PL193805B1 - Preparat w postaci proszku do podawania przez błonę śluzową - Google Patents
Preparat w postaci proszku do podawania przez błonę śluzowąInfo
- Publication number
- PL193805B1 PL193805B1 PL99345456A PL34545699A PL193805B1 PL 193805 B1 PL193805 B1 PL 193805B1 PL 99345456 A PL99345456 A PL 99345456A PL 34545699 A PL34545699 A PL 34545699A PL 193805 B1 PL193805 B1 PL 193805B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- antibodies
- formulation
- csf
- buffer solution
- administration
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 26
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 33
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims abstract description 25
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 13
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 12
- CRVGKGJPQYZRPT-UHFFFAOYSA-N diethylamino acetate Chemical group CCN(CC)OC(C)=O CRVGKGJPQYZRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- -1 aminoalkyl methacrylate Chemical compound 0.000 claims abstract description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 202
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 125
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 79
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 79
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 41
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 41
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 41
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 27
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 27
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 27
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 24
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 24
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 24
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 24
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 claims description 23
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 14
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 6
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 5
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 claims description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 4
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 claims description 3
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 claims description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 3
- 102000005755 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010070716 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 3
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 claims description 3
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 3
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 3
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 3
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 claims description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 3
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 claims description 3
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005097 diphtheria vaccines Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 3
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 claims description 3
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 claims description 3
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 3
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 3
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 claims description 2
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 claims description 2
- JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N Tyr-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims description 2
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 claims 1
- 241000371980 Influenza B virus (B/Shanghai/361/2002) Species 0.000 claims 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 claims 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 claims 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 76
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 59
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 48
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 48
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 48
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 43
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 42
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 37
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 34
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 34
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 31
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 29
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 27
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 25
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 22
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 22
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Chemical class 0.000 description 21
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 20
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 19
- 229940052404 nasal powder Drugs 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 13
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 12
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 12
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 11
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 11
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 11
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 6
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032528 C-type lectin domain family 11 member A Human genes 0.000 description 2
- 101710167766 C-type lectin domain family 11 member A Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 229960002520 hepatitis vaccine Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 108010011110 polyarginine Chemical class 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000000509 Chenopodium ambrosioides Nutrition 0.000 description 1
- 244000098897 Chenopodium botrys Species 0.000 description 1
- 235000005490 Chenopodium botrys Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 240000005109 Cryptomeria japonica Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 244000239659 Eucalyptus pulverulenta Species 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/162—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Preparat w postaci proszku do podawania przez b lon e sluzow a, znamienny tym, ze zawiera lek o wysokim ciezarze cz asteczkowym wybrany z grupy obejmuj acej bioaktywne peptydy i bia lka, przeciwcia la, szczepionki i antygeny oraz kationowy polimer wybrany spo sród kopolimeru metakrylanu aminoalkilu i poliwinyloacetalu modyfikowanego aminooctanem dietylu. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Dziedzina techniki wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy preparatu w postaci proszku do podawania przez błonę śluzową, zwłaszcza przez błonę śluzową nosa, zawierającego lek o wysokim ciężarze cząsteczkowym jako składnik czynny. Bardziej konkretnie, wynalazek dotyczy preparatu w postaci proszku do podawania przez błonę śluzową, zawierającego lek o wysokim ciężarze cząsteczkowym i kationowy polimer.
Podstawa wynalazku
Leki o wysokim ciężarze cząsteczkowym podaje się obecnie pacjentom przez iniekcje dożylne lub podskórne. Jednakże, ponieważ podawanie na drodze iniekcji jest trudne do przeprowadzenia przez samych pacjentów i wiąże się z bólem, pożądane jest podawanie przez błonę śluzową, jako metodą prostszą od iniekcji. Konkretnymi przykładami podawania przez błonę śluzową jest podawanie przez błonę śluzową nosa, błonę śluzową oka, śluzówkę jamy ustnej, błonę śluzową płuc lub błonę śluzową pochwy, albo przez błony śluzowe układu pokarmowego, takie jak błona śluzowa żołądka, jelita cienkiego, jelita grubego lub odbytu. Spośród tych dróg podawania zwraca uwagę podawanie przez błonę śluzową nosa jako stosunkowo prosta metoda, w której uzyskać można szybką absorpcję leków i dobre skutki. Jednakże zdolność do absorpcji zależy od ciężaru cząsteczkowego stosowanych leków. Aczkolwiek leki o ciężarze cząsteczkowym 1000 lub poniżej absorbują się stosunkowo skutecznie, bez pewnych środków trudno jest uzyskać skuteczną absorpcję leków o wyższym ciężarze cząsteczkowym (C. McMartin i in., J. Pharm. Sci., 76 (7):535-540 (1987)). A zatem, trudne jest uzyskanie działania leczniczego przy podawaniu przez błonę śluzową nosa leków o wysokim ciężarze cząsteczkowym.
Niską absorbowalność leków o wysokim ciężarze cząsteczkowym można poprawić stosując sposoby, w których jako czynnik wzmagający absorpcję wraz z lekiem stosuje się surfaktant lub sól kwasu żółciowego (S. Hirai i in., Int. J. Pharm., 9:173-184 (1981); Y. Maitani i in., Drug Design and Delivery, 1:65-70 (1986)); oraz metody, w których jako czynnik wzmagający absorpcję stosuje się cyklodekstrynę (N.G.M. Schipper i in., J. Control Release, 21 (1): 173-185 (1992); T. Irie i in., J. Inter. Pharm., 84:129-139 (1992)). Zachodzi jednakże obawa, że te środki wzmagające absorpcję mogą być szkodliwe dla błony śluzowej nosa. Znane są również sposoby, w których jako czynniki wzmagające absorpcję stosuje się substancję o wysokim ciężarze cząsteczkowym, taką jak albumina, dekstran lub hialuronian sodu (T. Igawa i in., Chem. Pharm. Bull. 36(8):3055-3059 (1988); japońska niebadana publikacja patentowa nr 5-65090; japońska niebadana publikacja patentowa nr 8-198772). Jednakże metodami tymi nadal nie uzyskano wystarczającego działania wzmagającego absorpcję, a kompozycje takie są trudne do wytworzenia w skali przemysłowej. A zatem, żadnej z omówionych powyżej metod nie wprowadzono do praktycznego stosowania.
W japońskiej niebadanej publikacji patentowej nr 10-95738 ujawniono preparat zawierający tiocyjanian fluoresceiny i dekstran (określany tu jako „FITC-dekstran, ciężar cząsteczkowy: 4400) jako modelowy lek (substancję) o niskiej absorbowalności. Preparat ten uzyskano przez dodanie FITC-dekstranu do soli fizjologicznej, w której rozpuszczono argininę, poliargininę lub sól poliargininy. Gdy preparat ten podawano szczurom Wistar przez błonę śluzową jamy nosowej, utrzymały się wyższe poziomy FLTC-dekstranu w krwi.
W japońskiej niebadanej publikacji patentowej nr 4-503508 ujawniono podawanie szczurom do nozdrzy preparatu wytworzonego przez dodanie DEAE-dekstranu lub chitozanu do roztworu insuliny.
W WO 89/03207 (zastrzeżenia, strona 3 wiersz 8 do strony 10 wiersz 11) ujawniono preparaty w postaci mikrosfer do podawania donosowego substancji farmaceutycznych o wysokim ciężarze cząsteczkowym, takich jak insulina, powleczonych polimerem, takim jak DEAE-dekstran.
W JP 63-146827 A (strona 4, górna prawa kolumna, wiersze 2-10 oraz Tabela 1) ujawniono preparat zawierający G-CSF oraz chitozan, który może mieć postać granulek.
W JP 9-291025 A i JP 10-59841 A (zastrzeżenia) ujawniono kompozycje w postaci proszku do podawania donosowego, które mogą zawierać substancję farmaceutyczną o wysokim ciężarze cząsteczkowym, taką jak G-CSF, hydroksypropylometylocelulozę jako substancję zagęszczającą oraz chitozan.
W JP 5-97694 A (zastrzeżenia, akapit 0036 i Przykład 4) ujawniono preparaty do podawania przez błonę śluzową nosa, które zawierają fizjologicznie aktywny peptyd, taki jak G-CSF oraz substancję polimeryczną, taką jak chitozan lub polilizyna.
PL 193 805 B1
W JP 7-118170 A (zastrzeżenia i Tabele 4 i 5) również ujawniono donosowe preparaty do podawania, które zawierają fizjologicznie aktywny peptyd, taki jak G-CSF oraz substancję polimeryczną, taką jak chitozan lub polilizyna.
Aczkolwiek opracowano różne sposoby, jak wymienione wyżej, nadal pożądana bardziej skuteczna i praktyczna metoda poprawiania niskiej absorbowalności leków o wysokim ciężarze cząsteczkowym.
W takich okolicznoś ciach, celem wynalazku jest dostarczenie preparatu do podawania przez błonę śluzową, zwłaszcza przez śluzówkę nosa, który umożliwi bezpieczną i skuteczną absorpcję leku o wysokim ciężarze cząsteczkowym przez ś luzówkę.
Ujawnienie wynalazku
W wyniku intensywnych i obszernych badań w kierunku opracowania takich preparatów umożliwiających bezpieczną i skuteczną absorpcję leku o wysokim ciężarze cząsteczkowym przez śluzówkę, twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że 1) kationowy polimer wzmaga absorpcję leku o wysokim ciężarze cząsteczkowym przez błonę śluzową przez rozszerzenie ścisłych połączeń tkanki śluzówki; oraz 2) łączne zastosowanie polimeru kationowego i polimeru lepkiego dodatkowo zwiększa absorpcję, ponieważ lepki polimer przedłuża czas przebywania preparatu w śluzówce. W ten sposób dokonano niniejszego wynalazku. Twórcy wynalazku stwierdzili również, że spośród kationowych polimerów lepsze działanie wzmagające absorpcję w porównaniu z poli-L-argininą (która również jest kationowym polimerem) ma kopolimer metakrylanu aminoalkilu lub poliwinyloacetal modyfikowany aminooctanem dietylu.
