CZ300931B6 - Prípravek v práškové forme pro podání na sliznici - Google Patents

Prípravek v práškové forme pro podání na sliznici Download PDF

Info

Publication number
CZ300931B6
CZ300931B6 CZ20010006A CZ20016A CZ300931B6 CZ 300931 B6 CZ300931 B6 CZ 300931B6 CZ 20010006 A CZ20010006 A CZ 20010006A CZ 20016 A CZ20016 A CZ 20016A CZ 300931 B6 CZ300931 B6 CZ 300931B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
weight
antibodies
buffer solution
formulation
molecular weight
Prior art date
Application number
CZ20010006A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20016A3 (en
Inventor
Nomura@Hideaki
Ueki@Yosuke
Original Assignee
Kirin-Amgen Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26422571&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ300931(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kirin-Amgen Inc. filed Critical Kirin-Amgen Inc.
Publication of CZ20016A3 publication Critical patent/CZ20016A3/cs
Publication of CZ300931B6 publication Critical patent/CZ300931B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/162—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Prípravek v práškové forme pro podávání sliznicí, který obsahuje lék s vysokou molekulovou hmotností a kationtový polymer. Pridáním kationtového polymeru, (a to kopolymeru aminoalkylmethakrylátu nebo polyvinylacetaldiethylaminoacetátu) nebo kationtového polymeru spolu s viskózním polymerem k léku s vysokou molekulovou hmotností pri výrobe práškové formy prípravku je možno dosáhnout úcinné absorpce léku s vysokou molekulovou hmotností sliznicí.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká přípravku, vhodného pro aplikaci sliznicí, který obsahuje jako aktivní složku lék o vysoké molekulové hmotnosti. Přesněji se vynález týká přípravku v práškové formě, vhodného pro aplikaci sliznicí, který se skládá z léku o vysoké molekulové hmotnosti a kationtového polymeru. Vynález se zvláště týká přípravku v práškové formě, vhodného pro aplikaci io nosní sliznicí.
Dosavadní stav techniky
V současné době jsou léky o vysoké molekulové hmotnosti aplikovány pacientům pomocí intravenózních nebo podkožních injekcí. Protože však je obtížné, aby si podávání léků pomocí injekcí prováděli pacienti sami a je to spojeno s bolestí, podávání léků sliznicí je žádoucí jakožto jednodušší způsob oproti injekcím. Specifické příklady aplikace sliznicí zahrnují aplikaci sliznicí nosní, sliznicí oka, ústní sliznicí, sliznicí plic nebo vaginální sliznicí; nebo sliznicí trávicího traktu jako je žaludeční slíznice, slizníce tenkého střeva, sliznice tlustého střeva nebo sliznice konečníku. Mezi všemi jmenovanými, přitahuje pozornost jakožto relativně jednoduchá aplikační metoda aplikace přes nosní sliznicí, kterou může být dosaženo rychlé absorpce léků a tím pozitivního účinku. Avšak absorbovatelnost závisí na molekulové hmotnosti použitého léku. Třebaže léky s molekulovou hmotností 1000 nebo méně jsou absorbovány relativně účinně, účinné absorpce léků s vyšší molekulovou hmotností je obtížné dosáhnout bez nějakého důmyslného kroku (C. McMartin a kol., J. Pharm. Sci., 76(7): 535-540 (1987)). Bylo tedy obtížné dosáhnout terapeutického účinku při podávání léků s vysokou molekulovou hmotností přes nosní sliznicí.
Způsoby, jak zvýšit nízkou absorbovatelnost léků s vysokou molekulovou hmotností zahrnují metody, kdy jsou smáčedlo nebo soli žlučových kyselin použity jakožto činidlo podporující absorpci (S. Hirai a kol., Int. J. Pharm., 9: 173-184 (1981)); Y. Maitani a kol., Drug Design and Delivery, 1: 65-70 (1986)); a metody, kdy je jako činidlo podporující absorpci použit cyklodetrin (N.G.M. Schipper a kol., J. Control Release, 21 (1): 173-185 (1992); T. Irie a kol., J. Inter. Pharm., 84: 129—139 (1992)). Jsou však obavy, že tato činidla podporující absorpci mohou být pro nosní sliznicí škodlivá. Jsou také známy metody, kdy jsou jako činidlo podporující absorpci použity látky o vysoké molekulové hmotnosti, jako jsou albumin, dextran nebo natrium-hyaluronát (T. ígawa a kol., Chem. Pharm. Bull. 36(8): 3 055-3 059 (1988); japonská zveřejněná přihláška 6-65 090; japonská zveřejněná přihláška 8-198 772). Tyto metody však stále nemohou dosáhnout dostatečného podpůrného účinku na absorpci a jsou potíže při průmyslové výrobě těchto prostředků. Žádná z výše uvedených metod tedy nebyla přijata do praktického používání.
Japonská zveřejněná přihláška 10-95 738 popisuje přípravek používající dextran značený fluorescein thiokyanátem (zde označovaný jako „FITC-dextran“; molekulová hmotnost 4 400) jako modelový lék (látka) s nízkou absorbovatelností. Tento přípravek byl získán přidáním FITC45 dextranu do fyziologického roztoku, v němž byl rozpuštěn arginin, polyarginin nebo sůl polyargininu. Když byl tento přípravek aplikován na sliznicí nosní dutiny krys kmene Whistar, udržely se v krvi vyšší hladiny FITC-dextranu.
Japonská zveřejněná přihláška 4-503 508 popisuje aplikaci přípravku, získaného přidáním
DEAE-dextranu nebo chitosanu k roztoku inzulínu, do nozder krys.
Třebaže byly, jak bylo popsáno výše, vyvinuty různé metody, stále je vyžadována účinnější a praktičtější metoda, která by zvýšila nízkou absorbovatelnost léků s vysokou molekulovou hmotností.
Za těchto okolností je předmětem předloženého vynálezu poskytnout přípravek pro aplikaci slizli icí, zvláště sliznici nosní, který umožňuje bezpečnou a účinnou absorpci léku s vysokou molekulovou hmotností sliznici. Jiným předmětem předloženého vynálezu je poskytnout farmaceutický prostředek v práškové formě, kteiý umožňuje bezpečnou a účinnou absorpci léku u živočichů.
Podstata vynálezu
Jako výsledek intenzivních a rozsáhlých průzkumů, týkajících se vývoje těch preparátů, které ío umožňují bezpečnou a účinnou absorpci léku s vysokou molekulovou hmotností sliznici, bylo zjištěno, že 1) kationtové polymery zvyšují absorpci léku s vysokou molekulovou hmotností sliznicí tím, že rozšiřuje těsná spojení slizničních tkání; a 2) že kombinované použití kationtového polymeru a viskózního polymeru dále zvyšuje absorpci, protože viskózní polymer prodlužuje čas, po nějž zůstává dotyčný preparát ve sliznici.
Vynález se tedy týká přípravku v práškové formě pro podáváni sliznici, který obsahuje lék s vysokou molekulovou hmotností větší než 1000, který je vybrán ze skupiny zahrnující biologicky aktivní peptidy nebo proteiny, protilátky, vakcíny a antigeny, a aminoalkylmethakrylátový kopolymer nebo polyvinylacetaldiethylaminoacetát. Předloženého vynálezu bylo tedy dosaženo.
Dále bylo také zjištěno, že mezi kationtovými polymery je, pokud jde o zvýšení absorběního účinku, kopolymer aminoalkylmethakrylátu nebo polyvinyldiethylaminoacetátu lepší než pólyL-arginin (který je také kationtový polymer).
Předložený vynález poskytuje preparát v práškové formě, vhodný pro aplikaci sliznici, zvláště pro nosní aplikaci, který obsahuje lék s vysokou molekulovou hmotností a kationtový polymer. Je výhodné, že prášková forma preparátu pro aplikaci sliznici, kteiý je předmětem tohoto vynálezu, dále obsahuje viskózní polymer. Specifickými příklady kationtových polymerů jsou kopolymery aminoalkylmethakrylátu, polyvinylacetaldiethylaminoacetátu a poly-L-argininu. Výhodné jsou kopolymery aminoalkylmethakrylátu a polyvinylacetaldiethylaminoacetátu. Jako příklad viskózního polymeru je možno uvést hydroxypropylmethylcelulózu, Lék s vysokou molekulovou hmotností může být vybrán ze skupiny, zahrnující biologicky aktivní peptidy a proteiny, protilátky, vakcíny a antigeny. Preparát, kterýje předmětem tohoto vynálezu, je zvláště účinný pro podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, inzulínu, erytropoetinu, růstového hormonu nebo antigenů chřipkového viru sliznici, zvláště sliznici nosní.
