품명: 오이드라기트(Eudragit) ElOO)
폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트 (삼공사 제조, 상품명: AEA)
디에틸아미노에틸(DEAE)-덱스트란(Fluka 사 제조)
키토산(키토산 8D, 제조원: 카토키티 사, 판매원: 후나코시사)
수크로오스 (코자카이 제약, 일본약전 백당)
D-만니톨 (카오 니키요크 만니톨 카오)
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (신에츠 카가쿠, 상품명: 메토로즈 60SH4000)
히알우론산 나트륨 (도쿄가세이고교 사 제조)
완충성분
구연산(도요세이야쿠가세이), 인산(고쿠산 카가쿠)
이하의 실시예에서 사용된 고분자 의약품은 다음과 같다.
과립구 콜로니 자극인자(G-CSF)는 유전자 재조합 대장균에 의해 생산된 서열 1에 기재된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드이다(일본 특표소 63-500636호 참조). 또한 이렇게 하여 수득한 G-CSF를 농축, 완충액 치환하여 G-CSF 완충액을 얻었다.
인슐린은 시판중인 것(베링거만하임사제 인간 재조합체 Mw = 약 5700)이다.
에리쓰로포이에틴은 시판중인 것(기린비루사, 인간 재조합체 Mw = 약 30,000)이다.
성장 호르몬은 시판중인 것(Chemicon 사, 인간 재조합체 Mw = 약 22,000) 이다.
인플루엔자 A 항원은 시판중인 것(Chemicon 사)이다.
く실시예 1>
과립구 콜로니 자극인자(G-CSF)의 완충용액에 수크로오스 및 폴리-L-아르기닌의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 제제를 얻었다.
G-CSF 20 W/W %
폴리-L-아르기닌 20 W/W %
수크로오스 26 W/W %
완충성분 적당량
전량 100 W/W %
く실시예 2>
과립구 콜로니 자극인자(G-CSF)의 완충용액에 수크로오스 및 폴리비닐아세 탈 디에틸아미노아세테이트 (AEA)의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 제제를 얻었다.
G-CSF 20 W/W %
AEA 20 W/W %
수크로오스 26 W/W %
완충성분 적당량
전량 100 W/W %
く실시예 3>
과립구 콜로니 자극인자(G-CSF)의 완충용액에 수크로오스 및 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E (오이드라기트 E100)의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 제제를 얻었다.
G-CSF 20 W/W %
오이드라기트 E100 20 W/W %
수크로오스 26 W/W %
완충성분 적당량
전량 100 W/W %
<실시예 4>
과립구 콜로니 자극인자(G-CSF)의 완충용액에 수크로오스 및 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E (오이드라기트 E100)의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 제제를 얻었다.
G-CSF 20 W/W %
오이드라기트 E100 10 W/W %
수크로오스 63 W/W %
완충성분 적당량
전량 100 W/W %
<실시예 5>
과립구 콜로니 자극인자(G-CSF)의 완충용액에 수크로오스 및 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E (오이드라기트 E100)의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 제제를 얻었다.
G-CSF 20 W/W %
오이드라기트 ElOO 20 W/W %
수크로오스 53 W/W %
완충성분 적당량
전량 100 W/W %
く실시예 6>
과립구 콜로니 자극인자(G-CSF)의 완충용액에 수크로오스 및 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E (오이드라기트 E100)의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 제제를 얻었다.
G-CSF 20 W/W %
오이드라기트 E100 30 W/W %
수크로오스 43 W/W %
완충성분 적당량
전량 100 W/W %
く실시예 7>
과립구 콜로니 자극인자(G-CSF)의 완충용액에 수크로오스 및 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E100의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 제제를 얻었다.
G-CSF 20 W/W %
오이드라기트 E100 57 W/W %
완충성분 적당량
전량 100 W/W %
<실시예 8>
과립구 콜로니 자극인자(G-CSF)의 완충용액에 수크로오스 및 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 (오이드라기트 El00)의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 제제를 얻었다.
G-CSF 20 W/W %
오이드라기트 E100 20 W/W %
수크로오스 47 W/W %
완충성분 적당량
전량 100 W/W %
く실시예 9>
과립구 콜로니 자극인자(G-CSF)의 완충용액에 수크로오스 및 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E(오이드라기트 El00) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 제제를 얻었다.
G-CSF 20 W/W %
오이드라기트 E100 20 W/W %
HPMC 10 W/W %
수크로오스 37 W/W %
완충성분 적당량
전량 100 W/W %
く실시예 10>
과립구 콜로니 자극인자(G-CSF)의 완충용액에 수크로오스 및 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 (오이드라기트 E100) 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(H PMC)의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 제제를 얻었다.
G-CSF 20 W/W %
오이드라기트 ElOO 20 W/W %
HPMC 20 W/W %
수크로오스 27 W/W %
완충성분 적당량
전량 100 W/W %
く비교예 1>
과립구 콜로니자극인자(G-CSF)의 완충용액에 수크로오스의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 제제를 얻었다.
G-CSF 20 W/W %
수크로오스 46 W/W %
완충성분 적당량
전량 10O W/W %
く비교예 2>
과립구 콜로니 자극인자(G-CSF)의 완충용액에 수크로오스 및 히알우론산 나트륨의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 제제를 얻었다.
G-CSF 20 W/W %
히알우론산 나트륨 20 W/W %
수크로오스 26 W/W %
완충성분 적당량
전량 10O W/W %
く실험예 l>
웅성 비글 개를 사용하여, 실시예 1 및 비교예 1에서 제조한 제제를 G-CSF로서 100 μg/kg로 되도록 젤라틴 캅셀에 충전하였다. 선단에 약 2.5 cm 길이의 실리콘 튜브를 접착한 퍼브라이저(R)(이시카와 제작소 제조)에 젤라틴 캅셀을 장착하여 투여 준비하였다. 외비공으로부터 퍼브라이저의 실리콘 튜브 부분을 비강내로 삽입하고 고무구 부분을 눌러 투여하였다. 투여후 일정 시간 마다 앞팔 정맥으로부터 채혈하였다. 혈중 G-CSF 농도는 ELISA 법(T.Ichikawa 등: Experimental Hematology 23: 192-195(1955))을 이용하여 측정하였다. 표 1에 혈중 G-CSF 농도-시간 곡선하 면적(AUCG)의 값을 나타내었다. 그 결과, 고분자류를 함유하지 않는 비교예 1에 비하여 양이온성 중합체로서 폴리-L-아르기닌을 함유하는 실시예 1은 AUCG에서 높은 값을 나타내고, 폴리-L-아르기닌의 첨가로 G-CSF의 비점막으로부터의 흡수가 촉진됨을 알았다.