Preparat w postaci proszku do podawania przez błonę śluzową według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera lek o wysokim ciężarze cząsteczkowym wybrany z grupy obejmującej bioaktywne peptydy i białka, przeciwciała, szczepionki i antygeny oraz kationowy polimer wybrany spośród kopolimeru metakrylanu aminoalkilu i poliwinyloacetalu modyfikowanego aminooctanem dietylu.
Korzystnie preparat w postaci proszku do podawania przez błonę śluzową zawiera ponadto lepki polimer, na przykład hydroksypropylometylocelulozę. Zawartość leku o wysokim ciężarze cząsteczkowym, tj. kopolimeru metakrylanu aminoalkilu lub poliwinyloacetalu modyfikowanego aminooctanem dietylu, w preparacie w postaci proszku według wynalazku wynosi korzystnie od 0,1 do 90% wag., a korzystniej od 1 do 50% wag.,.
Korzystnie preparat według wynalazku zawiera lek o wysokim ciężarze cząsteczkowym wybrany z następującej grupy: kalcytonina, insulina, proinsulina, wazopresyna, desmopresyna, hormon luteinizujący, hormon uwalniający hormon luteinizujący, somatostatyna, prolaktyna, glukagon, gastryna, sekretyna, kalikreina, urokinaza, neurotensyna, enkefalina, kiotorfina, endorfina, endotelina, angiotensyna, transferyna, przedsionkowy polipeptyd natriuretyczny, czynnik wzrostu komórek nabłonka, hormon wzrostu, hormon przytarczyc, interferony, interleukiny, czynnik martwicy nowotworu, czynnik hamujący białaczkę, czynnik wzrostu hematopoetycznych komórek macierzystych, erytropoetyna, czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF), czynnik stymulujący granulocyty/makrofagi, czynnik stymulujący kolonie makrofagów, trombopoetyna, nadtlenek dismutazy, tkankowy aktywator plazminogenu, antytrombina, czynniki krzepliwości krwi, przeciwciała anty-IgE, przeciwciała anty-IgA, przeciwciała przeciwnowotworowe, przeciwciała przeciwko martwicy nowotworu, przeciwciała przeciwko interleukinie, przeciwciała neutralizujące HIV, przeciwciała przeciwpłytkowe, przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby, szczepionki przeciwko zapaleniu wątroby, szczepionki przeciwko grypie (antygeny grypy), szczepionka przeciwko krztuścowi, szczepionka przeciwko błonicy, szczepionka zawierająca anatoksynę przeciwtężcową.
W innym wykonaniu korzystny preparat według wynalazku zawiera antygen, który jest peptydem lub białkiem działającym jak antygen, takim jak peptyd lub białko skoniugowane z haptenem lub mieszaninę takiego peptydu, białka lub koniugatu z adiuwantem.
Korzystnie preparat ma postać do podawania donosowego.
Zawartość leku o wysokim ciężarze cząsteczkowym w preparacie w postaci proszku według wynalazku korzystnie wynosi od 0,01 do 90% (wag./wag.), a korzystniej od 0,1 do 50% (wag./wag.).
Preparat według wynalazku jest szczególnie skuteczny do podawania przez śluzówkę nosa czynnika stymulującego kolonie granulocytów, insuliny, erytropoetyny, hormonu wzrostu lub antygenów grypy.
Wynalazek zostanie opisany bardziej szczegółowo poniżej.
Preparat w postaci proszku do podawania przez błonę śluzową można wytwarzać przez dodanie do leku o wysokim ciężarze cząsteczkowym substancji pomocniczej (np. sacharydów) oraz katio4
PL 193 805 B1 nowego polimeru i ewentualnie lepkiego polimeru, a także, w razie potrzeby, odpowiednich dodatków, a nastę pnie liofilizację lub suszenie rozpył owe wytworzonej mieszaniny.
Stosowane tu określenie „lek o wysokim ciężarze cząsteczkowym” dotyczy bioaktywnego peptydu lub białka; przeciwciała, szczepionki i antygenu. Konkretne przykłady obejmują następujące substancje: kalcytonina, insulina, proinsulina, wazopresyna, desmopresyna, hormon luteinizujący, hormon uwalniający hormon luteinizujący, somatostatyna, prolaktyna, glukagon, gastryna, sekretyna, kalikreina, urokinaza, neurotensyna, enkefalina, kiotorfina, endorfina, endotelina, angiotensyna, transferyna, przedsionkowy polipeptyd natriuretyczny, czynnik wzrostu komórek nabłonka, hormon wzrostu, hormon przytarczyc, interferony, interleukiny, czynnik martwicy nowotworu, czynnik hamujący białaczkę, czynnik wzrostu hematopoetycznych komórek macierzystych, erytropoetyna, czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF), czynnik stymulujący granulocyty/makrofagi, czynnik stymulujący kolonie makrofagów, trombopoetyna, nadtlenek dismutazy, tkankowy aktywator plazminogenu, antytrombina, czynniki krzepliwości krwi, przeciwciała anty-lgE, przeciwciała anty-lgA, przeciwciała przeciwnowotworowe, przeciwciała przeciwko martwicy nowotworu, przeciwciała przeciwko interleukinie, przeciwciała neutralizujące HIV, przeciwciała przeciwpłytkowe, przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby, szczepionki przeciwko zapaleniu wątroby, szczepionki przeciwko grypie (antygeny grypy), szczepionka przeciwko krztuścowi, szczepionka przeciwko błonicy, szczepionka zawierająca anatoksynę przeciwtężcową, peptydy lub białka, takie jak pyłki z cedru japońskiego lub ambrozji, które mogą działać jak antygeny, takie jak peptydy lub białka skoniugowane z haptenami oraz mieszaniny takich peptydów, białek lub koniugatów z adiuwantami. Jak łatwo przypuścić, wynalazek niniejszy poprawia również absorbowalność przez błonę śluzową, a zwłaszcza przez śluzówkę nosa, leków, które mają ciężar cząsteczkowy mniejszy niż wymienione powyżej leki o wysokim ciężarze cząsteczkowym. A zatem, uważa się, że wynalazek będzie przydatny również dla takich leków.
Przykłady G-CSF, który jest jednym z leków o wysokim ciężarze cząsteczkowym do stosowania w niniejszym wynalazku, obejmują polipeptyd o aktywnoś ci ludzkiego G-CSF okreś lony przez sekwencję aminokwasów SEKW. NR ID: 1, 2 albo 3; glikoproteinę składającą się z tego polipeptydu oraz dołączone do niej łańcuchy cukrowe. W zakres niniejszego wynalazku w odniesieniu do G-CSF wchodzą również pochodne G-CSF o aktywności G-CSF określone powyższym sekwencjami aminokwasów, które są częściowo zmodyfikowane (tzn. przez substytucję, delecję, insercję i/lub addycję).
Takie G-CSF można ekstrahować/wyodrębniać/oczyszczać z produktów naturalnych, albo można je wytworzyć z transformantów uzyskanych technikami rekombinacji, a następnie wyodrębnić/oczyścić. Przykłady komórek gospodarza, które można w ten sposób transformować, obejmują E. coli i komórki ssacze (np. C127, komórki CHO). Szczegółowe metody wytwarzania tych G-CSF ujawniono, na przykład, w japońskich niebadanych publikacjach patentowych PCT Nr 63-500636, oraz nr nr 62-236497, 62-236488 i 63-267292.
Stosowane tu określenie „kationowy polimer” odnosi się do polimeru, który w jednostkach monomerycznych tworzących powtarzalną strukturę zawiera ładunek kationowy, albo do polimeru o takiej strukturze, że po rozpuszczeniu będzie on miał ładunek kationowy. Jako kationowy polimer w niniejszym wynalazku można stosować kopolimer metakrylanu aminoalkilu i poliwinyloacetal modyfikowany aminooctanem dietylu. Kopolimer metakrylanu aminoalkilu jest dostępny, na przykład, z firmy Rohm Pharma pod nazwą handlową Eudragit E lub Eudragit RS. Eudragit E jest kopolimerem metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dimetyloaminoetylu o średnim ciężarze cząsteczkowym 150 000. Poliwinyloacetal modyfikowany aminooctanem dietylu jest dostępny, na przykład, z firmy Sankyo Co., Ltd., pod nazwą handlową AEA i jest on polimerem o średnim ciężarze cząsteczkowym 65 000, który otrzymano przez odwodnienie poli(alkoholu winylowego) i acetaldehydu, z wytworzeniem acetalu i hydroksylu, a następnie przez przyłączenie dietyloaminooctanu do części acetalu i hydroksylu za pomocą wią zania estrowego.
Poli-L-arginina jest polimerem L-argininy o średnim ciężarze cząsteczkowym 1000 do 1 000 000. Korzystnie średni ciężar cząsteczkowy tego polimeru wynosi od 12 100 do 92 000, a bardziej korzystnie 92 000. Poli-L-arginina jest dostępna z firmy Sigma.
Stosowane tu określenie „lepki polimer” dotyczy polimeru, który staje się lepki po rozpuszczeniu lub spęcznieniu. W niniejszym wynalazku można stosować każdy lepki polimer, który zwiększa absorpcję leku o wysokim ciężarze cząsteczkowym, gdy stosuje się go w kombinacji z polimerem kationowym, w porównaniu z przypadkiem, gdy polimer kationowy stosowany jest sam. Konkretne przykłady lepkich polimerów obejmują hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, polimer karboksywinylowy, sproszkowany agar i sproszkowaną gumę arabską. Zawartość lepkiego polimeru
PL 193 805 B1 w preparacie w postaci proszku do podawania przez błonę śluzową według wynalazku wynosi zwykle 0,1 do 90% (wag./wag.), a korzystnie 1 do 50% (wag./wag.).
Jako substancję pomocniczą w niniejszym wynalazku stosuje się zwykle sacharyd.