Předložený vynález také poskytuje farmaceutický prostředek v práškové formě, obsahující lék s vysokou molekulovou hmotností a kationtový polymer. Lék s vysokou molekulovou hmotností v práškové formě farmaceutického prostředku, který je předmětem tohoto vynálezu, může být vybrán ze skupiny, zahrnující biologicky aktivní peptidy a proteiny, protilátky, vakcíny a antigeny. Farmaceutický prostředek v práškové formě, který je předmětem tohoto vynálezu, je zvláště účinný pro podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, inzulínu, erytropoetinu, růstového hormonu nebo antigenů chřipkového viru.
Dále zde bude předložený vynález detailně popsán.
Vjednom provedení vynálezu je prášková forma preparátu pro aplikaci sliznici, kterýje předmětem tohoto vynálezu, získána přidáním nosiče (např. sacharidů), kationtového polymeru a případně viskózního polymeru, popřípadě pokud je to nezbytné i vhodných přísad, k léku s vysokou molekulovou hmotností a potom následuje vysušení výsledné směsi za mrazu nebo pomocí rozprášení.
Termín „lék s vysokou molekulovou hmotností“ používaný v tomto vynálezu, označuje biologicky aktivní peptid nebo protein, protilátku, vakcínu, antigen nebo podobně. Specifické příklady zahrnují následující látky, není však zamýšleno předložený vynález na ně omezovat: kalcitonin,
Ί inzulín, proinzulín, vasopresin, desmopresin, luteinizační hormon, hormon uvolňující luteinizační hormon, somatostatin, proláklin, gíukagon, gastrin, sekretin, kallikrein, urokináza, neurotenzin, enkefalin, kyotorfin, endorfin, endotelin, angiotenzin, transferin, atriální natriuretický polypeptid, růstový faktor epiteliálních buněk, růstový hormon, hormon příštítných tělísek, interferony, interleukiny, nádorový nekrotický faktor, faktor inhibující leukémii, růstový faktor kmenových buněk krvetvorby, erytropoetin, faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), faktor stimulující makrofágy granulocytů, faktor stimulující kolonie makrofágů, trombopoetín, peroxiddismutáza, aktivátor tkáňového plazminogenu, antitrombin, faktory krevního srážení, protilátky proti IgE, protilátky proti IgA, protinádorové protilátky, protilátky proti nádorovému nekroticio kému faktoru, protilátky proti interleukinu, protilátky neutralizující HIV, protilátky proti krevním destičkám, protilátky proti viru hepatitidy, vakcíny proti hepatitidě, vakcíny proti chřipce (antígeny viru chřipky), vakcína proti černému kašli, vakcína proti záškrtu, vakcína proti tetanickým toxoidům, peptidy nebo proteiny, jako je pyl zjaponského cedru nebo ambrosie, který může působit jako antigen, tyto peptidy nebo proteiny konjugované k haptenům a směsi takových pepi5 tidů, proteinů nebo konjugátů s adjuvans. Je možno snadno předpokládat, že předložený vynález také zdokonalí absorbovatelnost sliznicí, zvláště nosní sliznicí u léků, které mají menší molekulovou hmotnost než výše vyjmenované léky s vysokou molekulovou hmotností. Má se tedy za to, že aplikace předloženého vynálezu na ně bude také užitečná.
Příklady G-SCF, který je jedním z léků s vysokou molekulovou hmotností, který může být použit v předloženém vynálezu, zahrnují polypeptid s aktivitou lidského G-SCF, představovaného aminokyselinovou sekvencí SEQ ID NO.: 1 (sekvence č. 1), 2 nebo 3; a glykoprotein složený zvýše uvedeného polypeptidu a řetězců sacharidů, které jsou k němu připojeny. Pod označením G-SCF jsou také zahrnuty deriváty G-SCF s aktivitou G-SCF, představované výše uvedenou aminokyselinovou sekvencí, která je Částečně modifikována (tj. má substituci, deleci, inzerci a/nebo adici).
Tyto G-SCF mohou být extrahovány, odděleny nebo purifikovány z přírodních produktů nebo mohou být produkovány pomocí transformantů získaných rekombinačními technikami a potom izolovány a purifikovány. Příklady hostitelských buněk, vhodných pro takovou transformaci jsou E. coli a savčí buňky (např. Cl27, buňky CHO). Podrobné metody pro produkci těchto G-SCF jsou popsány například v japonské zveřejněné přihlášce/PCT 63-500 636 a v japonských zveřejněných přihláškách 62-236 497, 62-236 488 a 63-267 292.
Obsah léku s vysokou molekulovou hmotností v práškové formě přípravku, který je předmětem tohoto vynálezu, je obvykle 0,01 až 90 % (hmotnost), výhodně 0,1 až 50 % (hmotnost).
Termín „kationtový polymer“ používaný v předloženém vynálezu, označuje polymer, jehož monomemí jednotka, která tvoří repetitivní strukturu, má kationtový náboj, nebo polymer, který má takovou strukturu, že získá kationtový náboj po rozpuštění. Kationtový polymer použitý v předloženém vynálezu může být jakýkoli kationtový polymer, pokud zesiluje absorpci léků s vysokou molekulovou hmotností sliznicí. Specificky mohou být použity kopolymery aminoalkylmethakrylátu, polyvinyl acetaldiethylaminoacetátu, poly-L-argininu nebo podobné. Kopolymer aminoalkylmethakrylátu je dostupný například od firmy Rohm Phanna pod obchodním názvem Eudgarit E nebo Eudgarit RS. Eudgarit E je kopolymer methylmethakrylátu, butylmethakiylátu a dimethylaminoethylmethakrylátu s průměrnou molekulovou hmotností 150 000. Polyvinylacetaldiethylaminoacetát je dostupný například od firmy Sankyo Co., Ltd. pod obchodním názvem AEA. Je to polymer s průměrnou molekulovou hmotností 65 000, který je získáván dehydratováním polyvinylalkoholu a acetaldehydu, čímž se vytvoří acetal a hydroxyl, potom se připojí k části s acetalem a hydroxylem esterovou vazbou diethylaminoacetát. Poly-L-arginin je polymer L-argininu. Jeho průměrná molekulová hmotnost je 1000 až 1 000 000. Je výhodné, když tento polymer má průměrnou molekulovou hmotnost 12 100 až 92 000, výhodnější je když má průměrnou molekulovou hmotnost 92 000. Poly-L-arginin je dostupný od firmy Sigma. Obsah kationtového polymeru v práškové formě přípravku pro aplikaci sliznicí, který je předmě55 tem tohoto vynálezu, je obvykle 0,1 až 90 % (hmotnost), výhodně 1 až 50 % (hmotnost).
-iCZ 300931 B6
Termín „viskózní polymer“, používaný v předloženém vynálezu, označuje polymer, který se stává viskózní pokud je rozpuštěn nebo nasátý. Viskózní polymer používaný v předloženém vynálezu může být jakýkoli viskózní polymer, pokud zvyšuje absorpci léku s vysokou molekulovou hmotností, když je použit v kombinaci s kationtovým polymerem, v porovnání s případem, kdy je použit samotný kat iontový polymer. Specifické příklady takových viskózních polymerů jsou hydroxypropyl methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxyvinylcelulóza, agarový prášek a prášek z arabské gumy. Obsah viskózního polymeru v práškové formě přípravku pro aplikaci sliznicí, který je předmětem tohoto vynálezu, je obvykle 0,1 až 90 % (hmotnost), výhodně 1 až ío 50 % (hmotnost).
Typickým nosičem, používaným v předloženém vynálezu, je sacharid.
Specifické příklady sacharidů jsou xylitol, fruktóza, sorbitol, laktóza, inozitol, sacharóza a mani15 tol. Jinými příklady nosičů jsou škroby, anorganické sloučeniny, organické kyseliny a aminokyseliny. Jako příklady škrobů je možno uvést kukuřičný škrob, pšeničný škrob, bramborový škrob a podobné. Jako příklady anorganických sloučenin je možno uvést fosforečnan vápenatý, kyselý fosforečnan vápenatý, kyselý fosforečnan sodný, uhličitan hořečnatý, chlorid sodný, síran vápenatý a podobné. Jako příklady organických sloučenin je možno uvést kyselinu jantarovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu jablečnou, kyselinu glukonovou, kyselinu glukuronovou, jejich soli a podobné. Jako aminokyseliny je možno uvést Larginin, D,L-metionin, L-fenylalanin, kyselina L-glutamová a podobné. Obsah nosiče v práškové formě přípravku pro aplikaci sliznicí, který je předmětem tohoto vynálezu, je obvykle 1 až 90 % (hmotnost), výhodně 5 až 80 % (hmotnost).
Pokud je to nezbytné, je možno v předloženém vynálezu použít přísady, jako je např. mazadlo. Specifické příklady mazadel jsou stearan hořečnatý, kyselinu stearovou a mastek. Obsah přísad v práškové formě přípravku pro aplikaci sliznicí, který je předmětem tohoto vynálezu, je obvykle 0,01 až 90 % (hmotnost), výhodně 0,05 až 50 % (hmotnost).
Dále zde budou krátce popsány příklady metod pro přípravu práškové formy přípravku pro aplikaci sliznicí, který je předmětem tohoto vynálezu.