표 1
| 투여제제 | 비교예 1 | 실시예 1 |
| AUCG0→ 32 시간 (·hr. ml-1) | 5.3 | 10.3 |
く실험예 2>
웅성 비글 개를 사용하여 비교예 l 및 비교예 2에서 제조한 제제를 G-CSF로서 100μg/kg로 되도록 젤라틴 캅셀에 충전하였다. 선단에 약 2.5 cm 길이의 실리콘 튜브를 접착한 퍼브라이저(R)(이시가와 제작소 제조)에 젤라틴 캅셀을 장착하여 투여 준비를 하였다. 외비공으로부터 퍼브라이저의 실리콘 튜브 부분을 비강내로 삽입하고 고무구 부분을 눌러 투여하였다. 투여후, 일정 시간 마다 앞팔 정맥으로부터 채혈하였다. 혈중 G-CSF 농도는 ELISA법으로 측정하였다. 표 2에 혈중 G-CSF 농도-시간 곡선하 면적(AUCG)의 값을 나타내었다.
그 결과, 고분자류를 함유하지않는 비교예 1에 비교하여 양이온성 중합체가 아닌 고분자인 히알우론산 나트륨을 함유하는 비교예 2는 AUCG에서 거의 같은 값을 나타내므로, 거의 흡수촉진 효과를 나타내지 않았다.
표 2
| 투여제제 | 비교예 1 | 실시예 1 |
| AUCG0→ 32 시간 (ng·hr. ml-1) | 4.8 | 4.6 |
く실험예 3>
웅성 비글 개를 사용하여 실시예 1, 2 및 3에서 제조한 제제를 G-CSF로서 100 μg/kg로 되도록 젤라틴 캅셀에 충전하였다. 선단에 약 5.0 cm 길이의 실리콘 튜브를 접착한 퍼브라이저(R)(이시카와 제작소 제조)에 젤라틴 캅셀을 장착하여 투여준비를 하였다. 외비공으로부터 퍼브라이저의 실리콘 튜브 부분을 비강내로 삽입하고 고무구 부분을 눌러 투여하였다. 투여후, 일정 시간 마다 앞팔 정맥으로부터 채혈하였다. 채혈한 혈액중의 백혈구수는 마이크로셀 카운터를 이용하여 계수하였다. 혈중 G-CSF 농도는 ELISA법으로 측정하였다. 표 3에 증가 백혈구수-시간 곡선하 면적(AUCw) 및 혈중 G-CSF 농도-시간 곡선하 면적(AUCG)의 값을 나타내었다. 그 결과, AEA 및 오이드라기트 ElOO은 폴리-L-아르기닌 보다 뛰어난 흡수 촉진 효과가 있는 것이 판명되었다.
표 3
| 투여제제 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 |
| AUCW0→ 72 시간 (계수·hr. ml-1) AUCG0→ 31 시간 (ng·hr. ml-1) | 3083 13.4 | 5095 73.0 | 5707 44.4 |
<실험예 4>
웅성 비글 개를 사용하여 실시예 4, 5, 6 및 7에서 제조한 제제를 G-CSF로서 l00 μg/kg로 되도록 젤라틴 캅셀에 충전하였다. 선단에 약 5.0 cm 길이의 실리콘 튜브를 접착한 퍼브부라이저(R)(이시카와제작소 제조)에 젤라틴 캅셀을 장착하여 투여 준비를 하였다. 외비공으로부터 퍼브라이저의 실리콘 튜브 부분을 비강내로 삽입하고 고무구 부분을 눌러 투여하였다. 투여후 일정시간마다 앞팔 정맥으로부터 채혈하였다. 채혈한 혈액중의 백혈구수는 마이크로셀 계수기를 이용하여 계수하였다. 혈중 G-CSF 농도는 ELISA법으로 측정하였다. 표 4에 증가 백혈구수-시간 곡선하 면적(AUCw) 및 혈중 G-CSF 농도-시간 곡선하 면적(AUCG) 값을 나타내었다. 이 결과 오이드라기트 ElOO의 함유량을 여러 가지 변화시키더라도 그 효과는 유지되었다.
표 4
| 투여제제 | 실시예 4 | 실시예 4 | 실시예 6 | 실시예 7 |
| AUCW0→ 72 시간 (계수·hr. ml-1) AUCG0→ 31 시간 (ng·hr. ml-1) | 3475 25.6 | 4053 27.1 | 4138 16.8 | 4562 11.1 |
<실험예 5>
웅성 비글 개를 사용하여 실시예 8, 9 및 10에서 제조한 제제를 G-CSF로서 100μg/kg로되도록 젤라틴 캅셀에 충전하였다. 선단에 약 5.0 cm 길이의 실리콘 튜브를 접착한 퍼브라이저(R)(이시카와제작소 제조)에 젤라틴 캅셀을 장착하여 투여 준비를 하였다. 외비공으로부터 퍼브라이저의 실리콘 튜브 부분을 비강내에 삽입하여 고무구 부분을 눌러 투여하였다. 투여후 일정시간 마다 앞팔 정맥으로부터 채혈하였다. 채혈한 혈액중의 백혈구수는 마이크로셀 계수기를 이용하여 계수하였다. 혈중 G-CSF 농도는 ELISA법으로 측정하였다. 표 5에 증가 백혈구수-시간 곡선하 면적(AUCw)및 혈중 G-CSF 농도-시간 곡선하 면적(AUCG) 값을 나타내었다. 이 결과 오이드라기트 El00과 함께 HPMC를 첨가하면 오이드라기트 단독보다도 효과가 증강되는 것이 밝혀졌다.