Konkretne przykłady sacharydów obejmują ksylitol, fruktozę, sorbitol, laktozę, inozytol, sacharozę i mannitol. Innymi przykładami substancji pomocniczych są skrobie, substancje nieorganiczne, kwasy organiczne i aminokwasy. Jako skrobie można wymienić skrobię kukurydzianą, skrobię pszeniczną, skrobię ziemniaczaną, itp. Jako substancje nieorganiczne można wymienić fosforan wapnia, wodorofosforan wapnia, wodorofosforan disodu, diwodorofosforan sodu, węglan magnezu, chlorek sodu, siarczan wapnia, itp. Jako substancje organiczne można wymienić kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas glukonowy, kwas glukuronowy, sole tych kwasów, itp. Jako aminokwasy wymienić można L-argininę, D,L-metioninę, L-fenyloalaninę, kwas L-glutaminowy, itp. Zawartość substancji pomocniczej w preparacie w postaci proszku do podawania przez błonę śluzową według wynalazku wynosi zwykle 1 do 90% (wag./wag.), a korzystnie 5 do 80% (wag./wag.).
W razie potrzeby, w niniejszym wynalazku moż na również stosować dodatki, takie jak ś rodek poślizgowy. Konkretne przykłady środków poślizgowych obejmują stearynian magnezu, kwas stearynowy i talk. Zawartość dodatków w preparacie w postaci proszku do podawania przez błonę śluzową według wynalazku wynosi zwykle 0,01 do 90% (wag./wag.), a korzystnie 0,05 do 50% (wag./wag.).
Przykładowy sposób wytwarzania preparatu w postaci proszku do podawania przez błonę śluzową według wynalazku opisano krótko poniżej.
Roztwór buforu zawierający G-CSF zmieszano z roztworem buforu, w którym uprzednio rozpuszczono kationowy polimer, substancję pomocniczą, taką jak sacharoza lub mannitol, oraz, ewentualnie, lepki polimer. Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano proszek.
Odpowiednie ilości wytworzonego proszku odważono i umieszczono w kapsułkach, uzyskując preparat w postaci proszku do podawania przez błonę śluzową.
Tak wytworzony proszek stanowiący preparat do podawania przez błonę śluzową zwykle ma wielkość cząstek 0,1 do 500 μm, a korzystnie 5 do 100 μm.
Preparat w postaci proszku do podawania przez błonę śluzową jest łatwy do stosowania, gdy zapakuje się go w kapsułki. Jako materiał na podłoże dla kapsułek stosować można żelatynę, hydroksypropylocelulozę, metylocelulozę, skrobię, itp. W celu zwiększenia plastyczności do powyższych materiałów można dodać glicerynę, sorbitol, karageninę, glikol polietylenowy, gumę arabską, itp.
Ponadto, można również dodać chlorek potasu, środek koloryzujący i tlenek tytanu.
Preparat w postaci proszku według wynalazku do podawania przez błonę śluzową można podawać pacjentom przez błonę śluzową, w momencie, gdy zachodzi taka potrzeba lub z odpowiednią częstotliwością. Konkretnymi przykładami błon śluzowych są śluzówka nosa, śluzówka oka, błona śluzowa jamy ustnej, błona śluzowa płuc, błona śluzowa pochwy oraz błony śluzowe przewodu pokarmowego, takie jak błona śluzowa żołądka, jelita cienkiego, jelita grubego i odbytu. Przykładowo, gdy preparat według wynalazku podaje się przez błonę śluzową nosa, kapsułkę zawierającą preparat w postaci proszku umieszcza się w rozpylaczu o małych rozmiarach (Publizer™). Po zrobieniu otworu w kapsułce końcówkę rozpylacza wprowadza się do jednego z nozdrzy pacjenta. Podczas wciągania powietrza przez nos pacjent naciska gumową kulkę rozpylacza, rozpylając w ten sposób preparat w postaci proszku do jamy nosowej. Preparat według wynalazku, który jako składnik czynny zawiera czynnik stymulujący kolonie granulocytów, można podawać pacjentom 1 do 4 razy dziennie i wówczas dawka składnika czynnego wynosi 1-500 μg/kg/dzień, a korzystnie 5-100 μg/kg/dzień. Gdy preparat według wynalazku jako składnik czynny zawiera insulinę, można go podawać pacjentom 1 do 4 razy dziennie i wówczas dawka składnika czynnego wynosi 0,1-100 U/kg/dzień, a korzystnie 0,5-20 U/kg/dzień. Gdy preparat według wynalazku jako składnik czynny zawiera erytropoetynę, można go podawać pacjentom 1 do 4 razy dziennie i wówczas dawka składnika czynnego wynosi 50-50 000 IU/kg/dzień, a korzystnie 200-8000 IU/kg/dzień. Gdy preparat według wynalazku jako składnik czynny zawiera hormon wzrostu, można go podawać pacjentom 1 do 4 razy dziennie i wówczas dawka składnika czynnego wynosi 0,1-50 IU/kg/dzień, a korzystnie 0,4-15 IU/kg/dzień. Gdy preparat według wynalazku jako składnik czynny zawiera antygen grypy, można go podawać potrzebującym takiego leku osobom 1 do 4 razy dziennie z przerwą 2-6 tygodni i wówczas dawka składnika czynnego wynosi 0,5-200 CCA/kg/dzień, a korzystnie 20-40 CCA/kg/dzień.
PL 193 805 B1
W zakres niniejszego opisu wchodzi treść opisów i załączonych do nich rysunków japoń skich publikacji patentowych nr nr 10-192722 i 11-81549, w oparciu o które zastrzeżono pierwszeństwo dla obecnego zgłoszenia.
Najlepsze sposoby wykonania wynalazku
Wynalazek zostanie szczegółowo opisany poniżej w odniesieniu do następujących przykładów. Zakres wynalazku jednakże nie jest ograniczony do podanych przykładów.
W następujących przykładach i w przykładach porównawczych stosowano polimery kationowe, sacharozę, D-mannitol, hydroksypropylocelulozę, haluronian sodu oraz składniki roztworów buforowych do ich rozpuszczenia (składniki buforu), jak podano poniżej.
Polimery kationowe
Poli-L-arginina (Sigma)
Kopolimer E metakrylanu aminoalkilu (Rohm Pharma; Nazwa handlowa: Eudragit E100)
Poliwinyloacetal modyfikowany aminooctanem dietylu (Sankyo Co,. Ltd.; Nazwa handlowa: AEA)
Dietyloaminoetyl (DEAE)-dekstran (Fluka)
Chitozan (Chitosan 8B; produkowany przez Katokichi Co., Ltd. a sprzedawany przez Funakoshi)
Sacharoza (Kosakai Pharmaceutical; sacharozę wytworzono zgodnie z japońską Pharmacopoeia)
D-mannitol (Kao Corp.; Nazwa handlowa: Nikkyoku Mannitol Kao)
Hydroksypropylometyloceluloza (Shin-Etsu Chemical; Nazwa handlowa: Metholose 60SH4000)
Hialuronian sodu (Tokyo Kasei Organic Chemicals)
Składniki buforu
Kwas cytrynowy (Oriental Pharmaceutical & Synthetic Chemical)
Kwas fosforowy (Kokusan Kagaku)
W następujących przykładach stosowano opisane poniżej leki o wysokim ciężarze cząsteczkowym.
Stosowany czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) jest polipeptydem o sekwencji aminokwasów, jak przedstawiono w SEKW. NR ID: 1, wytworzony przez stransformowane E. coli (patrz japońska niebadana publikacja patentowa PCT nr 63-500636). Tak otrzymany G-CSF zatężono, a następnie uzupełniono buforem, uzyskując roztwór buforu zawierający G-CSF.
Jako insulinę stosowano handlowy produkt (Boehringer Mannheim; rekombinantowa insulina ludzka; Mw = około 5700).
Jako erytropoetynę stosowano handlowy produkt (Kirin Brewery; rekombinantowa erytropoetyna ludzka; Mw = około 30 000).
Jako hormon wzrostu stosowano handlowy produkt (Chemicon; rekombinantowy ludzki hormon wzrostu; Mw = około 22 000).
Jako antygen grypy A stosowano handlowy produkt (Chemicon).
P r z y k ł a d 1
Do roztworu buforu zawierającego G-CSF, dodano roztwór buforu zawierający sacharozę i poliL-argininę. Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo, uzyskując preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
G-CSF
Poli-L-arginina
Sacharoza
Składniki buforu
Łącznie
P r z y k ł a d 2
Do roztworu buforu zawierającego G-CSF dodano roztwór buforu zawierający sacharozę i poliwinyloacetal modyfikowany aminooctanem dietylu(AEA). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo, uzyskując preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
G-CSF 20% (wag./wag.)
AEA 20% (wag./wag.)
Sacharoza 26% (wag./wag.)
Składniki buforu w odpowiednich ilościach
Łącznie 100% (wag./wag.)
20% (wag./wag.)
20% (wag./wag.)
26% (wag./wag.) w odpowiednich ilościach 100% (wag./wag.)
PL 193 805 B1
P r z y k ł a d 3
Do roztworu buforu zawierającego G-CSF dodano roztwór buforu zawierający sacharozę i kopolimer E metakrylanu aminoalkilu (Eudragit E100). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo, uzyskując preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
20% (wag./wag.)
20% (wag./wag.)
26% (wag./wag.) w odpowiednich ilościach
100% (wag./wag.)
G-CSF
Eudragit E100
Sacharoza
Składniki buforu
Łącznie
P r z y k ł a d 4
Do roztworu buforu zawierającego G-CSF dodano roztwór buforu zawierający sacharozę i kopolimer E metakrylanu aminoalkilu (Eudragit E100). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo, uzyskując preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
20% (wag./wag.)
10% (wag./wag.)
63% (wag./wag.) w odpowiednich ilościach
100% (wag./wag.)
G-CSF
Eudragit E100
Sacharoza
Składniki buforu
Łącznie
P r z y k ł a d 5
Do roztworu buforu zawierającego G-CSF dodano roztwór buforu zawierający sacharozę i kopolimer E metakrylanu aminoalkilu (Eudragit E100). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo, uzyskując preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
20% (wag./wag.)
20% (wag./wag.)
53% (wag./wag.) w odpowiednich ilościach
100% (wag./wag.)
G-CSF
Eudragit E100
Sacharoza
Składniki buforu
Łącznie
P r z y k ł a d 6
Do roztworu buforu zawierającego G-CSF dodano roztwór buforu zawierający sacharozę i kopolimer E metakrylanu aminoalkilu (Eudragit E100). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo, uzyskując preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
20% (wag./wag.)
30% (wag./wag.)
43% (wag./wag.) w odpowiednich ilościach
100% (wag./wag.)