Roztok pufru obsahující G-CSF je smíchán s roztokem pufru v němž byly předem rozpuštěny kationtový polymer, excipient jako je sacharóza nebo manitol a popřípadě viskózní polymer. Výsledná směs je sušena za pomoci rozprašování, aby byla získána v práškové formě.
Potřebná množství výsledného prášku jsou navážena a upravena do kapslí, čímž je získán přípravek v práškové formě pro podávání sliznicí.
Takto připravený prášek přípravku pro podávání sliznicí má obvykle velikost částic 0,1 až 500 pm, s výhodou 5 až 100 pm.
S práškem přípravku pro podávání sliznicí je snadná manipulace, když je upraven do formy kap45 slí. Jako základní materiál pro kapsle může být použita želatina, hydroxypropylmethylcelulóza, methylcelulóza, škrob a podobně. Do výše uvedených materiálů může být pro zvýšení vláčnosti přidán glycerol, sorbitol, karagén, polyethylenglykol, arabská guma nebo podobně.
Dále může být také přidán chlorid draselný, sacharóza, barvící činidla a kysličník titaničitý,
Přípravek ve formě prášku, vhodný pro podávání sliznicí, který je předmětem tohoto vynálezu, může být aplikován na slizniční membránu pacientů v době potřeby nebo ve vhodné frekvenci. Specifické příklady sliznice zahrnují nosní sliznicí, sliznicí oka, ústní sliznicí, sliznici plic, poševní sliznicí a slizniční membrány trávicího traktu, jako je sliznice žaludku, sliznice tenkého střeva, sliznice tlustého střeva a sliznice konečníku. Například když je přípravek, který je předCZ 3W931 BO mětem tohoto vynálezu, podáván nosní sliznicí, je kapsle obsahující práškovou formu přípravku umístěna v malém rozprašovači (Publizer™). Poté co je v kapsli vytvořena dírka, je tryska rozprašovače zasunuta do jedné nosní dírky pacienta. Zatímco pacient dýchá nosem, tiskne gumový balón rozprašovače a rozprašuje tím práškovou formu přípravku do své nosní dutiny. Přípravek, který je předmětem tohoto vynálezu, obsahující jako aktivní složku faktor stimulující kolonie granulocytů, může být podáván pacientům 1 až 4krát denně, takže dávka aktivní složky je 1 až 500 pg/kg/den, výhodně 5 až 100 pg/kg/den. Přípravek, který je předmětem tohoto vynálezu, obsahující jako aktivní složku inzulín, může být podáván pacientům 1 až 4krát denně, takže dávka aktivní složky je 0,1 až 100 jednotek/kg/den, výhodně 0,5 až 20 jednotek/kg/den, Připralo vek, který je předmětem tohoto vynálezu, obsahující jako aktivní složku erytropoetin, může být podáván pacientům 1 až 4krát denně, takže dávka aktivní složky je 50 až 50 000 mezinárodních jednotek/kg/den, výhodně 200 až 8000 mezinárodních jednotek/kg/den. Přípravek, který je předmětem tohoto vynálezu, obsahující jako aktivní složku růstový hormon, může být podáván pacientům 1 až 4krát denně, takže dávka aktivní složky je 0,1 až 50 mezinárodních jedno15 tek/kg/den, výhodně 0,4 až 15 mezinárodních jednotek/kg/den. Přípravek, který je předmětem tohoto vynálezu, obsahující jako aktivní složku antigen chřipkového viru, může být podáván pacientům, kterým je tohoto přípravku zapotřebí, 1 až 4krát denně s intervalem 2 až 6 týdnů, takže dávka aktivní složky je 0,5 až 200 CCA/kg/den, výhodně 20 až 40 CCA/kg/den.
Předkládaný popis zahrnuje obsah popisů a přiložené nákresy japonských patentových přihlášek 10-192 722 a 11-81 549, na jejichž základě předložená přihláška nárokuje prioritu.
Nej lepší způsoby provedení vynálezu.
Předložený vynález bude zde dále podrobně popsán s odkazem na následující příklady. Avšak rozsah vynálezu však není omezen na tyto příklady.
Kationtové polymeiy, sacharóza, D-manitol, hydroxypropylmethylcelulóza, natrium-hyaluronát a složky roztoků pufrů, ve kterých jsou rozpuštěny (složky pufrů) použité v následujících příkla30 dech a srovnávacích příkladech jsou popsány níže.
Kationtové polymery
Poly-L-arginin (Sigma).
Aminoalkylmethakrylátový kopotymer E (Rohm Pharma; obchodní název: Eudragit El00). Polyvinylacetaldiethylaminoacetát (Sankyo Co., Ltd.; obchodní název: AEA).
Diethylaminoethyí (DEAE) - dextran (Fluka).
Chitosan (Chitosan 88; vyrobeno Katokichi Co., Ltd. a prodáváno Funakoshi).
Sacharóza (Kosakai Pharmaceutical; sacharóza připravená podle japonského lékopisu).
D-manitol (Kao Corp.; obchodní název: Nikkyoku Mannitol Kao).
Hydroxypropylmethylcelulóza (Shin-Etsu Chemical; obchodní název: Metholose 60SH4000).
Natrium-hyaluronát (Tokyo Kasei Organic Chemicals)
Složky pufrů.
Kyselina citrónová (Oriental Pharmaceutical & Synthetic Chemical).
-5CZ 300931 B6
Kyselina fosforečná (Kokusan Kagaku).
Léky s vysokou molekulovou hmotností, používané v následujících příkladech jsou popsány dále.
Použitý faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) je peptid, který má aminokyselinovou sekvenci uvedenou v SEQ ID NO; 1 a je produkovaný transformovanou E. coli (viz zveřejněná japonská přihláška/PCT 63-500 636). Takto získaný G-CSF byl koncentrován, potom následovala záměna pufru, aby byl připraven roztok pufru, obsahující G-CSF.
ío Použitý inzulín je komerční produkt (Boehringer Mannheim; rekombinantní lidský inzulín; molekulová hmotnost 5700).
Použitý erytropoetin je komerční produkt (Kirin Brewery; rekombinantní lidský erytropoetin; molekulová hmotnost 30 000).
Použitý růstový hormon je komerční produkt (Chemicon; rekombinantní lidský růstový hormon; molekulová hmotnost 22 000).
Použitý antigen chřipkového viru je komerční produkt (Chemicon).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1;
K roztoku pufru obsahujícímu G-CSF byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu a poly-Larginin. Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
G-CSF
Poly-L-arginin Sacharóza Složky pufru Celkem % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Příklad 2;
K roztoku pufru obsahujícímu G-CSF byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu a póly viny Iacetaldiethylaminoacetát (AEA). Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
G-CSF 45 AEA
Sacharóza Složky pufru Celkem % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
CZ ΛΗΗΜ1 BO
Příklad 3:
K roztoku pufru obsahujícímu G-CSF byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu a aminoalkylmethakrylátový kopolymer E (Eudragit El00). Výsledná směs byla vysušena pomocí roz5 prášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
G-CSF Eudragit El00 io Sacharóza Složky pufru Celkem % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Příklad 4:
K roztoku pufru obsahujícímu G-CSF byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu a aminoalkylmethakiylátový kopolymer E (Eudragit El00). Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
G-CSF Eudragit El00 Sacharóza
Složky pufru Celkem % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Příklad 5:
K roztoku pufru obsahujícímu G-CSF byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu a aminoalkylmethakrylátový kopolymer E (Eudragit El00). Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
G^CSF Eudragit El00 Sacharóza Složky pufru Celkem % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Příklad 6:
K roztoku pufru obsahujícímu G-CSF byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu a aminoalkylmethakrylátový kopolymer E (Eudragit El 00). Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
G-CSF
Eudragit Ε100 Sacharóza Složky pufru Celkem % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
-7CZ 300931 B6
Příklad 7:
K roztoku pufru obsahujícímu G-CSF byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu a aminoalkylmethakrylátový kopolymer E (Eudragit E100). Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
G-CSF Eudragit El00 io Složky pufru Celkem % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100% (hmotnost)
Příklad 8:
K roztoku pufru obsahujícímu G-CSF byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu a aminoalkylmethakrylátový kopolymer E (Eudragit El00). Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
G-CSF Eudragit El00 Sacharóza Složky pufru Celkem % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Příklad 9:
K roztoku pufru obsahujícímu G-CSF byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu, aminoalkylmethakrylátový kopolymer E (Eudragit El00) a hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC). Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
G-CSF
Eudragit El00 HPMC Sacharóza Složky pufru
Celkem % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Příklad 10:
K roztoku pufru obsahujícímu G-CSF byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu, aminoalkylmethakrylátový kopolymer E (Eudragit El00) a hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC). Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
G-CSF
Eudragit El00 HPMC Sacharóza Složky pufru
Celkem % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost) o
CZ 300931 Bó
Srovnávací příklad 1:
K roztoku pufru obsahujícímu G-CSF byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu. Výsledná 5 směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
G-CSF
Sacharóza io Složky pufru Celkem % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Srovnávací příklad 2:
K roztoku pufru obsahujícímu G-CSF byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu a natriumhyaluronát. Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
G-CSF
Natrium-hyaluronát Sacharóza Složky pufru Celkem
Pokusný příklad 1:
% (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
V tomto pokuse byli použiti samci psího plemene beagle. Přípravky z příkladu 1 a srovnávacího příkladu 1 byly odděleně zabaleny do želatinových kapslí tak, aby každou kapslí bylo psovi podáno 100 μg G-SCF na kg tělesné hmotnosti. Želatinová kapsle byla vložena do zařízení Publizer™ (Ishikawa Seisakusho), které měla na své špičce připevněnu silikonovou trubičku dlouhou asi 2,5 cm. Potom byla silikonová část trubičky zasunuta jednou z nozder do nosní dutiny psa, to bylo následováno stlačením gumové balónové části zařízení Publizer™, aby došlo k podání přípravku. Po podání byly v pravidelných časových intervalech odebírány krevní vzorky ze žíly na předloktí. Hladiny G-CSF v krvi byly určovány testem ELISA (T. Ichikawa a kol., Experimental Hematology 23: 192-195 (1955)). V tabulce 1 jsou ukázány pro každý přípravek hodnoty G-CSF v krvi vzhledem k časové křivce (AUCG). Přípravek z příkladu 1, obsahující jako kationtový polymer poly-L-arginin, vykazoval vyšší hodnotu AUCG než přípravek ze srov40 návacího příkladu 1, který neobsahoval žádné látky o vysoké molekulové hmotnosti. Bylo tedy zjištěno, že přidání poly-L-argininu podporuje absorpci G-CSF nosní sliznicí.