표 5
| 투여제제 | 실시예 8 | 실시예 9 | 실시예 10 |
| AUCW0→ 72 시간 (계수·hr. ml-1) AUCG0→ 31 시간 (ng·hr. ml-1) | 3988 19.9 | 5482 54.5 | 5618 76.7 |
く실시예 11>
과립구 콜로니 자극인자(G-CSF)의 완충용액에 D-만니톨 및 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E(오이드라기트 ElOO)의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여 제제를 얻었다.
G-CSF 10.0 W/W %
오이드라기트 ElO0 7.5 W/W %
D-만니톨 75.0 W/W %
완충성분 적당량
전량 100 W/W %
く비교예 3>
과립구 콜로니 자극인자(G-CSF)의 완충용액에 D-만니톨의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여 제제를 얻었다.
G-CSF 10.0 W/W %
D-만니톨 81.8 W/W %
완충성분 적당량
전량 100 W/W %
く실험예 6>
웅성 비글 개를 사용하여 실시예 11 및 비교예 3에서 제조한 제제를 G-CSF로서 50μg/kg 투여되도록 젤라틴 캅셀에 충전하였다. 선단에 약 5.0 cm 길이의 실리콘 튜브를 접착한 퍼브라이저(R)(이시카와제작소 제조)에 젤라틴 캅셀을 장착하여 투여 준비를 하였다. 외비공으로부터 퍼브라이저의 실리콘 튜브 부분을 비강내에 삽입하여 고무구 부분을 눌러 투여하였다. 투여후 일정시간 마다 앞팔 정맥으로부터 채혈하였다. 혈중 G-CSF 농도는 ELISA법으로 측정하였다. 표 6에 혈중 G-CSF 농도-시간 곡선하 면적(AUCG)의 값을 나타내었다. 그 결과 오이드라기트 El00는 G-CSF의 경비 흡수를 현저히 촉진하는 것이 판명되었다.
표 6
| 투여제제 | 실시예 11 | 비교예 3 |
| AUCG0→ 31 시간 (ng·hr. ml-1) | 67.1 | 16.4 |
く실시예 12>
인슐린의 완충용액에 수크로오스 및 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E (오이드라기트 El00) 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC)의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여 제제를 얻었다.
인슐린 18 W/W%
오이드라기트 ElO0 27 W/W %
HPMC 9 W/W %
수크로오스 32 W/W %
완충성분 적당량
전량 100 W/W %
く실시예 13>
인슐린의 완충용액에 수크로오스 및 폴리-L-아르기닌 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여 제제를 얻었다.
인슐린 18 W/W %
폴리-L-아르기닌 27 W/W %
HPMC 9 W/W %
수크로오스 32 W/W%
완충성분 적당량
전량 10O W/W %
く실시예 14>
인슐린의 완충용액에 수크로오스 및 디에틸아미노에틸(DEAE)-덱스트란 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여 제제를 얻었다.
인슐린 18 W/W %
DEAE-덱스트란 27 W/W %
HPMC 9 W/W %
수크로오스 32 W/W %
완충성분 적당량
전량 100 W/W %
く실시예 15>
인슐린의 완충용액에 수크로오스, 키토산 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여 제제를 얻었다.
인슐린 18 W/W %
키토산 27 W/W %
HPMC 9 W/W %
수크로오스 32 W/W %
완충성분 적당량
전량 100 W/W %
く비교예 4>
인슐린의 완충용액에 수크로오스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)의 완충용액을 가하여 분무건조하고, 이하 처방의 분말상 경비 투여 제제를 얻었다.
인슐린 18 W/W %
HPMC 9 W/W %
수크로오스 60 W/W %
완충성분 적당량
전량 100 W/W %
<비교예 5>
인슐린을 완충용액에 용해시켜 이하 농도의 피하 투여액을 제조하였다.
인슐린 1.O mg/ml
く실험예 7>
웅성 비글 개를 사용하여 실시예 12, 13, 14, 15 및 비교예 4에서 제조한 제제를 경비 투여하고, 비교예 5에서 제조한 제제를 피하 투여하였다. 경비 투여군에 관해서는 인슐린으로서 70μg/kg 투여되도록 젤라틴 캅셀에 충전하였다. 선단에 약 5.0 cm 길이의 실리콘 튜브를 접착한 퍼브라이저(R)(이시카와제작소 제조)에 젤라틴 캅셀을 장착하여 투여 준비를 하였다. 외비공으로부터 퍼브라이저의 실리콘 튜브 부분을 비강내에 삽입하여 고무구 부분을 눌러 투여하였다. 피하투여군에서는 비교예 5의 제제를 인슐린으로서 25μg/kg 비글 개의 등부에 피하투여하였다. 투여후 일정시간마다 앞팔 정맥으로부터 채혈하였다. 혈중 인슐린 농도는 ELISA법으로 측정하였다. 표 7에 혈중 인슐린 농도-시간 곡선하 면적(AUC)의 값을 나타내었다. 그 결과, 오이드라기트 El00은 인슐린의 경비 흡수를 현저히 촉진하는 것이 판명되었다. 또한 그 흡수 촉진효과는 폴리-L-아르기닌, DEAE-덱스트란, 키토산 보다도 우수하였다. 또한 피하투여에 대한 실시예 12의 제제의 생물학적 이용율은 27%이었다.
표 7
| 투여제제 | 실시예 12 | 비교예 4 | 비교예 5 |
| AUC 0→ 7 시간 (ng·hr. ml-1) | 29.0 | 2.6 | 38.8 |
| 투여제제 | 실시예 13 | 실시예 14 | 실시예 15 |
| AUC 0→ 7 시간 (ng·hr. ml-1) | 2.9 | 2.5 | 23.6 |
<실시예 16>
과립구 콜로니 자극인자(G-CSF)의 완충용액에 D-만니톨 및 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E (오이드라기트 ElOO)의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여 제제를 얻었다.