G-CSF
Eudragit E100
Sacharoza
Składniki buforu
Łącznie
P r z y k ł a d 7
Do roztworu buforu zawierającego G-CSF dodano roztwór buforu zawierający sacharozę i kopolimer E metakrylanu aminoalkilu (Eudragit E100). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo, uzyskując preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
G-CSF 20% (wag./wag.)
Eudragit E100 57% (wag./wag.)
Składniki buforu w odpowiednich ilościach
Łącznie 100% (wag./wag.)
P r z y k ł a d 8
Do roztworu buforu zawierającego G-CSF dodano roztwór buforu zawierający sacharozę i kopolimer E metakrylanu aminoalkilu (Eudragit E100). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo, uzyskując preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
20% (wag./wag.)
20% (wag./wag.)
47% (wag./wag.) w odpowiednich ilościach
100% (wag./wag.)
G-CSF
Eudragit E100 Sacharoza Składniki buforu Łącznie
P r z y k ł a d 9
Do roztworu buforu zawierającego G-CSF dodano roztwór buforu zawierający sacharozę, kopolimer E metakrylanu aminoalkilu (Eudragit E100) i hydroksypropylometylocelulozę (HPMC). Wytwo8
PL 193 805 B1 rzoną mieszaninę suszono rozpyłowo, uzyskując preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
20% (wag./wag.)
20% (wag./wag.)
10% (wag./wag.)
37% (wag./wag.) w odpowiednich ilościach
100% (wag./wag.)
G-CSF
Eudragit E100 HPMC
Sacharoza Składniki buforu Łącznie
G-CSF
Eudragit E100
HPMC
Sacharoza
Składniki buforu
Łącznie
P r z y k ł a d 10
Do roztworu buforu zawierającego G-CSF dodano roztwór buforu zawierający sacharozę, kopolimer E metakrylanu aminoalkilu (Eudragit E100) i hydroksypropylometylocelulozę (HPMC). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo, uzyskując preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
20% (wag./wag.)
20% (wag./wag.)
20% (wag./wag.)
27% (wag./wag.) w odpowiednich ilościach
100% (wag./wag.)
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1
Do roztworu buforu zawierającego G-CSF dodano roztwór buforu zawierający sacharozę. Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
G-CSF 20% (wag./wag.)
Sacharoza 46% (wag./wag.)
Składniki buforu w odpowiednich ilościach
Łącznie 100% (wag./wag.)
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 2
Do roztworu buforu zawierającego G-CSF dodano roztwór buforu zawierający sacharozę i hialuronian sodu. Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
G-CSF 20% (wag./wag.)
Hialuronian sodu 20% (wag./wag.)
Sacharoza 26% (wag./wag.)
Składniki buforu w odpowiednich ilościach
Łącznie 100% (wag./wag.)
P r z y k ł a d e k s p e r y m e n t a l n y 2
W badaniu stosowano samce psów rasy beagle. Preparaty z przykładu 1 i z przykładu porównawczego 1 zapakowano oddzielnie w kapsułki żelatynowe, z których każda zawierała dawkę 100 μg G-CSF na 1 kg ciężaru ciała. Kapsułkę żelatynową zamontowano w rozpylaczu Publizer™ (Ishikawa Saisakusho) z silikonową rurką o długości około 2,5 cm przymocowaną do jego końca. Następnie część z rurką silikonową wprowadzono do jamy nosowej psa przez jedno z nozdrzy i naciskano gumową kulkę rozpylacza Publizer™ w celu podania preparatu. Po podaniu z żyły przedramienia w regularnych odstępach pobierano próbki krwi. Poziomy G-CSF w krwi oznaczano metodą ELISA (T. Ishikawa i in., Experimental Hematology 23: 192-195 (1995)). W tabeli 1 przedstawiono wartość powierzchni pod krzywą poziom G-CSF w krwi w funkcji czasu (AUCG) dla każdego preparatu. Preparat z przykładu 1 zawierający poli-L-argininę jako polimer kationowy wykazał wyższą wartość AUCG niż preparat z przykładu porównawczego 1 niezawierający substancji o wysokim ciężarze cząsteczkowym. A zatem, stwierdzono, że dodatek poli-L-argininy wzmaga absorpcję G-CSF przez błonę śluzową nosa.
T a b e l a 1
| Podawany preparat | Przykład porównawczy 1 | Przykład 1 |
| AUCg 0 32 godz. (ng. godz.ml-1)) | 5,3 | 10,3 |
PL 193 805 B1
P r z y k ł a d e k s p e r y m e n t a l n y 2
W badaniu stosowano samce psów rasy beagle. Preparaty z przykładów porównawczych 1 i 2 zapakowano oddzielnie w kapsułki żelatynowe, z których każda zawierała dawkę 100 μg G-CSF na 1 kg ciężaru ciała. Kapsułkę żelatynową zamontowano w rozpylaczu Publizer™ (Ishikawa Saisakusho) z silikonową rurką o długości około 2,5 cm przymocowaną do jego końca. Następnie część z rurką silikonową wprowadzono do jamy nosowej psa przez jedno z nozdrzy i naciskano gumową kulkę rozpylacza Publizer™ w celu podania preparatu. Po podaniu z żyły przedramienia w regularnych odstępach pobierano próbki krwi. Poziomy G-CSF w krwi oznaczano metodą ELISA. W tabeli 2 przedstawiono wartość powierzchni pod krzywą poziom G-CSF w krwi w funkcji czasu (AUCG) dla każdego preparatu. Preparaty z przykładu porównawczego 2 zawierające hialuronian sodu (niekationowy polimer) wykazały zasadniczo te same wartości AUCG, jak preparat z przykładu porównawczego 1, który nie zawierał substancji o wysokim ciężarze cząsteczkowym. A zatem, dodatek hialuronianu sodu w małym stopniu wzmaga absorpcję G-CSF.
T a b e l a 2
| Podawany preparat | Przykład porównawczy 1 | Przykład porównawczy 2 |
| AUCg 0 32 godz. (ng. godz.ml-1)) | 4,8 | 4,6 |
P r z y k ł a d e k s p e r y m e n t a l n y 3
W badaniu stosowano samce psów rasy beagle. Preparaty z przykładów 1, 2 i 3 zapakowano oddzielnie w kapsułki żelatynowe, z których każda zawierała dawkę 100 μg G-CSF na 1 kg ciężaru ciała. Kapsułkę żelatynową zamontowano w rozpylaczu Publizer™ (Ishikawa Saisakusho) z silikonową rurką o długości około 5,0 cm przymocowaną do jego końca. Następnie część z rurką silikonową wprowadzono do jamy nosowej psa przez jedno z nozdrzy i naciskano gumową kulkę rozpylacza Publizer™ w celu podania preparatu. Po podaniu z żyły przedramienia w regularnych odstępach pobierano próbki krwi. Ilość leukocytów w próbkach krwi oznaczono stosując mikrolicznik do komórek. Poziomy G-CSF w krwi oznaczano metodą ELISA. W tabeli 3 przedstawiono wartość powierzchni pod krzywą zwiększona liczba leukocytów w funkcji czasu (AUCW) i wartość powierzchni pod krzywą poziom G-CSF w krwi w funkcji czasu (AUCG) dla badanych preparatów. W wyniku badania stwierdzono, że AEA i Eudragit E100 mają lepsze działanie wzmagające absorpcję niż poli-L-arginina.
T a b e l a 3
| Podawany preparat | Przykład 1 | Przykład 2 | Przykład 3 |
| AUCw 0 72 godz. (liczba. godz.ml-1) | 3083 | 5095 | 5707 |
| AUCg 0 31 godz. (ng. godz.ml-1) | 13,4 | 73,0 | 44,4 |
P r z y k ł a d e k s p e r y m e n t a l n y 4
W badaniu stosowano samce psów rasy beagle. Preparaty z przykładów 4, 5, 6 i 7 zapakowano oddzielnie w kapsułki żelatynowe, z których każda zawierała dawkę 100 μg G-CSF na 1 kg ciężaru ciała. Kapsułkę żelatynową zamontowano w rozpylaczu Publizer™ (Ishikawa Saisakusho) z silikonową rurką o długości około 5,0 cm przymocowaną do jego końca. Następnie część z rurką silikonową wprowadzono do jamy nosowej psa przez jedno z nozdrzy i naciskano gumową kulkę rozpylacza Publizer™ w celu podania preparatu. Po podaniu z żyły przedramienia w regularnych odstępach pobierano próbki krwi. Ilość leukocytów w próbkach krwi oznaczono stosując mikrolicznik do komórek. Poziomy G-CSF w krwi oznaczano metodą ELISA. W Tabeli 4 przedstawiono wartość powierzchni pod krzywą zwiększona liczba leukocytów w funkcji czasu (AUCW) i wartość powierzchni pod krzywą poziom G-CSF w krwi w funkcji czasu (AUCG) dla badanych preparatów. Działanie Eudragit E100 zostało utrzymane, niezależnie od różnych zmian składu preparatu.
PL 193 805 B1
T a b e l a 4
| Podawany preparat | Przykład 4 | Przykład 5 | Przykład 6 | Przykład 7 |
| AUCw 0 72 godz. (liczba. godz.ml-1) | 3475 | 4053 | 4138 | 4562 |
| AUCg 0 31 godz. (ng. godz.ml-1) | 25,6 | 27,1 | 16,8 | 11,1 |
P r z y k ł a d e k s p e r y m e n t a l n y 5
W badaniu stosowano samce psów rasy beagle. Preparaty z przykładów 8, 9 i 10 zapakowano oddzielnie w kapsułki żelatynowe, z których każda zawierała dawkę 100 μg G-CSF na 1 kg ciężaru ciała. Kapsułkę żelatynową zamontowano w rozpylaczu Publizer™ (Ishikawa Saisakusho) z silikonową rurką o długości około 5,0 cm przymocowaną do jego końca. Następnie część z rurką silikonową wprowadzono do jamy nosowej psa przez jedno z nozdrzy i naciskano gumową kulkę rozpylacza Publizer™ w celu podania preparatu. Po podaniu z żyły przedramienia w regularnych odstępach pobierano próbki krwi. Ilość leukocytów w próbkach krwi oznaczono stosując mikrolicznik do komórek. Poziomy G-CSF w krwi oznaczano metodą ELISA. W Tabeli 5 przedstawiono wartość powierzchni pod krzywą zwiększona liczba leukocytów w funkcji czasu (AUCW) i wartość powierzchni pod krzywą poziom G-CSF w krwi w funkcji czasu (AUCG) dla badanych preparatów. Na podstawie niniejszych badań, oczywiste jest, że dodatek HPMC razem z Eudragit E100 zwiększa działanie wzmagające absorpcję w porównaniu z dodatkiem samego Eudragit.