Tabulka 1
Podaný přípravek
AUCg0 —> 32 hodin (ng · h ml'*)
Srovnávací příklad 1
Příklad 1
5,3
10,3
Pokusný příklad 2:
V tomto pokuse byli použiti samci psího plemene beagle. Přípravky ze srovnávacích příkladů 1 a 2 byly odděleně zabaleny do želatinových kapslí tak, aby každou kapslí bylo psovi podáno 100 pg G-SCF na kg tělesné hmotnosti. Želatinová kapsle byla vložena do zařízení Publizer™
-9CZ 300931 B6 (Ishikawa Seisakusho), které měla na své špičce připevněnu silikonovou trubičku dlouhou asi 2,5 cm. Potom byla silikonová část trubičky zasunuta jednou z nozder do nosní dutiny každého psa, to bylo následováno stlačením gumové balónové Části zařízení Publizer1 M, aby došlo k podání přípravku. Po podání byly v pravidelných časových intervalech odebírány krevní vzorky ze žíly na předloktí. Hladiny G-CSF v krvi byly určovány testem ELISA. V tabulce 2 jsou ukázány pro každý přípravek hodnoty G-CSF v krvi vzhledem k časové křivce (AUCG). Přípravek ze srovnávacího příkladu 2, obsahující jako natrium-hyaluronát (nekationtový polymer), vykazoval v podstatě stejnou hodnotu AUCG jako přípravek ze srovnávacího příkladu 1, který neobsahoval žádné látky o vysoké molekulové hmotnosti. Přidání natriumhyaluronátu mělo tedy malý ío podpůrný účinek na absorpci G-CSF.
Tabulka 2
Podaný přípravek_Srovnávací přiklad_příklad 1_
AUCG 0 -+ 32 hodin 4,8 4,6 (ng-h-ml1)
Pokusný příklad 3:
V tomto pokuse byli použiti samci psího plemene beagle. Přípravky z příkladů 1, 2 a 3 byly
2o odděleně zabaleny do želatinových kapsli tak, aby každou kapslí bylo psovi podáno 100 pg GSCF na kg tělesné hmotnosti. Želatinová kapsle byla vložena do zařízení Publizer™ (Ishikawa Seisakusho), které měla na své špičce připevněnu silikonovou trubičku dlouhou asi 5 cm. Potom byla silikonová část trubičky zasunuta jednou z nozder do nosní dutiny každého psa, to bylo následováno stlačením gumové balónové části zařízení Publizer™, aby došlo k podání přípravku.
Po podání byly v pravidelných časových intervalech odebírány krevní vzorky ze žíly na předloktí. Počty leukocytů v krevních vzorcích byly určovány zařízením na počítání buněk. Hladiny GCSF v krvi byly určovány testem ELISA. V tabulce 3 jsou ukázány pro testované přípravky hodnoty zvýšeného počtu leukocytů vzhledem k časové křivce (AUCW) a hladiny G-CSF v krvi vzhledem k časové křivce (AUCG). Výsledkem bylo zjištění, že AEA a Eudragit El00 mají větší podpůrný účinek na absorpci než poly-L-arginin.
Tabulka 3
Podaný přípravek_příklad 1_ přiklad 2_příklad 3_
AUCW 072 hodin 3083 5095 5707 (počet · h ml·1)
AUCg 0 —> 31 hodin 13,4 73,0 44,4 (počet · h * ml1)
Pokusný příklad 4:
V tomto pokuse byli použiti samci psího plemene beagle. Přípravky z příkladů 4, 5, 6 a 7 byly odděleně zabaleny do želatinových kapslí tak, aby každou kapslí bylo psovi podáno 100 pg GSCF na kg tělesné hmotnosti. Želatinová kapsle byla vložena do zařízení Publizer™ (Ishikawa Seisakusho), které měla na své špičce připevněnu silikonovou trubičku dlouhou asi 5 cm. Potom byla silikonová část trubičky zasunuta jednou z nozder do nosní dutiny každého psa, to bylo následováno stlačením gumové balónové části zařízení Publizer™, aby došlo k podání přípravku. Po podání byly v pravidelných časových intervalech odebírány krevní vzorky ze žíly na předloktí. Počty leukocytů v krevních vzorcích byly určovány zařízením na počítání buněk. Hladiny G1 Λ
CZ JVWI BO
CSF v krvi byly určovány testem ELISA. V tabulce 4 jsou ukázány pro testované přípravky hodnoty zvýšeného počtu leukocytů vzhledem k časové křivce (AUCW) a hladiny G-CSF v krvi vzhledem k časové křivce (AUCg). Účinek Eudragitu E100 byl zachován bez ohledu na různé změny v jeho obsahu.
Tabulka 4
Podaný přípravek příklad 4 příklad 5 příklad 6 příklad 7
AUCw 0 -> 72 hodin 3475 4035 4138 4562
(počet h · mf’)
AUCg 0 -> 31 hodin 25,6 27,1 16,8 1U
(počet · h ml l) io
Pokusný příklad 5:
V tomto pokuse byli použiti samci psího plemene beagle. Přípravky z příkladů 8, 9 a 10 byly odděleně zabaleny do želatinových kapslí tak, aby každou kapslí bylo psovi podáno 100 pg G15 SCF na kg tělesné hmotnosti. Želatinová kapsle byla vložena do zařízení Publizer™ (Ishikawa Seisakusho), které měla na své špičce připevněnu silikonovou trubičku dlouhou asi 5 cm. Potom byla silikonová část trubičky zasunuta jednou z nozder do nosní .dutiny každého psa, to bylo následováno stlačením gumové balónové části zařízení Publizer™, aby došlo k podání přípravku. Po podání byly v pravidelných časových intervalech odebírány krevní vzorky ze žíly na předlok20 ti. Počty leukocytů v krevních vzorcích byly určovány zařízením na počítání buněk. Hladiny GCSF v krvi byly určovány testem ELISA. V tabulce 5 jsou ukázány pro testované přípravky hodnoty zvýšeného počtu leukocytů vzhledem k časové křivce (AUCW) a hladiny G-CSF v krvi vzhledem k časové křivce (AUCG). Z výsledků se stalo zřejmé, že přidání HPMC společně s Eudragitem El00 zvyšuje podpůrný účinek ve srovnání s přidáním samotného Eudragitu El00.