G-CSF 10.0 W/W %
오이드라기트 E100 7.5 W/W %
D-만니톨 75.2 W/W %
완충성분 적당량
전량 100.0 W/W %
<실시예 17>
과립구 콜로니 자극인자(G-CSF)의 완충용액에 D-만니톨 및 폴리-L-아르기닌의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여 제제를 얻었다.
G-CSF 10.0 W/W %
폴리-L-아르기닌 7.5 W/W %
D-만니톨 75.2 W/W %
완충성분 적당량
전량 100.0 W/W %
く실시예 18>
과립구 콜로니 자극인자(G-CSF)의 완충용액에 D-만니톨 및 디에틸아미노에틸(DEAE)-덱스트란의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여 제제를 얻었다.
G-CSF 10.0 W/W %
DEAE-덱스트란 7.5 W/W %
D-만니톨 75.2 W/W %
완충성분 적당량
전량 100.0 W/W %
く실시예 19>
과립구 콜로니 자극인자(G-CSF)의 완충용액에 D-만니톨 및 키토산의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여 제제를 얻었다.
G-CSF 10.0 W/W %
키토산 7.5 W/W %
D-만니톨 75.2 W/W %
완충성분 적당량
전량 100.0 W/W %
く실험예 8>
웅성 비글 개를 사용하여 실시예 16, 17, 18 및 19에서 제조한 제제를 G-CSF로서 50μg/kg 투여되도록 젤라틴 캅셀에 충전하였다. 선단에 약 5.0 cm 길이의 실리콘 튜브를 접착한 퍼브라이저(R)(이시카와제작소 제조)에 젤라틴 캅셀을 장착하여 투여 준비를 하였다. 외비공으로부터 퍼브라이저의 실리콘 튜브 부분을 비강내에 삽입하여 고무구 부분을 눌러 투여하였다. 투여후 일정 시간마다 앞팔 정맥으로부터 채혈하였다. 혈중 G-CSF 농도는 ELISA법으로 측정하였다. 표 8에 혈중 G-CSF 농도-시간 곡선하 면적(AUCG)의 값을 나타내었다. 그 결과 오이드라기트 El00을 함유하는 분말의 혈중 G-CSF 농도-시간 곡선하 면적(AUCG)이 가장 높은 것이 판명되었다. 이상으로부터, 오이드라기트 El00의 흡수 촉진작용은 다른 다중 양이온인 폴리-L-아르기닌, DEAE-덱스트란, 키토산보다도 우수한 것이 분명하여졌다.
표 8
| 투여제제 | 실시예 16 | 실시예 17 |
| AUCG0→ 31 시간 (ng·hr. ml-1) | 46.4 | 35.7 |
| 투여제제 | 실시예 18 | 실시예 19 |
| AUCG0→ 31 시간 (ng·hr. ml-1) | 22.9 | 42.8 |
く실시예 20>
에리쓰로포이에틴의 완충용액에 수크로오스 및 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E (오이드라기트 El00) 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)의 완충용액을 가하고, 분무 건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여 제제를 얻었다.
에리쓰로포이에틴 30 W/W%
오이드라기트 El00 30 W/W %
HPMC 10 W/W %
수크로오스 15 W/W %
완충성분 적량
전량 100 W/W %
く비교예 6>
에리쓰로포이에틴의 완충용액에 수크로오스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여 제제를 얻었다.
에리쓰로포이에틴 30 W/W%
HPMC 10 W/W %
수크로오스 45 W/W %
완충성분 적당량
전량 100 W/W %
く실시예 21>
에리쓰로포이에틴의 완충용액에 수크로오스, 폴리-L-아르기닌 및 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여 제제를 얻었다.
에리쓰로포이에틴 30 W/W %
폴리-L-아르기닌 30 W/W %
HPMC 10 W/W %
수크로오스 15 W/W %
완충성분 적당량
전량 100 W/W %
く실시예 22>
에리쓰로포이에틴의 완충용액에 수크로오스 및 디에틸아미노에틸(DEAE)-덱스트란 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여 제제를 얻었다.
에리쓰로포이에틴 30 W/W %
DEAE-덱스트란 30 W/W %
HPMC 10 W/W %
수크로오스 15 W/W %
완충성분 적당량
전량 100 W/W %
く실시예 23>
에리쓰로포이에틴의 완충용액에 수크로오스, 키토산 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여 제제를 얻었다.
에리쓰로포이에틴 30 W/W %
키토산 30 W/W %
HPMC 10 W/W %
수크로오스 15 W/W %
완충성분 적당량
전량 100 W/W %
く비교예 7>
에리쓰로포이에틴을 완충용액에 용해시켜 이하 농도의 피하투여액을 제조하였다.
에리쓰로포이에틴 250 μg/m1
<실험예 9>
웅성 비글 개를 사용하여 실시예 20, 21, 22, 23 및 비교예 6에서 제조한 제제를 경비투여하고, 비교예 7에서 제조한 제제를 피하투여하였다. 경비 투여군에 서는 에리쓰로포이에틴으로서 120 μg/kg 투여되도록 젤라틴 캅셀에 충전하였다. 선단에 약 5.0 cm 길이의 실리콘 튜브를 접착한 퍼브라이저(R)(이시카와제작소 제조)에 젤라틴 캅셀을 장착하여 투여 준비를 하였다. 외비공으로부터 퍼브라이저의 실리콘 튜브 부분을 비강내에 삽입하고, 고무구 부분을 눌러 투여하였다. 피하투여군에서는 비교예 7의 제제를 에리쓰로포이에틴으로서 5 μg/kg 비글 개의 등에 피하투여하였다. 투여후 일정 시간마다 앞팔 정맥으로부터 채혈하였다. 혈중 에리쓰로포이에틴 농도는 ELISA법으로 측정하였다. 표 9에 혈중 에리쓰로포이에틴 농도-시간 곡선하 면적(AUC)의 값을 나타내었다. 그 결과 오이드라기트 El00는 에리쓰로포이에틴의 경비 흡수를 현저히 촉진하는 것이 판명하였다. 또한 상기 흡수촉진 효과는 폴리-L-아르기닌, DEAE-덱스트란, 키토산보다도 우수하였다. 또한 피하투여에 대한 실시예 20의 생물학적 이용율은 15% 이었다.