T a b e l a 5
| Podawany preparat | Przykład 8 | Przykład 9 | Przykład 10 |
| AUCw 0 72 godz. (liczba godz.ml-1) | 3988 | 5482 | 5618 |
| AUCg 0 31 godz. (ng. godz.ml-1) | 19,9 | 54,5 | 76,7 |
P r z y k ł a d 11
Do roztworu buforu zawierającego G-CSF, dodano roztwór buforu zawierający D-mannitol i kopolimer E metakrylanu aminoalkilu (Eudragit E100). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
G-CSF 10,0% (wag./wag.)
Eudragit E100 7,5% (wag./wag.)
D-mannitol 75,0% (wag./wag.)
Składniki buforu w odpowiednich ilościach
Łącznie 100% (wag./wag.)
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 3
Do roztworu buforu zawierającego G-CSF dodano roztwór buforu zawierający D-mannitol. Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
G-CSF 10,0% (wag./wag.)
D-mannitol 81,8% (wag./wag.)
Składniki buforu w odpowiednich ilościach
Łącznie 100% (wag./wag.)
P r z y k ł a d e k s p e r y m e n t a l n y 6
W badaniu tym stosowano samce psów rasy beagle. Preparaty z przykładu 11 i przykładu porównawczego 3 zapakowano oddzielnie w kapsułki żelatynowe, z których każda zawierała dawkę 50 μg G-CSF na 1 kg ciężaru ciała. Kapsułkę żelatynową zamontowano w rozpylaczu Publizer™ (Ishikawa Saisakusho) z silikonową rurką o długości około 5,0 cm przymocowaną do jego końca. Następnie część z rurką silikonową wprowadzono do jamy nosowej psa przez jedno z nozdrzy i naciskano gumową kulkę rozpylacza Publizer™ w celu podania preparatu. Po podaniu z żyły przedramienia w regularnych odstępach pobierano próbki krwi. Poziomy G-CSF w krwi oznaczano metodą ELISA. W Tabeli 6 przedstawiono wartości powierzchni pod krzywą poziom G-CSF w krwi w funkcji czasu (AUCG) dla badanych preparatów. W wyniku badania stwierdzono, że Eudragit E100 znacznie wzmaga absorpcję G-CSF przez błonę śluzową nosa.
PL 193 805 B1
T a b e l a 6
| Podawany preparat | Przykład 11 | Przykład porównawczy 3 |
| AUCg 0 32 godz. (ng. godz.ml-1)) | 67,1 | 16,4 |
P r z y k ł a d 12
Do roztworu buforu zawierającego insulinę dodano roztwór buforu zawierający sacharozę, kopolimer E metakrylanu aminoalkilu (Eudragit E100) i hydroksymetylopropylocelulozę (HPMC). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
18% (wag./wag.)
27% (wag./wag.)
9% (wag./wag.)
32% (wag./wag.) w odpowiednich iloś ciach 100% (wag./wag.)
Insulina
Eudragit E100
HPMC
Sacharoza
Składniki buforu
Łącznie
P r z y k ł a d 13
Do roztworu buforu zawierającego insulinę dodano roztwór buforu zawierający sacharozę, poliL-argininę i hydroksypropylometylocelulozę (HPMC). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o nastę pują cym skł adzie:
18% (wag./wag.)
27% (wag./wag.)
9% (wag./wag.)
32% (wag./wag.) w odpowiednich iloś ciach 100% (wag./wag.)
Insulina
Poli-L-arginina
HPMC
Sacharoza
Składniki buforu
Łącznie
P r z y k ł a d 14
Do roztworu buforu zawierającego insulinę dodano roztwór buforu zawierający sacharozę, dietyloaminoetyl (DEAE)-dekstran i hydroksypropylometylocelulozę (HPMC). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
18% (wag./wag.)
27% (wag./wag.)
9% (wag./wag.)
32% (wag./wag.) w odpowiednich iloś ciach 100% (wag./wag.)
Insulina
DEAE-dekstran
HPMC
Sacharoza
Składniki buforu
Łącznie
P r z y k ł a d 15
Do roztworu buforu zawierającego insulinę dodano roztwór buforu zawierający sacharozę, chitozan i hydroksypropylometylocelulozę (HPMC). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
Insulina 18% (wag./wag.)
Chitozan 27% (wag./wag.)
HPMC 9% (wag./wag.)
Sacharoza 32% (wag./wag.)
Składniki buforu w odpowiednich ilościach
Łącznie 100% (wag./wag.)
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 4
Do roztworu buforu zawierającego insulinę dodano roztwór buforu zawierający sacharozę i hydroksypropylometylocelulozę (HPMC). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
Insulina 18% (wag./wag.)
HPMC 9% (wag./wag.)
Sacharoza 60% (wag./wag.)
Składniki buforu w odpowiednich ilościach
Łącznie 100% (wag./wag.)
PL 193 805 B1
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 5
Insulinę (jak opisana powyżej) rozpuszczono w roztworze buforu i otrzymano ciekły preparat do podawania podskórnego o następującym stężeniu:
Insulina 1,0 mg/ml
P r z y k ł a d e k s p e r y m e n t a l n y
Preparaty z przykładów 12-15 i z przykładu porównawczego 4 podawano samcom psów rasy beagle przez nos; zaś preparaty z przykładu porównawczego 5 podawano tym samym psom podskórnie. Dla grupy, której podawano przez nos, każdy preparat oddzielnie zapakowano w żelatynowe kapsułki, z których każda zawierała dawkę 70 μg insuliny na kg ciężaru ciała. Kapsułkę żelatynową zamontowano w rozpylaczu Publizer™ (Ishikawa Saisakusho) z silikonową rurką o długości około 5,0 cm przymocowaną do jego końca. Następnie część z rurką silikonową wprowadzono do jamy nosowej psa przez jedno z nozdrzy i naciskano gumową kulkę rozpylacza Publizer™ w celu podania preparatu. W grupie, której lek podawano podskórnie, każdemu psu w bok podskórnie wstrzykiwano preparat z przykładu porównawczego 5 w dawce 25 μg insuliny na kg ciężaru ciała. Po podaniu z żyły przedramienia w regularnych odstępach czasu pobierano próbki krwi. Poziomy insuliny w krwi oznaczano metodą ELISA. W Tabeli 7 przedstawiono wartość powierzchni pod krzywą poziom insuliny w krwi w funkcji czasu (AUC) dla każdego preparatu. W wyniku badań stwierdzono, że Eudragit E100 znacznie wzmaga absorpcję insuliny przez nos. Ponadto działanie wzmagające absorpcję było lepsze niż działanie poli-L-argininy, DEAE-dekstranu i chitozanu. Biodostępność insuliny w preparacie z przykładu 12, podobnie jak w podskórnym preparacie insuliny, wynosiła 27%.
T a b e l a 7
| Podawany preparat | Przykład 12 | Przykład porównawczy 4 | Przykład porównawczy 5 |
| AUC 0 7 godz. (ng. godz.ml-1) | 29,0 | 2,6 | 38,8 |
| Podawany preparat | Przykład 13 | Przykład 14 | Przykład 15 |
| AUC 0 7 godz. (ng. godz.ml-1) | 2,9 | 2,5 | 23,6 |
P r z y k ł a d 16
Do roztworu buforu zawierającego G-CSDF, dodano roztwór buforu zawierający D-mannitol i kopolimer E metakrylanu aminoalkilu (Eudragit E100). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
10,0% (wag./wag.)
7,5% (wag./wag.)
75,2% (wag./wag.) w odpowiednich ilościach 100% (wag./wag.)
G-CSF
Eudragit E100
D-mannitol
Składniki buforu
Łącznie
P r z y k ł a d 17
Do roztworu buforu zawierającego G-CSDF, dodano roztwór buforu zawierający D-mannitol i poli-L-argininę. Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
10,0% (wag./wag.)
7,5% (wag./wag.)
75,2% (wag./wag.) w odpowiednich ilościach 100% (wag./wag.)
G-CSF
Poli-L-arginina
D-mannitol
Składniki buforu
Łącznie
P r z y k ł a d 18
Do roztworu buforu zawierającego G-CSDF, dodano roztwór buforu zawierający D-mannitol i dietyloaminoetylo-(DEAE)-dekstran. Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
G-CSF 10,0% (wag./wag.)
DEAE-dekstran 7,5% (wag./wag.)
D-mannitol 75,2% (wag./wag.)
Składniki buforu w odpowiednich ilościach
Łącznie 100% (wag./wag.)
PL 193 805 B1
P r z y k ł a d 19
Do roztworu buforu zawierającego G-CSDF, dodano roztwór buforu zawierający D-mannitol i chitozan. Wytworzoną mieszaninę suszono rozpył owo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
G-CSF 10,0% (wag./wag.)
Chitozan 7,5% (wag./wag.)
D-mannitol 75,2% (wag./wag.)
Składniki buforu w odpowiednich ilościach
Łącznie 100% (wag./wag.)
P r z y k ł a d e k s p e r y m e n t a l n y 8
W badaniu tym stosowano samce psów rasy beagle. Preparaty z przykł adów 16, 17, 18 i 19 zapakowano oddzielnie w kapsułki żelatynowe, z których każda zawierała dawkę 50 μg G-CSF na 1 kg ciężaru ciała. Kapsułkę żelatynową zamontowano w rozpylaczu Publizer™ (Ishikawa Saisakusho) z silikonową rurką o długości około 5,0 cm przymocowaną do jego końca. Następnie część z rurką silikonową wprowadzono do jamy nosowej psa przez jedno z nozdrzy i naciskano gumową kulkę rozpylacza Publizer™ w celu podania preparatu. Po podaniu z żyły przedramienia w regularnych odstępach pobierano próbki krwi. Poziomy G-CSF w krwi oznaczano metodą ELISA. W Tabeli 8 przedstawiono wartości powierzchni pod krzywą poziom G-CSF w krwi w funkcji czasu (AUCG) dla badanych preparatów. W wyniku badania stwierdzono, że preparat proszkowy zawierający Eudragit E100 wykazuje najwyższe wartości AUCG. A zatem, jest oczywiste, że działanie Eudragit E100 wzmagające absorpcję jest lepsze niż działanie innych polikationów, tj. poli-L-argininy, DEAE-dekstranu i chitozanu.