Tabulka 5
Podaný přípravek_ příklad 1 _příklad 2_příklad 3
AUCW 0-> 72 hodin 3988 5482 5618 (počet h - ml'1)
AUCg 0-> 3 i hodin 19,9 54,5 76,7 (ng · h * mE1)
Příklad 11:
K roztoku pufru obsahujícímu G-CSF byl přidán roztok pufru obsahující D-manitol a aminoalkylmethakrylátový kopolymer E (Eudragit E100). Výsledná směs byla vysušena pomocí roz35 prášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
G-CSF Eudragit El00
D-manitol Složky pufru Celkem
10,0 % (hmotnost)
7,5 % (hmotnost) 75,0 % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
-11 CZ 300931 B6
Srovnávací příklad 3:
K roztoku pufru obsahujícímu G-CSF byl přidán roztok pufru obsahující D-manitol. Výsledná 5 směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
G-CSF
D-manitol ío Složky pufru Celkem
10,0 % (hmotnost) 81,8 % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Pokusný příklad 6:
V tomto pokuse byli použiti samci psího plemene beagle. Přípravky z příkladu 11 a srovnávacího příkladu 3 byly odděleně zabaleny do želatinových kapslí tak, aby každou kapslí bylo psovi podáno 50 pg G-SCF na kg tělesné hmotnosti. Želatinová kapsle byla vložena do zařízení Publizer™ (Ishikawa Seisakusho), které měla na své špičce připevněnu silikonovou trubičku dlouhou asi 5 cm. Potom byla silikonová část trubičky zasunuta jednou z nozder do nosní dutiny každého psa, to bylo následováno stlačením gumové balónové části zařízení Publizer™, aby došlo k podání přípravku. Po podání byly v pravidelných Časových intervalech odebírány krevní vzorky ze žíly na předloktí. Hladiny G-CSF v krvi byly určovány testem ELISA. V tabulce 6 jsou ukázány pro testované přípravky hladiny G-CSF v krvi vzhledem k časové křivce (AUCc).
Výsledkem bylo zjištění, že Eudragit El00 zřetelně zvyšuje absorpci G-CSF nosní sliznicí.
Tabulka 6
Podaný přípravek_Příklad 11
AUCgOh.31 hodin 67,1 (ng-h-mr1)
Srovnávací příklad 3
16,4
Příklad 12:
K roztoku pufru obsahujícímu inzulín byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu, aminoalkyl35 methakrylátový kopolymer E (Eudragit El00) a hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC). Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
Inzulín
Eudragit El 00
HPMC Sacharóza Složky pufru Celkem
Příklad 13:
% (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
K roztoku pufru obsahujícímu inzulín byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu, poly-L50 arginin a hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC). Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení,
CZ JUU9J1 bb
Inzulín
Poly-L-arginin
HPMC
Sacharóza Složky pufru Celkem % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost) io Příklad 14:
K roztoku pufru obsahujícímu inzulín byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu, diethy 1aminoethyl (DEAE)-dextran a hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC). Výsledná směs byla vysušena pomoct rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
Inzulín
DEAE-dextran
HPMC
Sacharóza Složky pufru Celkem % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Příklad 15:
K roztoku pufru obsahujícímu inzulín byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu, chitosan a hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC). Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
Inzulín chitosan
HPMC
Sacharóza
Složky pufru
Celkem % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Srovnávací příklad 4:
K roztoku pufru obsahujícímu inzulín byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu a hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC). Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
Inzulín HPMC Sacharóza Složky pufru Celkem % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Srovnávací příklad 5
Inzulín (jak byl popsán výše) byl rozpuštěn v roztoku pufru a byl tak připraven tekutý přípravek 55 pro podkožní podávání, který měl následující koncentraci.
- 13CZ 300931 B6
Inzulín mg/ml
Pokusný příklad 7:
Přípravky z příkladů 12 až 15 a ze srovnávacího příkladu 4 byly podány do nosu samcům psího plemene beagle a přípravek ze srovnávacího příkladu 5 byl podán samcům psího plemene beagle podkožně. Pro skupinu s nosním podáváním byly jednotlivé přípravky zabaleny do želatinových io kapslí tak, aby každou kapslí bylo psovi podáno 70 pg inzulínu na kg tělesné hmotnosti. Želatinová kapsle byla vložena do zařízení PublizerIM (Ishikawa Seisakusho), které měla na své špičce připevněnu silikonovou trubičku dlouhou asi 5 cm. Potom byla silikonová část trubičky zasunuta jednou z nozder do nosní dutiny každého psa, to bylo následováno stlačením gumové balónové části zařízení Publizer™, aby došlo k podání přípravku. U skupiny s podkožním podáváním byl is přípravek ze srovnávacího příkladu 5 podán podkožně do zad každého psa tak, že na kg tělesné hmotnosti bylo podáno 25 pg inzulínu. Po podání byly v pravidelných časových intervalech odebírány krevní vzorky ze žíly na předloktí. Hladiny inzulínu v krvi byly určovány testem ELISA.
V tabulce 7 je pro každý přípravek ukázána hladina inzulínu v krvi vzhledem k časové křivce (AUC). Výsledkem bylo zjištění, že Eudragit El00 zřetelné zvyšuje absorpci inzulínu nosní slizlo ničí. Dále bylo zjištěno, že jeho účinek na zvýšení absorpce byl vyšší než účinek poly-L-argininu, DEAE-dextranu a chitosanu. Biologická dostupnost inzulínu v přípravku z příkladu 12 byla
27% vzhledem k podkožnímu podání inzulínu.
Tabulka 7
Podaný přípravek příklad 12 příklad 4 příklad 5
AUC 0 -> 7 hodin 29,0 2,6 38,8
(ng-h-mL1) Podaný přípravek příklad 13 příklad 14 příklad 15
AUC 0-> 7 hodin 2,9 2,5 23,6
(ng-h-ml')
Příklad 16:
K. roztoku pufru obsahujícímu G-CSF byl přidán roztok pufru obsahující D-manitol a aminoalkylmethakrylátový kopolymer E (Eudragit El00). Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
G-CSF Eudragit El00 D-manitol Složky pufru Celkem
10,0 % (hmotnost) 7,5 % (hmotnost) 75,2 % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Příklad 17:
K roztoku pufru obsahujícímu G-CSF byl přidán roztok pufru obsahující D-manitol a poly-Larginin. Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
CZ 30U931 B6
G-CSF
Poly-L-arginin D-manitol Složky pufru
Celkem
10,0 % (hmotnost)
7,5 % (hmotnost) 75,2 % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Příklad 18:
io K roztoku pufru obsahujícímu G-CSF byl přidán roztok pufru obsahující D-manitol a diethy 1aminoethyl (DEAEý-dextran. Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
G-CSF
DEAE-dextran D-manitol Složky pufru Celkem
10,0 % (hmotnost)
7,5 % (hmotnost) 75,2 % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Příklad 19:
K roztoku pufru obsahujícímu G-CSF byt přidán roztok pufru obsahující D-manitol a chitosan. Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
G-CSF 10,0 % (hmotnost)
Chitosan 7,5 % (hmotnost)
D-manitol 75,2 % (hmotnost)
Složky pufru přiměřené množství
Celkem 100 % (hmotnost)
Pokusný příklad 8:
V tomto pokuse byli použiti samci psího plemene beagle. Přípravky z příkladu 16, 17, 18 a 19 byly odděleně zabaleny do želatínových kapslí tak, aby každou kapslí bylo psovi podáno 50 pg G-SCF na kg tělesné hmotnosti. Želatinová kapsle byla vložena do zařízení Publizer™ (Ishikawa Seisakusho), které měla na své špičce připevněnu silikonovou trubičku dlouhou asi 5 cm. Potom byla silikonová část trubičky zasunuta jednou z nozder do nosní dutiny každého psa, to bylo následováno stlačením gumové balónové části zařízení Publizer, aby došlo k podání přípravku. Po podání byly v pravidelných časových intervalech odebírány krevní vzorky ze žíly na předloktí. Hladiny G-CSF v krvi byly určovány testem ELISA. V tabulce 8 jsou ukázány pro testované přípravky hladiny G-CSF v krvi vzhledem k časové křivce (AUCG). Výsledkem bylo zjištění, že práškový přípravek obsahující Eudragit El00 vykazuje nejvyšší hodnotu AUCG. Z výše uvedeného je zřejmé, že vliv Eudragitu El00 na zvýšení absorpce je vyšší, než u jiných polykationtů, tj· poly-L-argininu, DEAE-dextranu a chitosanu.
-15CZ 300931 B6
Tabulka 8
Podaný přípravek příklad 16 příklad 17
AUCr, 0 —> 31 hodin 46,4 35,7
(ng · h ml·1)
Podaný přípravek příklad 18 příklad 19
AUCc0->31 hodin 22,9 42,8
(ng-h-ml ’)
Příklad 20:
K roztoku pufru obsahujícímu erytropoetin byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu, aminoalkylmethakrylátový kopolymer E (Eudragit El00) a hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC). Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku ío pro nosní podávání, která měla následující složení.
Erytropoetin Eudragit El00 HPMC
Sacharóza Složky pufru Celkem % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Srovnávací příklad 6:
K roztoku pufru obsahujícímu erytropoetin byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu a hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC). Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
Erytropoetin HPMC Sacharóza Složky pufru Celkem % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Příklad 21:
K roztoku pufru obsahujícímu erytropoetin byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu, polyL-arginin a hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC). Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
Erytropoetin Poly-L-arginin HPMC Sacharóza Složky pufru
Celkem % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100% (hmotnost)
IX.
cz bó
Příklad 22;
K roztoku pufru obsahujícímu erytropoetin byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu, diethylaminoethyl (DEAE)-dextran a hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC). Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
Erytropoetin
DEAE-dextran
HPMC Sacharóza Složky pufru Celkem
Příklad 23:
% (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
K roztoku pufru obsahujícímu erytropoetin byl přidán roztok pufru obsahující sacharózu, chitosan a hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC). Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprá20 šení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
Erytropoetin
Chitosan
HPMC Sacharóza Složky pufru Celkem % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Srovnávací příklad 7:
Erytropoetin byl rozpuštěn v roztoku pufru a byl tak připraven tekutý přípravek pro podkožní podávání, který měl následující koncentraci.