표 9
| 투여제제 | 실시예 20 | 비교예 6 | 실시예 21 |
| AUC 0 → 11 시간 (U·hr. ml-1) | 29.1 | 1.5 | 19.1 |
| 투여제제 | 실시예 22 | 실시예 23 | 비교예 7 |
| AUC 0 → 11 시간 (U·hr.ml-1) (에리쓰로포이에틴 1㎍은 130 U에 상당) | 6.6 | 20.2 | 7.9 |
く실시예 24>
성장 호르몬의 완충용액에 D-만니톨 및 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E (오이드라기트 El00)의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여 제제를 얻었다.
성장 호르몬 10.0 W/W %
오이드라기트 El00 7.5 W/W %
D-만니톨 75.2 W/W %
완충성분 적당량
전량 100.0 W/W %
く비교예 8>
성장 호르몬의 완충용액에 D-만니톨의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여 제제를 얻었다.
성장 호르몬 10.0 W/W%
D-만니톨 82.7W/W%
완충성분 적당량
전량 100.0 W/W%
く실험예 10>
웅성 비글 개를 사용하여 실시예 24 및 비교예 8에서 제조한 제제를 성장 호르몬으로서 50μg/kg 투여되도록 젤라틴 캅셀에 충전하였다. 선단에 약 5.0 cm 길이의 실리콘 튜브를 접착한 퍼브라이저(R)(이시가와 제작소 제조)에 젤라틴 캅셀을 장착하여 투여 준비를 하였다. 외비공으로부터 퍼브라이저의 실리콘 튜브 부분을 비강내에 삽입하고, 고무구 부분을 눌러 투여하였다. 투여후 일정 시간마다 앞팔 정맥으로부터 채혈하였다. 혈중 성장 호르몬 농도는 ELISA법으로 측정하였다. 표 10에 혈중 성장 호르몬 농도-시간 곡선하 면적(AUC) 값을 나타내었다. 그 결과, 오이드라기트 El00은 성장 호르몬의 경비 흡수를 현저히 촉진하는 것이 판명되었고 그 흡수율은 미첨가 경우의 10배라는 대단히 높은 값이었다.
표 10
| 투여제제 | 실시예 24 | 비교예 8 |
| AUC 0 → 11 시간 (ng·hr.ml-1) | 13.0 | 1.3 |
<실시예 25>
인플루엔자 A 항원의 완충용액에 D-만니톨 및 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E (오이드라기트 El00)의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여 제제를 얻었다. 단, 하기 표의 인플루엔자 A 항원의 중량%는 시약중의 완충성분도 포함시킨 값이다.
인플루엔자 A 항원 4.0 W/W %
오이드라기트 E100 7.5 W/W %
D-만니톨 81.2 W/W %
완충성분 적당량
전량 100.0 W/W %
く비교예 9>
인플루엔자 A 항원의 완충용액에 D-만니톨의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여 제제를 얻었다. 단, 하기 표의 인플루엔자 A 항원의 중량%는 시약중의 완충성분도 포함시킨 값이다.
인플루엔자 A 항원 4.0 W/W %
D-만니톨 88.7 W/W %
완충성분 적당량
전량 100.0 W/W %
く실시예 26>
인플루엔자 A 항원의 완충용액에 D-만니톨 및 폴리-L-아르기닌의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여제제를 얻었다. 단, 하기 표의 인플루엔자 A 항원의 중량%는 시약중의 완충성분도 포함시킨 값이다.
인플루엔자 A 항원 4.0 W/W %
폴리-L-아르기닌 7.5 W/W %
D-만니톨 81.2 W/W %
완충성분 적당량
전량 100.0 W/W%
く실시예 27>
인플루엔자 A 항원의 완충용액에 D-만니톨 및 디에틸아미노에틸(DEAE)-덱스트란의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여제제를 얻었다. 단, 하기 표의 인플루엔자 A 항원의 중량%는 시약중의 완충성분도 포함시킨 값이다.
인플루엔자 A 항원 4.0 W/W %
DEAE-덱스트란 7.5 W/W %
D-만니톨 81.2 W/W %
완충성분 적당량
전량 100.0 W/W %
く실시예 28>
인플루엔자 A 항원의 완충용액에 D-만니톨 및 키토산의 완충용액을 가하고, 분무건조하여 이하 처방의 분말상 경비 투여제제를 얻었다. 단, 하기 표의 인플루엔자 A 항원의 중량%는 시약중의 완충성분도 포함시킨 값이다.
인플루엔자 A 항원 4.0 W/W %
키토산 7.5 W/W %
D-만니톨 81.2 W/W %
완충성분 적당량
전량 100.0 W/W %
く실험예 11>
<<실험 1일째 (투여1회째)>>
실험에 이용되는 웅성 비글 개의 앞팔 정맥으로부터 채혈을 실시하였다. 실시예 25, 26, 27, 28 및 비교예 9에서 제조한 제제를 인플루엔자 A 항원 24μ1 상당량이 투여되도록 젤라틴 캅셀에 충전하였다. 선단에 약 5.0 cm 길이의 실리콘 튜브를 접착한 퍼브라이저(R)(이시카와제작소 제조)에 젤라틴 캅셀을 장착하여 투여 준비를 하였다. 외비공으로부터 퍼브라이저의 실리콘 튜브 부분을 비강내에 삽입하고, 고무구 부분을 눌러 투여하였다.
<<실험 15일째 (투여2회째) >>
실시예 25, 26, 27, 28 및 비교예 9에서 제조한 제제를 경비투여하였다. 이때 군을 나누고, 투여량 및 투여방법은 실험 1일째와 동일하다.
<<실험 29일째>>
인플루엔자 A 항원을 투여한 웅성 비글 개의 앞팔 정맥으로부터 채혈을 실시하였다.