T a b e l a 8
| Podawany preparat | Przykład 16 | Przykład 17 |
| AUCg 0 31 godz. (ng. godz.ml-1) | 46,4 | 35,7 |
| Podawany preparat | Przykład 18 | Przykład 19 |
| AUCg 0 31 godz. (ng. godz. ml-1) | 22,9 | 42,8 |
P r z y k ł a d 20
Do roztworu buforu zawierającego erytropoetynę dodano roztwór buforu zawierający sacharozę, kopolimer E metakrylanu aminoalkilu (Eudragit E100) i hydroksypropylometylocelulozę (HPMC). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
Erytropoetyna 30% (wag./wag.)
Eudragit E100 30% (wag./wag.)
HPMC 10% (wag./wag.)
Sacharoza 15% (wag./wag.)
Składniki buforu w odpowiednich ilościach
Łącznie 100% (wag./wag.)
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 6
Do roztworu buforu zawierającego erytropoetynę dodano roztwór buforu zawierający sacharozę i hydroksypropylometylocelulozę (HPMC). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
Erytropoetyna 30% (wag./wag.)
HPMC 10% (wag./wag.)
Sacharoza 45% (wag./wag.)
Składniki buforu w odpowiednich ilościach
Łącznie 100% (wag./wag.)
P r z y k ł a d 21
Do roztworu buforu zawierającego erytropoetynę dodano roztwór buforu zawierający sacharozę, poli-L-argininę i hydroksypropylometylocelulozę (HPMC). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
Erytropoetyna 30% (wag./wag.)
Poli-L-arginina 30% (wag./wag.)
PL 193 805 B1
10% (wag./wag.)
15% (wag./wag.) w odpowiednich ilościach 100% (wag./wag.)
HPMC
Sacharoza
Składniki buforu
Łącznie
P r z y k ł a d 22
Do roztworu buforu zawierającego erytropoetynę dodano roztwór buforu zawierający sacharozę, dietyloaminoetylo-(DEAE)-dekstran i hydroksypropylometylocelulozę (HPMC). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
30% (wag./wag.)
30% (wag./wag.)
10% (wag./wag.)
15% (wag./wag.) w odpowiednich ilościach 100% (wag./wag.)
Erytropoetyna
DEAE-dekstran
HPMC
Sacharoza
Składniki buforu
Łącznie
P r z y k ł a d 23
Do roztworu buforu zawierającego erytropoetynę dodano roztwór buforu zawierający sacharozę, chitozan i hydroksypropylometylocelulozę (HPMC). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
Erytropoetyna 30% (wag./wag.)
Chitozan 30% (wag./wag.)
HPMC 10% (wag./wag.)
Sacharoza 15% (wag./wag.)
Składniki buforu w odpowiednich ilościach
Łącznie 100% (wag./wag.)
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 7
Erytropoetynę rozpuszczono w roztworze buforu i otrzymano ciekły preparat do podawania podskórnego o następującym stężeniu:
Erytropoetyna 250 μg/ml
P r z y k ł a d e k s p e r y m e n t a l n y 9
Preparaty z przykładów 20-23 i z przykładu porównawczego 6 podawano samcom psów rasy beagle przez nos; zaś preparat z przykładu porównawczego 7 podawano tym samym psom podskórnie. Dla grupy, której podawano przez nos, każdy preparat oddzielnie zapakowano w żelatynowe kapsułki, z których każda zawierała dawkę 120 μg erytropoetyny na kg ciężaru ciała. Kapsułkę żelatynową zamontowano w rozpylaczu Publizer™ (Ishikawa Saisakusho) z silikonową rurką o długości około 5,0 cm przymocowaną do jego końca. Następnie część z rurką silikonową wprowadzono do jamy nosowej psa przez jedno z nozdrzy i naciskano gumową kulkę rozpylacza Publizer™ w celu podania preparatu. W grupie, której lek podawano podskórnie, każdemu psu w bok podskórnie wstrzykiwano preparat z przykładu porównawczego 7 w dawce 5 μg erytropoetyny na kg ciężaru ciała. Po podaniu z żyły przedramienia w regularnych odstępach czasu pobierano próbki krwi. Poziomy erytropoetyny w krwi oznaczano metodą ELISA. W Tabeli 9 przedstawiono wartość powierzchni pod krzywą poziom erytropoetyny w krwi w funkcji czasu (AUC) dla każdego preparatu. W wyniku badania stwierdzono, że Eudragit E100 znacznie wzmaga absorpcję erytropoetyny przez nos. Ponadto, jego działanie wzmagające absorpcję jest lepsze niż działanie poli-L-argininy, DEAE-dekstranu i chitozanu. Biodostępność erytropoetyny w preparacie z przykładu 20, podobnie jak dla podskórnego preparatu erytropoetyny, wynosiła 20%.
T a b e l a 9
| Podawany preparat | Przykład 20 | Przykład porównawczy 6 | Przykład 21 |
| AUC 0 11 godz. (U. godz. ml-1) | 29,1 | 1,5 | 19,1 |
| Podawany preparat | Przykład 22 | Przykład 23 | Przykład porównawczy 7 |
| AUC 0 11 godz. (U. godz. ml-1) | 6,6 | 20,2 | 7,9 |
(1 pg erytopoetyny odpowiada 130 U).
PL 193 805 B1
P r z y k ł a d 24
Do roztworu buforu zawierającego hormon wzrostu dodano roztwór buforu zawierający D-mannitol i kopolimer E metakrylanu aminoalkilu (Eudragit E100). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do po dawania przez nos, o następującym składzie:
Hormon wzrostu 10,0% (wag./wag.)
Eudragit E100 7,5% (wag./wag.)
D-mannitol 75,2% (wag./wag.)
Składniki buforu w odpowiednich ilościach
Łącznie 100% (wag./wag.)
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 8
Do roztworu buforu zawierającego hormon wzrostu dodano roztwór buforu zawierający D-mannitol. Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos, o następującym składzie:
Hormon wzrostu 10,0% (wag./wag.)
D-mannitol 82,7% (wag./wag.)
Składniki buforu w odpowiednich ilościach
Łącznie 100% (wag./wag.)
P r z y k ł a d e k s p e r y m e n t a l n y 10
W badaniu stosowano samce psów rasy beagle. Preparaty z przykładu 24 i z przykładu porównawczego 8 zapakowano oddzielnie w kapsułki żelatynowe, z których każda zawierała dawkę 50 μg hormonu wzrostu na 1 kg ciężaru ciała. Kapsułkę żelatynową zamontowano w rozpylaczu Publizer™ (Ishikawa Saisakusho) z silikonową rurką o długości około 5,0 cm przymocowaną do jego końca. Następnie część z rurką silikonową wprowadzono do jamy nosowej psa przez jedno z nozdrzy i naciskano gumową kulkę rozpylacza Publizer™ w celu podania preparatu. Po podaniu z żyły przedramienia w regularnych odstępach pobierano próbki krwi. Poziomy hormonu wzrostu w krwi oznaczano metodą ELISA. W Tabeli 10 przedstawiono wartości powierzchni pod krzywą poziom hormonu wzrostu w krwi w funkcji czasu (AUC) dla badanych preparatów. W wyniku badania stwierdzono, że Eudragit E100 znacznie wzmaga absorpcję hormonu wzrostu przez nos. Stosunek absorpcji w przypadku stosowania Eudragit E100 był 10-krotnie wyższy niż w przypadku braku Eudragit E100.
T a b e l a 10
| Podawany preparat | Przykład 24 | Przykład porównawczy 8 |
| AUC 0 11 godz. (ng. godz.ml-1) | 13,0 | 1,3 |
P r z y k ł a d 25
Do roztworu buforu zawierającego antygen grypy A dodano roztwór buforu zawierający D-mannitol i kopolimer E metakrylanu aminoalkilu (Eudragit E100). Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos o składzie przedstawionym poniżej. Należy zauważyć, że procent wagowy wymienionego poniżej antygenu grypy A stanowi wartość obejmującą składniki buforu zawarte w odnośnym reagencie.
Antygen grypy A 4,0% (wag./wag.)
Eudragit E100 7,5% (wag./wag.)
D-mannitol 81,2% (wag./wag.)
Składniki buforu w odpowiednich ilościach
Łącznie 100% (wag./wag.)
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 9
Do roztworu buforu zawierającego antygen grypy A dodano roztwór buforu zawierający D-mannitol. Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos o składzie przedstawionym poniżej. Należy zauważyć, że procent wagowy wymienionego poniżej antygenu grypy A stanowi wartość obejmującą składniki buforu zawarte w odnośnym reagencie.
Antygen grypy A 4,0% (wag./wag.)
D-mannitol 88,7% (wag./wag.)
Składniki buforu w odpowiednich ilościach
Łącznie 100% (wag./wag.)
PL 193 805 B1
P r z y k ł a d 26
Do roztworu buforu zawierającego antygen grypy A dodano roztwór buforu zawierający D-mannitol i poli-L-argininę. Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos o składzie przedstawionym poniżej. Należy zauważyć, że procent wagowy wymienionego poniżej antygenu grypy A stanowi wartość obejmującą składniki buforu zawarte w odnośnym reagencie.
Antygen grypy A 4,0% (wag./wag.)
Poli-L-arginina 7,5% (wag./wag.)
D-mannitol 81,2% (wag./wag.)
Składniki buforu w odpowiednich ilościach
Łącznie 100% (wag./wag.)