Erytropoetin 250 pg/ml
Pokusný příklad 9:
Přípravky z příkladů 20 až 23 a ze srovnávacího příkladu 6 byly podány do nosu samcům psího plemene beagle a přípravek ze srovnávacího příkladu 7 byl podán samcům psího plemene beagle podkožně. Pro skupinu s nosním podáváním byly jednotlivé přípravky zabaleny do želatinových kapslí tak, aby každou kapslí bylo psovi podáno 120 pg erytropoetinu na kg tělesné hmotnosti.
Želatinová kapsle byla vložena do zařízení Publízer™ (Ishikawa Seisakusho), které měla na své špičce připevněnu silikonovou trubičku dlouhou asi 5 cm. Potom byla silikonová část trubičky zasunuta jednou z nozder do nosní dutiny každého psa, to bylo následováno stlačením gumové balónové části zařízení Publizer™, aby došlo k podání přípravku. U skupiny s podkožním podáváním byl přípravek ze srovnávacího příkladu 7 podán podkožně do zad každého psa tak, že na kg tělesné hmotnosti bylo podáno 5 pg erytropoetinu. Po podání byly v pravidelných časových intervalech odebírány krevní vzorky ze žíly na předloktí. Hladiny erytropoetinu v krví byly určovány testem ELÍSA. V tabulce 9 je pro každý přípravek ukázána hladina erytropoetinu v krvi vzhledem k časové křivce (AUC). Výsledkem bylo zjištění, že EudragitElOO zřetelně zvyšuje absorpci erytropoetinu nosní sliznicí. Dále bylo zjištěno, že jeho účinek na zvýšení absorpce byl
-17CZ 300931 B6 vyšší než účinek poly-L-argininu, DEAE-dextranu a chitosanu. Biologická dostupnost erytropoetinu v přípravku z příkladu 20 byla 15% vzhledem k podkožnímu podání erytropoetinu.
Tabulka 7
Podaný přípravek příklad 20 příklad 6 příklad 21
AUC 0^11 hodin 29,1 1,5 19,1
(U · h · ml'1) Podaný přípravek příklad 13 příklad 14 příklad 15
AUC 0^ 11 hodin 6,6 20,5 7,9
(U h ml1) (1 pg erytropoetinu odpovídá 130 U
Příklad 24:
K roztoku pufru obsahujícímu růstový hormon byl přidán roztok pufru obsahující D-manitol a aminoalkylmethakrylátový kopolymer E (Eudragit El00). Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
Růstový hormon Eudragit El00 D-manitol Složky pufru Celkem
10,0 % (hmotnost) 7,5 % (hmotnost) 75,2 % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Srovnávací příklad 8:
K roztoku pufru obsahujícímu růstový hormon byl přidán roztok pufru obsahující D-manitol. Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení.
Růstový hormon jo D-manitol
Složky pufru Celkem
10,0 % (hmotnost) 82,7 % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Pokusný příklad 10:
V tomto pokuse byli použiti samci psího plemene beagle. Přípravky z příkladu 24 a ze srovnávacího příkladu 8 byly odděleně zabaleny do želatinových kapslí tak, aby každou kapslí bylo psovi podáno 50 pg růstového hormonu na kg tělesné hmotnosti. Želatinová kapsle byla vložena do zařízení Publizer™ (Ishikawa Seisakusho), které měla na své špičce připevněnu silikonovou trubičku dlouhou asi 5 cm. Potom byla silikonová část trubičky zasunuta jednou z nozder do nosní dutiny každého psa, to bylo následováno stlačením gumové balónové části zařízení Publizer™, aby došlo k podání přípravku. Po podání byly v pravidelných časových intervalech odebírány krevní vzorky ze žíly na předloktí. Hladiny růstového hormonu v krvi byly určovány testem
ELISA. V tabulce 10 jsou ukázány pro testované přípravky hladiny růstového hormonu v krvi vzhledem k časové křivce (AUC). Výsledkem bylo zjištění, že Eudragit E100 zřetelně zvyšuje v
absorpci růstového hormonu nosní sliznici. Poměr absorpcí v případě že byl přidán Eudragit El00 byl 1 Okřát vyšší než poměr absorpcí v případě, že Eudragit El00 přidán nebyl.
Tabulka 10
Podaný přípravek
AUC 0 -> 11 hodin (ng h · mT1) příklad 24
13,0 srovnávací příklad 8
1,3
Příklad 25:
K roztoku pufru obsahujícímu antigen chřipkového viru A byl přidán roztok pufru obsahující Dmanitol a aminoalkylmethakrylátový kopolymer E (Eudragit El00). Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení. Zde je třeba poznamenat, že níže uvedené procento hmotnosti antigenů chřipkového viru A je hodnota, která zahrnuje i složky pufru, obsažené v příslušném činidle.
Antigen chřipkového viru A Eudragit El00 D-manitol
Složky pufru Celkem
4,0 % (hmotnost) 7,5 % (hmotnost) 81,2 % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Srovnávací příklad 9:
K roztoku pufru obsahujícímu antigen chřipkového viru A byl přidán roztok pufru obsahující Dmanitol. Výsledná směs byla vysušena pomoct rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení. Zde je třeba poznamenat, že níže uvedené procento hmotnosti antigenů chřipkového viru A je hodnota, která zahrnuje i složky pufru, obsažené v příslušném činidle.
antigen chřipkového viru A
D-manitol
Složky pufru
Celkem
4,0 % (hmotnost) 88,7 % (hmotnost) přiměřené množství 100% (hmotnost)
Příklad 26:
K roztoku pufru obsahujícímu antigen chřipkového viru A byl přidán roztok pufru obsahující Dmanitol a poly-L-arginin. Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení. Zde je třeba poznamenat, že níže uvedené procento hmotnosti antigenů chřipkového viru A je hodnota, která zahrnuje i složky pufru, obsažené v příslušném činidle.
Antigen chřipkového viru A
Poly-L-arginin
D-manitol
Složky pufru
Celkem
4,0 % (hmotnost) 7,5 % (hmotnost) 81,2 % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
- 19CZ 300931 B6
Příklad 27;
K roztoku pufru obsahujícímu antigen chřipkového viru A byl přidán roztok pufru obsahující Dmanitot a diethylaminoethyl (DEAE)-dextran. Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení. Zde je třeba poznamenat, že níže uvedené procento hmotnosti antigenu chřipkového viru A je hodnota, která zahrnuje i složky pufru, obsažené v příslušném činidle.
io Antigen chřipkového viru A DEAE-dextran D-manitol Složky pufru Celkem
4,0 % (hmotnost) 7,5 % (hmotnost)
81,2 % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Příklad 28:
K roztoku pufru obsahujícímu antigen chřipkového viru A byl přidán roztok pufru obsahující D20 manitol a chitosan. Výsledná směs byla vysušena pomocí rozprášení a byla tak získána prášková forma přípravku pro nosní podávání, která měla následující složení. Zde je třeba poznamenat, že níže uvedené procento hmotnosti antigenu chřipkového viru A je hodnota, která zahrnuje i složky pufru, obsažené v příslušném činidle.
Antigen chřipkového viru A Chitosan D-manitol Složky pufru Celkem
4,0 % (hmotnost) 7,5 % (hmotnost)
81,2 % (hmotnost) přiměřené množství 100 % (hmotnost)
Pokusný příklad 11:
První den pokusu (1. podání)
Vzorky krve byly odebírány ze žíly na předloktí od psů plemene beagle, kteří byli v pokuse použiti. Přípravky z příkladů 25 až 28 a ze srovnávacího příkladu 9 byly odděleně zabaleny do že lati nových kapslí tak, aby každou kapslí bylo psovi podáno 24 μΙ antigenu chřipkového viru A. Že lati nová kapsle byla vložena do zařízení PublizerIM (Ishikawa Seisakusho), které měla na své špičce připevněnu silikonovou trubičku dlouhou asi 5 cm. Potom byla silikonová část trubičky zasunuta jednou z nozder do nosní dutiny každého psa, to bylo následováno stlačením gumové balónové části zařízení Publizer™, aby došlo k podání přípravku.
Patnáctý den pokusu (2. podání)
Přípravky z příkladů 25 až 28 a ze srovnávacího příkladu 9 byly nosem podány psům plemene beagle. Rozdělení psů do skupin, dávka a způsob podání byly stejné jako v 1. den pokusu. Dvacátý devátý den pokusu
Od psů, kterým byl podán antigen chřipkového víru A, byly ze žíly na předloktí odebrány krevní vzorky.