<<항체량의 측정>>
1, 29일째에 채혈한 혈청중의 항인플루엔자 A 항체량을 ELISA법에 의해 측정하였다. 측정한 항체의 종류는 IgGl 및 IgG2의 두 가지로 하고, 1일째에 대한 항 인플루엔자 A 항체량의 변화를 비교하였다. 또한 항인플루엔자 A 항체량은 항원을 고상화한 웰과 고상화하여 있지 않은 웰의 흡광도 차로서 비교하였다. 실험 29일째에 항인플루엔자 A 항체의 유도된 개체의 비율을 표 11 및 표12에 나타내었다 (각 군 4마리). 그 결과, 오이드라기트 El00 첨가군에 있어서 항인플루엔자 A-IgG1 IgG2 모두가 가장 고빈도로 유도되는 것이 판명되었다. 이상으로부터, 오이드라기트 El0O은 경비 백신 보조제로서 유용하고 그 작용은 다른 다중 양이온인 폴리-L-아르기닌, DEAE-덱스트란, 키토산보다 우수한 것이 밝혀졌다.
표 11: 항인플루엔자 A-IgG1 항체 유도율
| 투여제제 | 실시예 25 | 비교예 9 | 실시예 26 |
| 29일째 (2회 감작후) | 50% | 0% | 25% |
| 투여제제 | 실시예 27 | 실시예 28 | |
| 29일째 (2회 감작후) | 0% | 50% | |
표 12: 항인플루엔자 A-IgG2 항체 유도율
| 투여제제 | 실시예 25 | 비교예 9 | 실시예 26 |
| 29일째 (2회 감작후) | 100% | 25% | 100% |
| 투여제제 | 실시예 27 | 실시예 28 | |
| 29일째 (2회 감작후) | 25% | 25% | |
고분자 의약품에 양이온성 중합체(특히 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 또는 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트)를 첨가하고, 또는 증점성 중합체를 첨가하여 분말상 제제로 하는 것에 의해 효과적으로 점막으로부터 고분자 의약품을 흡수시킬 수 있다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허출원을 참고로 본 명세서에 포함시킬 수 있다.
<110> Kirin-Amgen Inc.
<120> High molecular weight medicine-containing preparation in powder
form for administration through mucosa
<150> JP1998/192722
<151> 1998-07-08
<150> JP1999/81549
<151> 1999-03-25
<160> 3
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 175
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu
1 5 10 15
Lys Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu
20 25 30
Gln Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu
35 40 45
Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser
50 55 60
Cys Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His
65 70 75 80
Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile
85 90 95
Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala
100 105 110
Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala
115 120 125
Pro Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala
130 135 140
Phe Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser
145 150 155 160
Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro
165 170 175
<210> 2
<211> 174
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys
1 5 10 15
Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln
20 25 30
Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val
35 40 45
Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys
50 55 60
Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His Ser
65 70 75 80
Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser
85 90 95
Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala Asp
100 105 110
Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro
115 120 125
Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe
130 135 140
Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser Phe
145 150 155 160
Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro
165 170
<210> 3
<211> 175
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Ala Pro Thr Tyr Arg Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu
1 5 10 15
Lys Ser Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu
20 25 30
Gln Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu
35 40 45
Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser
50 55 60
Cys Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His
65 70 75 80
Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile
85 90 95
Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala
100 105 110
Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala
115 120 125
Pro Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala
130 135 140
Phe Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser
145 150 155 160
Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro
165 170 175
Claims (21)
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 펩티드 또는 단백질, 항체, 백신 및 항원으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고분자 의약품; 및 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 또는 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트를 포함하는 분말상 경점막 투여 제제.
- 제13항에 있어서, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 또는 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트의 함량이 0.1 내지 90 w/w%인 분말상 경점막 투여 제제.
- 제13항에 있어서, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 또는 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트의 함량이 1 내지 50 w/w%인 분말상 경점막 투여 제제.
- 제13항에 있어서, 고분자량 의약품의 점막을 통한 흡수를 증대시키는 효과를 갖는 분말상 경점막 투여 제제.
- 제13항에 있어서, 증점성 중합체를 더 포함하는 분말상 경점막 투여 제제.
- 제17항에 있어서, 상기 증점성 중합체가 히드록시프로필메틸 셀룰로오스인 분말상 경점막 투여 제제.
- 제13항에 있어서, 고분자 의약품이 칼시토닌, 인슐린, 프로인슐린, 바소프레신, 데스모프레신, 황체형성 호르몬, 황체형성 호르몬 방출 호르몬, 소마토스타틴, 프로락틴, 글루카곤, 가스트린, 세크렉틴, 칼리크레인, 우로키나제, 뉴로텐신, 엔케파린, 쿄토루핀, 엔돌핀, 엔도세린, 안기오텐신, 트랜스페린, 심방성 나트륨 이뇨 펩티드, 상피 세포 증식인자, 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 인터페론, 인터루킨, 종양 괴사 인자, 백혈구세포 정지인자, 혈액간세포 증식인자, 에리스로포이에틴, 과립구 콜로니 자극인자, 과립구 마크로파아지 자극인자, 마크로파아지 콜로니 자극인자, 트롬보포이에틴, 슈퍼옥사이드디스무타제, 티슈 플라스미노겐 액티베이터, 안티트롬빈, 혈액응고인자, 항 IgE 항체, 항 IgA 항체, 항종양 항체, 종양 괴사 인자 항체, 항 인터루킨 항체, HIV 중화항체, 항혈소판 항체, 항간염 바이러스 항체, 간염 백신, 인플루엔자 백신, 백일해 백신, 디프테리아 백신 및 파상풍 백신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 분말상 경점막 투여 제제.
- 제13항에 있어서, 상기 항원은 항원으로 작용할 수 있는 펩티드 또는 단백질, 이들의 합텐 결합물, 또는 상기 펩티드, 단백질 또는 결합물과 보조제와의 혼합물인 분말상 경점막 투여 제제.