P r z y k ł a d 27
Do roztworu buforu zawierającego antygen grypy A dodano roztwór buforu zawierający D-mannitol i dietyloaminoetylo(DEAE)-dekstran. Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos o składzie przedstawionym poniżej. Należy zauważyć, że procent wagowy wymienionego poniżej antygenu grypy A stanowi wartość obejmującą składniki buforu zawarte w odnośnym reagencie.
Antygen grypy A 4,0% (wag./wag.)
DEAE-dekstran 7,5% (wag./wag.)
D-mannitol 81,2% (wag./wag.)
Składniki buforu w odpowiednich ilościach
Łącznie 100% (wag./wag.)
P r z y k ł a d 28
Do roztworu buforu zawierającego antygen grypy A dodano roztwór buforu zawierający D-mannitol i chitozan. Wytworzoną mieszaninę suszono rozpyłowo i otrzymano preparat w postaci proszku do podawania przez nos o składzie przedstawionym poniżej. Należy zauważyć, że procent wagowy wymienionego poniżej antygenu grypy A stanowi wartość obejmującą składniki buforu zawarte w odnośnym reagencie.
Antygen grypy A 4,0% (wag./wag.)
Chitozan 7,5% (wag./wag.)
D-mannitol 81,2% (wag./wag.)
Składniki buforu w odpowiednich ilościach
Łącznie 100% (wag./wag.)
P r z y k ł a d e k s p e r y m e n t a l n y 10 dzień eksperymentu (Pierwszy dzień podawania)
Z żyły przedramienia stosowanych w badaniu psów rasy beagle pobierano próbki krwi. Preparaty z przykładów 25-28 i z przykładu porównawczego 9 zapakowano oddzielnie w kapsułki żelatynowe, z których każda zawierała dawkę 24 μl antygenu grypy A. Kapsułkę żelatynową zamontowano w rozpylaczu Publizer™ (Ishikawa Saisakusho) z silikonową rurką o długości około 5,0 cm przymocowaną do jego końca. Następnie część z rurką silikonową wprowadzono do jamy nosowej psa przez jedno z nozdrzy i naciskano gumową kulkę rozpylacza Publizer™ w celu podania preparatu.
(15 dzień eksperymentu) (Drugi dzień podawania)
Psom rasy beagle podawano przez nos preparaty z przykładów 25-28 i z przykładu porównawczego 9. Stosowano te same grupy psów, dawki i sposoby podawania, jak w pierwszym dniu eksperymentu.
(29 dzień eksperymentu)
Psom, którym podawano antygen grypy A, pobierano próbki krwi z przedramienia.
(Oznaczenie ilości przeciwciał)
Ilość przeciwciał przeciwko grypie A w surowicy zebraną dnia 1 i 29 i określano metodą ELISA. Określano ilości przeciwciał w dwóch podklasach IgG1 i IgG2. Porównywano zmiany w ilości przeciwciał przeciwko grypie A w odniesieniu do ilości 1 dnia. Ilości przeciwciał przeciwko grypie A porównywano jako różnicę w absorbancji pomiędzy studzienkami immobilizowanymi odnośnym antygenem i studzienkami nieimmobilizowanymi antygenem. W tabelach 11 i 12 przedstawiono stosunki tych wartości 29 dnia dla osobników, u których wywoływano przeciwciała przeciwko grypie A (liczba psów: 4 w każdej grupie). W wyniku badania stwierdzono, że przeciwciała przeciwko grypie A, zarówno IgG1, jak i IgG2, były wywoływane najczęściej, gdy dodawano Eudragit E100. Jak widać
PL 193 805 B1 z powyższego, Eudragit E100 jest uż yteczny jako substancja pomocnicza przy szczepionkach podawanych przez nos, a jego działanie jest lepsze od działania innych polikationów, tj. poli-L-argininy, DEAE-dekstranu i chitozanu.
T a b e l a 11.
Stosunek indukowanych przeciwciał przeciwko grypie A IgG1.
| Podawany preparat | Przykład 25 | Przykład porównawczy 9 | Przykład 26 |
| Dzień 29 (po dwóch uczulaniach) | 50% | 0% | 25% |
| Podawany preparat | Przykład 27 | Przykład 28 | |
| Dzień 29 (po dwóch uczulaniach) | 0% | 50% |
T a b e l a 12.
Stosunek indukowanych przeciwciał przeciwko grypie A IgG2.
| Podawany preparat | Przykład 25 | Przykład porównawczy 9 | Przykład 26 |
| Dzień 29 (po dwóch uczulaniach) | 100% | 25% | 100% |
| Podawany preparat | Przykład 27 | Przykład 28 | |
| Dzień 29 (po dwóch uczulaniach) | 25% | 25% |
Przemysłowe stosowanie
Przez dodanie do leku o wysokim ciężarze cząsteczkowym kationowego polimeru (w postaci kopolimeru metakrylanu aminoalkilu lub poliwinyloacetal modyfikowany aminooctanem dietylu) lub kationowego polimeru i lepkiego polimeru, w celu wytworzenia preparatu w postaci proszku, możliwe jest uzyskanie skutecznej absorpcji leku o wysokim ciężarze cząsteczkowym przez błonę śluzową.
Wszystkie cytowane w niniejszym opisie publikacje, patenty i zgłoszenia patentowe wprowadzono tu jako stan techniki.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat w postaci proszku do podawania przez błonę śluzową, znamienny tym, że zawiera lek o wysokim ciężarze cząsteczkowym wybrany z grupy obejmującej bioaktywne peptydy i białka, przeciwciała, szczepionki i antygeny oraz kationowy polimer wybrany spośród kopolimeru metakrylanu aminoalkilu i poliwinyloacetalu modyfikowanego aminooctanem dietylu.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera od 0,1 do 90% wag. kopolimeru metakrylanu aminoalkilu lub poliwinyloacetalu modyfikowanego aminooctanem dietylu.
- 3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera od 1 do 50% wagowych kopolimeru metakrylanu aminoalkilu lub poliwinyloacetalu modyfikowanego aminooctanem dietylu.
- 4. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że poprawia wchłanianie leku o wysokim ciężarze cząsteczkowym przez błonę śluzową.
- 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera ponadto lepki polimer.
- 6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że jako lepki polimer zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
- 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera lek o wysokim ciężarze cząsteczkowym wybrany z następującej grupy: kalcytonina, insulina, proinsulina, wazopresyna, desmopresyna, hormon luteinizujący, hormon uwalniający hormon luteinizujący, somatostatyna, prolaktyna, glukagon, gastryna, sekretyna, kalikreina, urokinaza, neurotensyna, enkefalina, kiotorfina, endorfina, endotelina, angiotensyna, transferyna, przedsionkowy polipeptyd natriuretyczny, czynnik wzrostu komórek nabłonka, hormon wzrostu, hormon przytarczyc, interferony, interleukiny, czynnik martwicy nowotworu, czynnik hamujący białaczkę, czynnik wzrostu hematopoetycznych komórek macierzystych, erytropoetyna, czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF), czynnik stymulujący granulocyty/makrofagi, czynnik stymulujący kolonie makrofagów, trombopoetyna, nadtlenek dismutazy, tkankowy aktywatorPL 193 805 B1 plazminogenu, antytrombina, czynniki krzepliwości krwi, przeciwciała anty-lgE, przeciwciała anty-lgA, przeciwciała przeciwnowotworowe, przeciwciała przeciwko martwicy nowotworu, przeciwciała przeciwko interleukinie, przeciwciała neutralizujące HIV, przeciwciała przeciwpłytkowe, przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby, szczepionki przeciwko zapaleniu wątroby, szczepionki przeciwko grypie (antygeny grypy), szczepionka przeciwko krztuścowi, szczepionka przeciwko błonicy, szczepionka zawierająca anatoksynę przeciwtężcową.
- 8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera antygen, który jest peptydem lub białkiem działającym jak antygen, jak peptyd lub białko skoniugowane z haptenem, lub mieszaninę takiego peptydu, białka lub koniugatu z adiuwantem.