Určení množství protilátek
Množství protilátek proti antigenu chřipkového viru A v sérech odebraných 1. a 29. den bylo určováno testem ELISA. Bylo měřeno množství dvou podtříd protilátek, a to IgGl a IgG2. Byly porovnány změny v množství protilátek proti antigenu chřipkového viru A vzhledem k jejich množství, zjištěnému v 1. dne odběru. Množství protilátek proti chřipkovému viru A bylo porovnáváno jako rozdíl v absorbanci mezi jamkami ve kterých byl imobilizován odpovídající antigen a jamkami bez imobilizovaného antigenu. V tabulkách 11 a 12 jsou ukázány poměry ve 29. dnu u těch jedinců, u nichž byly indukovány protilátky proti chřipkovému viru A (počet psu: 4 v každé io skupině). Výsledkem bylo zjištění, že jak IgGl proti chřipkovému viru A, tak IgG2 proti chřipkovému viru A jsou nejčastěji indukovány ve skupině, které byl podán EudragitElOO. Zvýše uvedeného je zřejmé, že Eudragit El 00 je výhodný jako adjuvans pro vakcíny podávané nosem a že jeho účinek byl lepší než účinek jiných polykationtů, tj. poly-L-argininu, DEAE-dextranu a chitosanu.
Tabulka 11. Indukovaný poměr IgGl protilátky proti chřipkovému viru A
Podaný přípravek příklad 25 srovnávací příklad 9 příklad 26
29, den (po dvou senzibilizacích) Podaný přípravek 50% příklad 27 0% příklad 26 25%
29. den (po dvou senzibilizacích) 0% 50%
Tabulka 12. Indukovaný poměr 19G2 protilátky proti chřipkovému viru A
Podaný přípravek příklad 25 srovnávací příklad 9 příklad 26
29. den (po dvou senzibilizacích) Podaný přípravek 100% příklad 27 25% příklad 26 100%
29. den (po dvou senzibilizacích) 25% 25%
Průmyslová využitelnost
Přidáním kationtového polymeru (zvláště kopolymerů aminoalkylmethakrylátu nebo polyvinylacetaldiethylaminoacetátu) nebo kationtového polymeru spolu s viskózním polymerem k léku s vysokou molekulovou hmotností při výrobě práškové formy přípravku, je možno dosáhnout účinné absorpce léku s vysokou molekulovou hmotností sliznicí.
Všechny publikace, patenty a patentové přihlášky, citované v předloženém popisu, jsou zde jako celek zahrnuty jako odkazy.
-21 Q1 300931 B6

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    L Přípravek v práškové formě pro podávání sliznicí, vyznačující se tím, že obsahuje lék s vysokou molekulovou hmotností větší než 1000, který je vybraný ze skupiny zahrnující biologicky aktivní peptidy nebo proteiny, protilátky, vakcíny a antigeny, a aminoalkylmethakrylátový kopolymer nebo polyvinylacetaldiethylaminoacetát.
    io
  2. 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje aminoalkylmethakrylátový kopolymer nebo polyvinylacetaldiethylaminoacetát v množství 0,1 až 90% hmotn./hmotn,
    15
  3. 3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje aminoalkylmethakrylátový kopolymer nebo polyvinylacetaldiethylaminoacetát v množství 0,1 až 50% hmotn./hmotn.
  4. 4. Přípravek podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dále obsahuje
    20 viskózní polymer.
  5. 5. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že viskózní polymer je hydroxypropy Imethy leelulóza.
    25
  6. 6. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že lék s vysokou molekulovou hmotností je vybrán ze skupiny obsahující kalcitonin, inzulín, proinzulín, vasopresin, desmopresin, luteinizační hormon, hormon uvolňující luteinizační hormon, somatostatin, prolaktin, glukagon, gastrin, sekretin, kallikrein, urokináza, neurotenzin, enkefalin, kyotorfin, endorfín, endotein, angiotenzin, transferin, atriální natriuretícký polypeptid, růstový faktor epiteliálních buněk, růs30 tový hormon, hormon príštítných tělísek, interferony, interleukiny, nádorový nekrotícký faktor, faktor inhibující leukémii, růstový faktor kmenových buněk krvetvorby, erytropoetin, faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), faktor stimulující makrofágy granulocytů, faktor stimulující kolonie makrofágů, trombopoetin, peroxiddismutáza, aktivátor tkáňového plazminogenu, antitrombin, faktory krevního srážení, protilátky proti IgE, protilátky proti IgA, protinádorové
    35 protilátky, protilátky proti nádorovému nekrotickému faktoru, protilátky proti interleukinu, protilátky neutralizující HIV, protilátky proti krevním destičkám, protilátky proti viru hepatitidy, vakcíny proti hepatitidě, vakcíny proti chřipce (antigeny viru chřipky), vakcínu proti černému kašli, vakcínu proti záškrtu, vakcínu proti tetanickým toxoidům, peptidy nebo proteiny, jako je pyl z japonského cedru nebo ambrosie, který může působit jako antigen, tyto peptidy nebo pro40 teiny konjugované k haptenům a směsi takových peptidů, proteinů nebo konjugátů s adjuvans.
  7. 7. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků laž6, vyznačující se tím, že se jedná o přípravek pro nosní podávání.
    4 stránky sekvencí
    <110> KIRIN-AMGEN INC.
    <120> Preparát v práškové formě, který obsahuje lék o vysoké molekulové hmotnosti, vhodný pro aplikování sliznicí
    <130> <140> PCT/JP99/03563 <141> 1999-07-01 < 150> JP 10-192722 <151> 1998-07-08 < 150> JP 11-81549 < 151 > 1999-03-25 <160> 3 <210> 1 <211 > 175 <212> PRT <400> 1
CZ20010006A 1998-07-08 1999-07-01 Prípravek v práškové forme pro podání na sliznici CZ300931B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP19272298 1998-07-08
JP8154999 1999-03-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20016A3 CZ20016A3 (en) 2001-05-16
CZ300931B6 true CZ300931B6 (cs) 2009-09-16

Family

ID=26422571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010006A CZ300931B6 (cs) 1998-07-08 1999-07-01 Prípravek v práškové forme pro podání na sliznici

Country Status (27)

Country Link
US (2) US20050271728A1 (cs)
EP (2) EP1637154A3 (cs)
JP (1) JP3422775B2 (cs)
KR (1) KR100606857B1 (cs)
CN (1) CN1180839C (cs)
AT (1) ATE320816T1 (cs)
AU (1) AU764331B2 (cs)
BG (1) BG65040B1 (cs)
BR (1) BR9911890A (cs)
CA (1) CA2332559C (cs)
CZ (1) CZ300931B6 (cs)
DE (1) DE69930509T2 (cs)
DK (1) DK1093818T3 (cs)
EA (1) EA003672B1 (cs)
ES (1) ES2260916T3 (cs)
HK (1) HK1039283B (cs)
HU (1) HUP0103396A3 (cs)
IL (2) IL140669A0 (cs)
MX (1) MXPA01000032A (cs)
NO (1) NO20010042L (cs)
NZ (1) NZ509710A (cs)
PL (1) PL193805B1 (cs)
PT (1) PT1093818E (cs)
RS (1) RS49890B (cs)
SK (1) SK262001A3 (cs)
TW (1) TWI225411B (cs)
WO (1) WO2000002574A1 (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2403962C (en) 2000-03-31 2009-12-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Powdery preparation for transmucosal administration comprising a medicine of high molecular weight and exhibiting an improved storage stability
KR100863146B1 (ko) 2000-07-17 2008-10-14 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 경구 흡수 개선 의약 조성물
US7923025B2 (en) 2002-01-16 2011-04-12 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for oral use with improved absorption
WO2004064811A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-05 Magle Holding Ab A composition material for transmucosal delivery
SE0302947D0 (sv) 2003-01-24 2003-11-07 Magle Ab A composition material for transmucosal delivery
GB0315632D0 (en) * 2003-07-04 2003-08-13 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical formulations
US8202550B2 (en) 2004-10-11 2012-06-19 Nasaleze Ppm Limited Compositions for intranasal administration
EP1824450B1 (en) * 2004-10-11 2012-11-14 Nasaleze Patents Limited Compositions for intranasal administration
JP5103748B2 (ja) * 2005-02-16 2012-12-19 東レ株式会社 医薬組成物
CU23317A1 (es) * 2005-07-22 2008-10-22 Ct De Investigacia N Y Desarro Formulaciones nasales de eporh con bajo contenido de ã cido siã lico para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central
WO2008127833A2 (en) * 2007-03-19 2008-10-23 University Of Florida Research Foundation, Inc. Enhancing efficacy of vaccines administered via the respiratory tract