- 제13항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서, 경비 투여 제제인 분말상 경점막 투여 제제.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19272298 | 1998-07-08 | ||
| JP10/192722 | 1998-07-08 | ||
| JP8154999 | 1999-03-25 | ||
| JP11/81549 | 1999-03-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010053302A KR20010053302A (ko) | 2001-06-25 |
| KR100606857B1 true KR100606857B1 (ko) | 2006-08-01 |
Family
ID=26422571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020007015029A KR100606857B1 (ko) | 1998-07-08 | 1999-07-01 | 고분자 의약품 함유 분말상 경점막 투여 제제 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050271728A1 (ko) |
| EP (2) | EP1637154A3 (ko) |
| JP (1) | JP3422775B2 (ko) |
| KR (1) | KR100606857B1 (ko) |
| CN (1) | CN1180839C (ko) |
| AT (1) | ATE320816T1 (ko) |
| AU (1) | AU764331B2 (ko) |
| BG (1) | BG65040B1 (ko) |
| BR (1) | BR9911890A (ko) |
| CA (1) | CA2332559C (ko) |
| CZ (1) | CZ300931B6 (ko) |
| DE (1) | DE69930509T2 (ko) |
| DK (1) | DK1093818T3 (ko) |
| EA (1) | EA003672B1 (ko) |
| ES (1) | ES2260916T3 (ko) |
| HK (1) | HK1039283B (ko) |
| HU (1) | HUP0103396A3 (ko) |
| IL (2) | IL140669A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA01000032A (ko) |
| NO (1) | NO20010042L (ko) |
| NZ (1) | NZ509710A (ko) |
| PL (1) | PL193805B1 (ko) |
| PT (1) | PT1093818E (ko) |
| RS (1) | RS49890B (ko) |
| SK (1) | SK262001A3 (ko) |
| TW (1) | TWI225411B (ko) |
| WO (1) | WO2000002574A1 (ko) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4458401A (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-15 | Kirin Brewery | Powdery preparation for transmucosal administration containing a polymeric form of drug and exhibiting improved storage stability |
| US7008640B2 (en) * | 2000-07-17 | 2006-03-07 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for oral use with improved absorption |
| JP5462429B2 (ja) * | 2002-01-16 | 2014-04-02 | アステラス製薬株式会社 | 経口吸収改善用医薬組成物 |
| EP1617823B1 (en) * | 2003-01-24 | 2019-01-09 | Nicachet AB | A pouch comprising a nicotine composition for transmucosal delivery |
| SE0302947D0 (sv) | 2003-01-24 | 2003-11-07 | Magle Ab | A composition material for transmucosal delivery |
| GB0315632D0 (en) * | 2003-07-04 | 2003-08-13 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical formulations |
| PL1824450T3 (pl) * | 2004-10-11 | 2013-04-30 | Nasaleze Patents Ltd | Kompozycje do podawania donosowego |
| ES2399053T3 (es) | 2004-10-11 | 2013-03-25 | Nasaleze Patents Limited | Composiciones para administración intranasal |
| JP5103748B2 (ja) * | 2005-02-16 | 2012-12-19 | 東レ株式会社 | 医薬組成物 |
| CU23317A1 (es) * | 2005-07-22 | 2008-10-22 | Ct De Investigacia N Y Desarro | Formulaciones nasales de eporh con bajo contenido de ã cido siã lico para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central |
| US8268307B2 (en) * | 2007-03-19 | 2012-09-18 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Enhancing efficacy of vaccines administered via the respiratory tract |
| JP5171102B2 (ja) * | 2007-05-02 | 2013-03-27 | 東亜薬品株式会社 | 経鼻吸収用睡眠導入剤 |
| US11524058B2 (en) | 2008-09-29 | 2022-12-13 | The Corporation Of Mercer University | Oral dissolving films containing microencapsulated vaccines and methods of making same |
| US10004790B2 (en) | 2008-09-29 | 2018-06-26 | The Corporation Of Mercer University | Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres |
| WO2010037142A1 (en) | 2008-09-29 | 2010-04-01 | The Corporation Of Mercer University | Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres |
| US10463608B2 (en) | 2008-09-29 | 2019-11-05 | The Corporation Of Mercer University | Microneedle-based transdermal delivery system and method of making same |
| JP5804453B2 (ja) * | 2009-05-14 | 2015-11-04 | 国立大学法人 東京大学 | 結晶性ポリオール微粒子及びその調製方法 |
| JP6073678B2 (ja) | 2009-06-18 | 2017-02-01 | アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | 安全なデスモプレシン投与 |
| US9060938B2 (en) * | 2011-05-10 | 2015-06-23 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of active agents and cationic dextran polymer derivatives |
| GB201109311D0 (en) * | 2011-06-03 | 2011-07-20 | Avimir Ip Ltd | Method and computer program for providing authentication to control access to a computer system |
| MX364946B (es) * | 2012-04-04 | 2019-05-15 | Vaxform Llc | Sistema adyuvante mejorado para la administración de vacunas orales. |
| CN104208029B (zh) * | 2013-05-30 | 2017-06-06 | 上海医药工业研究院 | 一种鼻用疫苗组合物粉体制剂及其制备方法 |
| WO2017062463A1 (en) | 2015-10-05 | 2017-04-13 | The Corporation Of Mercer University | Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres |
| US11628208B2 (en) | 2015-10-05 | 2023-04-18 | The Corporation Of Mercer University | System and method for microneedle delivery of microencapsulated vaccine and bioactive proteins |
| EP3459529A1 (en) * | 2017-09-20 | 2019-03-27 | Tillotts Pharma Ag | Preparation of sustained release solid dosage forms comprising antibodies by spray drying |
| EP3880233A1 (en) * | 2018-06-22 | 2021-09-22 | Bioralix B.V. | Formulations of biological polymers for oral administration |
| EP3962455B1 (en) * | 2020-05-18 | 2022-08-31 | Orexo AB | New pharmaceutical composition for drug delivery |
| EP4236921A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-09-06 | Orexo AB | Pharmaceutical composition comprising adrenaline |
| EP4226912A1 (en) * | 2022-02-09 | 2023-08-16 | Catalya | A polymer to increase the bioavailability of a pharmaceutical compound |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US807552A (en) * | 1904-07-30 | 1905-12-19 | John Guiry | Dumping-scow. |
| JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| JP2577743B2 (ja) * | 1986-07-18 | 1997-02-05 | 中外製薬株式会社 | 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤 |
| US4760093A (en) * | 1986-10-21 | 1988-07-26 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