- 9. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 5, znamienny tym, że ma postać do podawania donosowego.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19272298 | 1998-07-08 | ||
| JP8154999 | 1999-03-25 | ||
| PCT/JP1999/003563 WO2000002574A1 (fr) | 1998-07-08 | 1999-07-01 | Preparation en poudre pour administration par les muqueuses |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL345456A1 PL345456A1 (en) | 2001-12-17 |
| PL193805B1 true PL193805B1 (pl) | 2007-03-30 |
Family
ID=26422571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99345456A PL193805B1 (pl) | 1998-07-08 | 1999-07-01 | Preparat w postaci proszku do podawania przez błonę śluzową |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050271728A1 (pl) |
| EP (2) | EP1637154A3 (pl) |
| JP (1) | JP3422775B2 (pl) |
| KR (1) | KR100606857B1 (pl) |
| CN (1) | CN1180839C (pl) |
| AT (1) | ATE320816T1 (pl) |
| AU (1) | AU764331B2 (pl) |
| BG (1) | BG65040B1 (pl) |
| BR (1) | BR9911890A (pl) |
| CA (1) | CA2332559C (pl) |
| CZ (1) | CZ300931B6 (pl) |
| DE (1) | DE69930509T2 (pl) |
| DK (1) | DK1093818T3 (pl) |
| EA (1) | EA003672B1 (pl) |
| ES (1) | ES2260916T3 (pl) |
| HK (1) | HK1039283B (pl) |
| HU (1) | HUP0103396A3 (pl) |
| IL (2) | IL140669A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01000032A (pl) |
| NO (1) | NO20010042L (pl) |
| NZ (1) | NZ509710A (pl) |
| PL (1) | PL193805B1 (pl) |
| PT (1) | PT1093818E (pl) |
| RS (1) | RS49890B (pl) |
| SK (1) | SK262001A3 (pl) |
| TW (1) | TWI225411B (pl) |
| WO (1) | WO2000002574A1 (pl) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA02009485A (es) * | 2000-03-31 | 2003-03-10 | Kirin Brewery | Preparacion en polvo para administracion a traves de la mucosa, que comprende un farmaco de alto peso molecular y que muestra una estabilidad mejorada en almacenamiento. |
| HUP0303700A3 (en) | 2000-07-17 | 2006-07-28 | Astellas Pharma Inc Chuo Ku | Pharmaceutical composition improved in peroral absorbability |
| AU2003201886A1 (en) * | 2002-01-16 | 2003-07-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal compositions for improving oral absorption |
| JP5283334B2 (ja) * | 2003-01-24 | 2013-09-04 | マグル ホールディング エービー | 経粘膜伝達用組成物材料 |
| SE0302947D0 (sv) | 2003-01-24 | 2003-11-07 | Magle Ab | A composition material for transmucosal delivery |
| GB0315632D0 (en) * | 2003-07-04 | 2003-08-13 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US8202550B2 (en) | 2004-10-11 | 2012-06-19 | Nasaleze Ppm Limited | Compositions for intranasal administration |
| WO2006040596A2 (en) * | 2004-10-11 | 2006-04-20 | Nasaleze Ppm Limited | Compositions for intranasal administration |
| JP5103748B2 (ja) * | 2005-02-16 | 2012-12-19 | 東レ株式会社 | 医薬組成物 |
| CU23317A1 (es) * | 2005-07-22 | 2008-10-22 | Ct De Investigacia N Y Desarro | Formulaciones nasales de eporh con bajo contenido de ã cido siã lico para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central |
| US8268307B2 (en) * | 2007-03-19 | 2012-09-18 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Enhancing efficacy of vaccines administered via the respiratory tract |
| JP5171102B2 (ja) * | 2007-05-02 | 2013-03-27 | 東亜薬品株式会社 | 経鼻吸収用睡眠導入剤 |
| WO2010037142A1 (en) * | 2008-09-29 | 2010-04-01 | The Corporation Of Mercer University | Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres |
| US11524058B2 (en) | 2008-09-29 | 2022-12-13 | The Corporation Of Mercer University | Oral dissolving films containing microencapsulated vaccines and methods of making same |
| US10004790B2 (en) | 2008-09-29 | 2018-06-26 | The Corporation Of Mercer University | Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres |
| US10463608B2 (en) | 2008-09-29 | 2019-11-05 | The Corporation Of Mercer University | Microneedle-based transdermal delivery system and method of making same |
| JP5804453B2 (ja) * | 2009-05-14 | 2015-11-04 | 国立大学法人 東京大学 | 結晶性ポリオール微粒子及びその調製方法 |
| PT2442821T (pt) | 2009-06-18 | 2017-09-29 | Allergan Inc | Administração segura de desmopressina |
| US9060938B2 (en) * | 2011-05-10 | 2015-06-23 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of active agents and cationic dextran polymer derivatives |
| GB201109311D0 (en) * | 2011-06-03 | 2011-07-20 | Avimir Ip Ltd | Method and computer program for providing authentication to control access to a computer system |
| DK2833914T3 (en) * | 2012-04-04 | 2019-03-11 | Vaxform Llc | ADMINISTRATIVE SYSTEM FOR ORAL VACCINE ADMINISTRATION |
| CN104208029B (zh) * | 2013-05-30 | 2017-06-06 | 上海医药工业研究院 | 一种鼻用疫苗组合物粉体制剂及其制备方法 |
| US11628208B2 (en) | 2015-10-05 | 2023-04-18 | The Corporation Of Mercer University | System and method for microneedle delivery of microencapsulated vaccine and bioactive proteins |
| WO2017062463A1 (en) | 2015-10-05 | 2017-04-13 | The Corporation Of Mercer University | Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres |
| EP3459529A1 (en) * | 2017-09-20 | 2019-03-27 | Tillotts Pharma Ag | Preparation of sustained release solid dosage forms comprising antibodies by spray drying |
| JP2021528498A (ja) * | 2018-06-22 | 2021-10-21 | ビオラリクス ベー．フェー． | 経口投与用生物学的ポリマーの製剤 |
| JP2023526098A (ja) | 2020-05-18 | 2023-06-20 | オレクソ・アクチエボラゲット | 薬物送達のための新しい医薬組成物 |
| WO2023094826A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | Orexo Ab | Pharmaceutical composition comprising adrenaline |
| EP4226912A1 (en) * | 2022-02-09 | 2023-08-16 | Catalya | A polymer to increase the bioavailability of a pharmaceutical compound |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US807552A (en) * | 1904-07-30 | 1905-12-19 | John Guiry | Dumping-scow. |
| JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| JP2577743B2 (ja) * | 1986-07-18 | 1997-02-05 | 中外製薬株式会社 | 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤 |
| US4760093A (en) * | 1986-10-21 | 1988-07-26 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
| US4721020A (en) * | 1986-10-27 | 1988-01-26 | Stumpf Gary B | Ski sharpening guide and method of employing same |
| GB8723846D0 (en) * | 1987-10-10 | 1987-11-11 | Danbiosyst Ltd | Bioadhesive microsphere drug delivery system |
| GB8904370D0 (en) * | 1989-02-25 | 1989-04-12 | Cosmas Damian Ltd | Liquid delivery compositions |
| GB8920381D0 (en) * | 1989-09-08 | 1989-10-25 | Greater Glasgow Health Board | Treatment of insulin-resistant diabetes |
| JP2841714B2 (ja) * | 1990-05-22 | 1998-12-24 | 大正製薬株式会社 | 持効性点鼻剤 |
| JP3283288B2 (ja) * | 1991-03-08 | 2002-05-20 | 電気化学工業株式会社 | 生理活性ペプチド製剤 |
| AU676315B2 (en) * | 1993-06-30 | 1997-03-06 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Stabilized solid pharmaceutical preparation and method of producing the same |
| JPH07118170A (ja) * | 1993-10-19 | 1995-05-09 | Dot:Kk | 経鼻吸収薬物用キャリヤ、生理活性ペプチド組成物およびその製造法 |
| US5958458A (en) * | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
| US5783178A (en) * | 1994-11-18 | 1998-07-21 | Supratek Pharma. Inc. | Polymer linked biological agents |
| JPH08198772A (ja) * | 1994-11-25 | 1996-08-06 | Kirin Brewery Co Ltd | 顆粒球コロニー刺激因子含有粉末経鼻投与製剤 |
| US5688520A (en) * | 1995-03-29 | 1997-11-18 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transmucosal delivery of melatonin for prevention of migraine |
| US5807552A (en) * | 1995-08-04 | 1998-09-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions for conferring immunogenicity to a substance and uses thereof |
| US6391338B1 (en) * | 1995-09-07 | 2002-05-21 | Biovail Technologies Ltd. | System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available |
| JP3197221B2 (ja) * | 1996-02-27 | 2001-08-13 | 帝人株式会社 | 吸収性が改善された粉末状経鼻投与組成物 |
| JP3197222B2 (ja) * | 1996-02-28 | 2001-08-13 | 帝人株式会社 | 粉末状経鼻投与組成物 |
| JP3770666B2 (ja) * | 1996-09-20 | 2006-04-26 | 株式会社ティ・ティ・エス技術研究所 | 経粘膜吸収製剤用組成物 |
| US5889051A (en) * | 1997-07-15 | 1999-03-30 | Development Center For Biotechnology | Stabilization of prostaglandin drug |
| EP1027036A2 (en) * | 1997-10-03 | 2000-08-16 | ELAN CORPORATION, Plc | Taste masked formulations |
| US6669951B2 (en) * | 1999-08-24 | 2003-12-30 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
| US8075520B2 (en) * | 2006-04-06 | 2011-12-13 | Reznik Alan M | Arthroscopic fluid control device and method for controlling fluid flow in arthroscopic procedures |
-
1999
- 1999-07-01 PT PT99926887T patent/PT1093818E/pt unknown
- 1999-07-01 HU HU0103396A patent/HUP0103396A3/hu unknown
- 1999-07-01 ES ES99926887T patent/ES2260916T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-01 AU AU43958/99A patent/AU764331B2/en not_active Ceased
- 1999-07-01 CN CNB998103896A patent/CN1180839C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-01 IL IL14066999A patent/IL140669A0/xx active IP Right Grant
- 1999-07-01 JP JP2000558833A patent/JP3422775B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-01 BR BR9911890-4A patent/BR9911890A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-01 MX MXPA01000032A patent/MXPA01000032A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 WO PCT/JP1999/003563 patent/WO2000002574A1/ja active IP Right Grant
- 1999-07-01 EA EA200100118A patent/EA003672B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 EP EP05025878A patent/EP1637154A3/en not_active Withdrawn
- 1999-07-01 AT AT99926887T patent/ATE320816T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 CA CA002332559A patent/CA2332559C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-01 NZ NZ509710A patent/NZ509710A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 CZ CZ20010006A patent/CZ300931B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 EP EP99926887A patent/EP1093818B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-01 DE DE69930509T patent/DE69930509T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-01 KR KR1020007015029A patent/KR100606857B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 PL PL99345456A patent/PL193805B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 SK SK26-2001A patent/SK262001A3/sk unknown
- 1999-07-01 DK DK99926887T patent/DK1093818T3/da active
- 1999-07-01 RS YUP-11/01A patent/RS49890B/sr unknown
- 1999-07-03 TW TW088111332A patent/TWI225411B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-01 IL IL140669A patent/IL140669A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-04 NO NO20010042A patent/NO20010042L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-01-18 BG BG105169A patent/BG65040B1/bg unknown
-
2002
- 2002-02-05 HK HK02100899.0A patent/HK1039283B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-08 US US11/052,472 patent/US20050271728A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-13 US US11/855,003 patent/US20090028814A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193805B1 (pl) | Preparat w postaci proszku do podawania przez błonę śluzową | |
| US7282219B2 (en) | Powdery preparation for transmucosal administration containing a polymeric form of drug and exhibiting improved storage stability | |
| US20120244196A1 (en) | Pharmaceutical composition containing medicament-containing fine particles and method for producing same | |
| AU2004255515B2 (en) | Pharmaceutical formulations for intranasal administration of protein comprising a chitosan or a derivative thereof | |
| JP3263598B2 (ja) | 経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物 | |
| AU2005283512A1 (en) | Permucosal composition and method of improving permucosal absorption | |
| WO2004078211A1 (ja) | 粉末経鼻投与製剤 | |
| JPH0480008B2 (pl) | ||
| ZA200100521B (en) | Powdery preparation for mucosal administration containing polymeric medicine. | |
| JPS63115820A (ja) | アスコルビン酸類を含有する経鼻投与用粉末状組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100701 |