JP5171102B2 (ja) * 2007-05-02 2013-03-27 東亜薬品株式会社 経鼻吸収用睡眠導入剤
WO2010037142A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 The Corporation Of Mercer University Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres
US10004790B2 (en) 2008-09-29 2018-06-26 The Corporation Of Mercer University Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres
US11524058B2 (en) 2008-09-29 2022-12-13 The Corporation Of Mercer University Oral dissolving films containing microencapsulated vaccines and methods of making same
US10463608B2 (en) 2008-09-29 2019-11-05 The Corporation Of Mercer University Microneedle-based transdermal delivery system and method of making same
JP5804453B2 (ja) * 2009-05-14 2015-11-04 国立大学法人 東京大学 結晶性ポリオール微粒子及びその調製方法
PL4104848T3 (pl) 2009-06-18 2024-03-25 Acerus Pharmaceuticals USA, LLC Bezpieczne podawanie desmopresyny
US9084727B2 (en) * 2011-05-10 2015-07-21 Bend Research, Inc. Methods and compositions for maintaining active agents in intra-articular spaces
GB201109311D0 (en) * 2011-06-03 2011-07-20 Avimir Ip Ltd Method and computer program for providing authentication to control access to a computer system
EP2833914B1 (en) * 2012-04-04 2019-01-16 Vaxform LLC Adjuvant system for oral vaccine administration
CN104208029B (zh) * 2013-05-30 2017-06-06 上海医药工业研究院 一种鼻用疫苗组合物粉体制剂及其制备方法
US11628208B2 (en) 2015-10-05 2023-04-18 The Corporation Of Mercer University System and method for microneedle delivery of microencapsulated vaccine and bioactive proteins
WO2017062463A1 (en) 2015-10-05 2017-04-13 The Corporation Of Mercer University Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres
EP3459529A1 (en) * 2017-09-20 2019-03-27 Tillotts Pharma Ag Preparation of sustained release solid dosage forms comprising antibodies by spray drying
CN112601541B (zh) * 2018-06-22 2024-12-27 比欧拉利克斯有限公司 口服给药的生物聚合物制剂
PL3962455T3 (pl) * 2020-05-18 2023-01-16 Orexo Ab Nowa kompozycja farmaceutyczna do dostarczania leku
GB202117016D0 (en) 2021-11-25 2022-01-12 Orexo Ab New pharmaceutical device
AU2022395920A1 (en) 2021-11-25 2024-05-30 Orexo Ab Pharmaceutical composition comprising adrenaline
EP4226912A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-16 Catalya A polymer to increase the bioavailability of a pharmaceutical compound
WO2025005804A1 (en) * 2023-06-28 2025-01-02 Leyden Laboratories B.V. Mucoadhesive formulation

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0266113A1 (en) * 1986-10-21 1988-05-04 American Home Products Corporation Spray dried acetaminophen
WO1989003207A1 (en) * 1987-10-10 1989-04-20 Cosmas-Damian Limited A drug composition with microspheres and process for its preparation
WO1990009780A1 (en) * 1989-02-25 1990-09-07 Danbiosyst Uk Limited Drug delivery compositions

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US807552A (en) * 1904-07-30 1905-12-19 John Guiry Dumping-scow.
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
JP2577743B2 (ja) * 1986-07-18 1997-02-05 中外製薬株式会社 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤
US4721020A (en) * 1986-10-27 1988-01-26 Stumpf Gary B Ski sharpening guide and method of employing same
GB8920381D0 (en) * 1989-09-08 1989-10-25 Greater Glasgow Health Board Treatment of insulin-resistant diabetes
JP2841714B2 (ja) * 1990-05-22 1998-12-24 大正製薬株式会社 持効性点鼻剤
JP3283288B2 (ja) * 1991-03-08 2002-05-20 電気化学工業株式会社 生理活性ペプチド製剤
AU676315B2 (en) * 1993-06-30 1997-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Stabilized solid pharmaceutical preparation and method of producing the same
JPH07118170A (ja) * 1993-10-19 1995-05-09 Dot:Kk 経鼻吸収薬物用キャリヤ、生理活性ペプチド組成物およびその製造法
US5958458A (en) * 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
US5783178A (en) * 1994-11-18 1998-07-21 Supratek Pharma. Inc. Polymer linked biological agents
JPH08198772A (ja) * 1994-11-25 1996-08-06 Kirin Brewery Co Ltd 顆粒球コロニー刺激因子含有粉末経鼻投与製剤
US5688520A (en) * 1995-03-29 1997-11-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transmucosal delivery of melatonin for prevention of migraine
US5807552A (en) * 1995-08-04 1998-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions for conferring immunogenicity to a substance and uses thereof
US6391338B1 (en) * 1995-09-07 2002-05-21 Biovail Technologies Ltd. System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available
JP3197221B2 (ja) * 1996-02-27 2001-08-13 帝人株式会社 吸収性が改善された粉末状経鼻投与組成物
JP3197222B2 (ja) * 1996-02-28 2001-08-13 帝人株式会社 粉末状経鼻投与組成物
JP3770666B2 (ja) * 1996-09-20 2006-04-26 株式会社ティ・ティ・エス技術研究所 経粘膜吸収製剤用組成物
US5889051A (en) * 1997-07-15 1999-03-30 Development Center For Biotechnology Stabilization of prostaglandin drug
EP1027036A2 (en) * 1997-10-03 2000-08-16 ELAN CORPORATION, Plc Taste masked formulations
US6669951B2 (en) * 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
US8075520B2 (en) * 2006-04-06 2011-12-13 Reznik Alan M Arthroscopic fluid control device and method for controlling fluid flow in arthroscopic procedures

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0266113A1 (en) * 1986-10-21 1988-05-04 American Home Products Corporation Spray dried acetaminophen
WO1989003207A1 (en) * 1987-10-10 1989-04-20 Cosmas-Damian Limited A drug composition with microspheres and process for its preparation
WO1990009780A1 (en) * 1989-02-25 1990-09-07 Danbiosyst Uk Limited Drug delivery compositions

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000002574A1 (fr) 2000-01-20
JP3422775B2 (ja) 2003-06-30
US20090028814A1 (en) 2009-01-29
ES2260916T3 (es) 2006-11-01
DE69930509T2 (de) 2006-11-30
EP1093818B9 (en) 2007-10-17
NO20010042D0 (no) 2001-01-04
BG105169A (en) 2001-12-29
AU4395899A (en) 2000-02-01
EA003672B1 (ru) 2003-08-28
EP1637154A3 (en) 2007-08-15
EP1093818A4 (en) 2004-03-31
CA2332559A1 (en) 2000-01-20
DE69930509D1 (de) 2006-05-11
BG65040B1 (bg) 2007-01-31
IL140669A (en) 2007-06-03
DK1093818T3 (da) 2006-07-17
CA2332559C (en) 2008-01-15
BR9911890A (pt) 2001-03-27
NO20010042L (no) 2001-03-05
EA200100118A1 (ru) 2001-08-27
KR20010053302A (ko) 2001-06-25
NZ509710A (en) 2003-10-31
EP1093818B1 (en) 2006-03-22
US20050271728A1 (en) 2005-12-08
CZ20016A3 (en) 2001-05-16
HK1039283A1 (en) 2002-04-19
PL345456A1 (en) 2001-12-17
HUP0103396A3 (en) 2002-05-28
MXPA01000032A (es) 2002-10-17
HK1039283B (zh) 2005-04-29
PL193805B1 (pl) 2007-03-30
TWI225411B (en) 2004-12-21
RS49890B (sr) 2008-08-07
IL140669A0 (en) 2002-02-10
EP1637154A2 (en) 2006-03-22
HUP0103396A2 (hu) 2002-02-28
ATE320816T1 (de) 2006-04-15
AU764331B2 (en) 2003-08-14
EP1093818A1 (en) 2001-04-25
CN1315864A (zh) 2001-10-03
YU1101A (sh) 2003-08-29
CN1180839C (zh) 2004-12-22
KR100606857B1 (ko) 2006-08-01
PT1093818E (pt) 2006-07-31
SK262001A3 (en) 2001-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300931B6 (cs) Prípravek v práškové forme pro podání na sliznici
US7282219B2 (en) Powdery preparation for transmucosal administration containing a polymeric form of drug and exhibiting improved storage stability
JP3098401B2 (ja) 経鼻投与用製剤
US20040038865A1 (en) Cell transport compositions and uses thereof
US20010048925A1 (en) Therapeutic calcium phosphate particles and methods of manufacture and use
JPH08277226A (ja) 経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物
AU2018345493B2 (en) Nasal hepatitis B vaccine composition and method for producing same
CA2818671A1 (en) Stable preserved compositions of interferon-beta
US20080075691A1 (en) Permucosal Composition and Method of Improving Permucosal Absorption
ZA200100521B (en) Powdery preparation for mucosal administration containing polymeric medicine.
WO2025120580A1 (en) Compositions and methods for initiating a mucosal immune response
CN103957890B (zh) 一种无针注射用注射剂的制备方法及应用
JP2002193830A (ja) 経鼻投与用医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19990701