| US4721020A (en) * | 1986-10-27 | 1988-01-26 | Stumpf Gary B | Ski sharpening guide and method of employing same |
| GB8723846D0 (en) * | 1987-10-10 | 1987-11-11 | Danbiosyst Ltd | Bioadhesive microsphere drug delivery system |
| GB8904370D0 (en) * | 1989-02-25 | 1989-04-12 | Cosmas Damian Ltd | Liquid delivery compositions |
| GB8920381D0 (en) * | 1989-09-08 | 1989-10-25 | Greater Glasgow Health Board | Treatment of insulin-resistant diabetes |
| JP2841714B2 (ja) * | 1990-05-22 | 1998-12-24 | 大正製薬株式会社 | 持効性点鼻剤 |
| JP3283288B2 (ja) * | 1991-03-08 | 2002-05-20 | 電気化学工業株式会社 | 生理活性ペプチド製剤 |
| AU676315B2 (en) * | 1993-06-30 | 1997-03-06 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Stabilized solid pharmaceutical preparation and method of producing the same |
| JPH07118170A (ja) * | 1993-10-19 | 1995-05-09 | Dot:Kk | 経鼻吸収薬物用キャリヤ、生理活性ペプチド組成物およびその製造法 |
| US5958458A (en) * | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
| US5783178A (en) * | 1994-11-18 | 1998-07-21 | Supratek Pharma. Inc. | Polymer linked biological agents |
| JPH08198772A (ja) * | 1994-11-25 | 1996-08-06 | Kirin Brewery Co Ltd | 顆粒球コロニー刺激因子含有粉末経鼻投与製剤 |
| US5688520A (en) * | 1995-03-29 | 1997-11-18 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transmucosal delivery of melatonin for prevention of migraine |
| US5807552A (en) * | 1995-08-04 | 1998-09-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions for conferring immunogenicity to a substance and uses thereof |
| US6391338B1 (en) * | 1995-09-07 | 2002-05-21 | Biovail Technologies Ltd. | System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available |
| JP3197221B2 (ja) * | 1996-02-27 | 2001-08-13 | 帝人株式会社 | 吸収性が改善された粉末状経鼻投与組成物 |
| JP3197222B2 (ja) * | 1996-02-28 | 2001-08-13 | 帝人株式会社 | 粉末状経鼻投与組成物 |
| JP3770666B2 (ja) * | 1996-09-20 | 2006-04-26 | 株式会社ティ・ティ・エス技術研究所 | 経粘膜吸収製剤用組成物 |
| EP0896823B1 (en) * | 1997-07-15 | 2002-09-25 | Development Center For Biotechnology | Improved stabilization of Misoprostol |
| EP1027036A2 (en) * | 1997-10-03 | 2000-08-16 | ELAN CORPORATION, Plc | Taste masked formulations |
| US6669951B2 (en) * | 1999-08-24 | 2003-12-30 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
| US8075520B2 (en) * | 2006-04-06 | 2011-12-13 | Reznik Alan M | Arthroscopic fluid control device and method for controlling fluid flow in arthroscopic procedures |
-
1999
- 1999-07-01 AU AU43958/99A patent/AU764331B2/en not_active Ceased
- 1999-07-01 EP EP05025878A patent/EP1637154A3/en not_active Withdrawn
- 1999-07-01 DE DE69930509T patent/DE69930509T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-01 PT PT99926887T patent/PT1093818E/pt unknown
- 1999-07-01 NZ NZ509710A patent/NZ509710A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 PL PL99345456A patent/PL193805B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 CA CA002332559A patent/CA2332559C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-01 RS YUP-11/01A patent/RS49890B/sr unknown
- 1999-07-01 ES ES99926887T patent/ES2260916T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-01 DK DK99926887T patent/DK1093818T3/da active
- 1999-07-01 BR BR9911890-4A patent/BR9911890A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-01 CZ CZ20010006A patent/CZ300931B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 CN CNB998103896A patent/CN1180839C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-01 SK SK26-2001A patent/SK262001A3/sk unknown
- 1999-07-01 EA EA200100118A patent/EA003672B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 KR KR1020007015029A patent/KR100606857B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 AT AT99926887T patent/ATE320816T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 IL IL14066999A patent/IL140669A0/xx active IP Right Grant
- 1999-07-01 EP EP99926887A patent/EP1093818B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-01 MX MXPA01000032A patent/MXPA01000032A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 WO PCT/JP1999/003563 patent/WO2000002574A1/ja active IP Right Grant
- 1999-07-01 JP JP2000558833A patent/JP3422775B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-01 HU HU0103396A patent/HUP0103396A3/hu unknown
- 1999-07-03 TW TW088111332A patent/TWI225411B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-01 IL IL140669A patent/IL140669A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-04 NO NO20010042A patent/NO20010042L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-01-18 BG BG105169A patent/BG65040B1/bg unknown
-
2002
- 2002-02-05 HK HK02100899.0A patent/HK1039283B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-08 US US11/052,472 patent/US20050271728A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-13 US US11/855,003 patent/US20090028814A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100606857B1 (ko) | 고분자 의약품 함유 분말상 경점막 투여 제제 | |
| US7282219B2 (en) | Powdery preparation for transmucosal administration containing a polymeric form of drug and exhibiting improved storage stability | |
| AU702108B2 (en) | Medicament for nasal administration | |
| ES2205177T5 (es) | Composicion en polvo para administracion nasal. | |
| US20070237826A1 (en) | Polymerized solid lipid nanoparticles for oral or mucosal delivery of therapeutic proteins and peptides | |
| CA2106038A1 (en) | Physiologically active peptide composition | |
| AU2004255515A2 (en) | Pharmaceutical formulations for intranasal administration of protein comprising a chitosan or a derivative thereof | |
| JP3263598B2 (ja) | 経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物 | |
| EP1790351A1 (en) | Permucosal composition and method of improving permucosal absorption | |
| ZA200100521B (en) | Powdery preparation for mucosal administration containing polymeric medicine. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20090703 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |