JPH05509101A - 経粘膜薬物製剤および経粘膜投与法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 名称：経粘膜薬物製側および経粘膜投与法本発明は、経粘膜、特に経鼻投与に適 した形状および組成を有する医薬品製剤に関し、この製剤は少なくとも１種の（ ポリ）ペプチドもしくは蛋白の薬剤またはそのフラグメントもしくは類似物を活 性成分として含む９本発明はさらに、経粘膜的に、特に経鼻的に、（ポリ）ペプ チドもしくは蛋白の薬剤またはそのフラグメントもしくは類似物を投与する方法 であって、経粘膜、特に経鼻投与に適した形状および組成を有する医薬品製剤を 投与することを含む方法に関する。

インシュリンは５１個のアミノ酸からなるポリペプチドホルモンである。すい臓 で製造され、体における炭水化物代謝の生理学的調整器として機能する。何年も の間、インシュリンは、真性糖尿病患者の上昇した血糖値を下げるために、これ らの患者の治療に用いられてきた。しかし、ペプチド構造を有する薬物の場合に は、経口投与が不可能である。なぜなら、それらは胃腸の管の中で壊されてしま うからである。それ故、これらの物質は（皮下に、筋肉内に、静脈内に）注射す ることによって投与されなければならない、これらの侵入的投与法は治療効果の 点では満足のいくものであるが、毎日の投与は患者に著しい不自由を引き起こす ：注射は痛くかつ外傷性のものとして経験され、不可逆性のものであり、患者は 注射の手法を学ばなければならない。

これに代わる非侵入的な投与法は、インシュリンを含むむ（ポリ）ペプチドを用 いた治療のための新しい展望を提供する。特に、経鼻投与は多くの利点を提供す る：鼻腔は薬物投与に容易に利用でき、鼻の上皮組織は脈管構造に富み、経鼻方 法は肝臓を経る第１通過効果（ｆｉｒｓｔ−ρａＳＳｅｆｆｅｃｔ）を防ぎ、自 己投薬に著しく適している。

しかしながら、インシュリンの鼻腔内投与は劣った生物学的利用能をもたらす、 なぜなら、インシュリンは高分子でかつ親水性の物質であり、よって脂肪親和性 の上皮の障壁を通過するのが困難であるからである。しかし、経鼻的な生物学的 利用能は、いわゆる吸収増進アジュバントを用いることにより著しく改善され得 る０文献には、インシュリンの経鼻投与のために多くの吸収増進剤、例えばイオ ン性および非イオン性の界面活性剤、例えば胆汁酸塩（ゴートン（Ｇｏｒｄｏｎ ）ら、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ｕ、ｓ、Ａ、　８２（１ ９８５）　７４１９−７４２１　；欧州特許出１１ｉＡ−０．１１１，８４１号 ）およびポリオキシエチレンアルコールエーテル類（ヒライ（Ｈｉ　ｒａ　ｉ　 ）ら、Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｎ、　９　（１９８１）　１６５−１７２　； 英国特許第１，５２７，６０５号）、脂肪酸およびリン脂質（ガンマ（Ｍｉｓｈ ｉｎａ）ら、Ｊ、　Ｐｈａｒｌｌａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ、　１０　（１９８７） 　６２４−６３１：イラム（Ｉ　ｌ　ｆｕｎ）ら、Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｔ 　５７　（１９８９）　４９−５４）、ＥＤＴＡのようなキレート剤（米国特許 第４，４７６．１１６号明細書）および５ＴＤＨＦのようなフシジン酸誘導体（ ロンゲネッカ−ｆＬｏｎｇｅｎｅｃｋｅｒｌら、Ｊ、　Ｐｈａｒｉ、　Ｓｃｉ、 　７６　（１９８７）３５１−３５５　：デュールー（Ｄｅｕｒｌｏｏ）ら、Ｐ ｈａｒｍ、　Ｒｅｓ、　６（１９８９）　８５３−８５６；米国特許第４，５４ ８，９２２号明細書）が記載されている。

これらの物質はすべて、経鼻投与されたインシュリンの生物学的利用能を増加さ せるが、十分にではない、さらに、血液中に結果として生ずるインシュリン吸収 プロファイルの再現性がまだ実現されていす、これらの吸収増進剤の多くは、鼻 の上皮膜に有害であり（ヒートレーｆＷｈｅａｔ　１ｅｙ）ら、Ｊ、　Ｃｏｎｔ ｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１．８　（１９８８）　１６７−１７７　；エニスｆＥｎｎ ｉｓ）ら、Ｐｈａｒｉ　Ｒｅｓ、　７　（１９９０）　４６８−４７５　）　、 そしてこれらの物質の多数が鼻の繊毛の自然な動きを阻害する（ハーメンズ（Ｈ ｅｒｍｅｎｓ）ら、Ｐｈａｒｍ　Ｒｅｓ、　７　（１９９０）　１４４−１４６ 　）　、鼻の上皮組織は粘液の層で覆われており、これは繊毛の動きによって咽 頭へ運ばれ、ここで飲み込まれ、そして胃腸管を経て除去される。粘膜繊毛の清 掃と呼ばれるこの過程は、吸入した有害な粒子（ごみ、アレルゲン、バクテリア 、ビールス等）に対して体を保護するために重要な鼻の清掃機構である。この機 構の阻害は気管の重大な感染を引き起こし得る。よって、亜慢性的（ｓｕｂｃｈ ｒｏｎｉｃ）または慢性的使用のための鼻用の製剤における薬物およびアジュバ ントは、鼻の繊毛の動きに全く影響しないかまたはごく限られた影響しか与えな いことが必要である。

シクロデキストリンは、経鼻投与されたインシュリンのようなポリペプチドに吸 収増進効果を持ち得ることが示されている（欧州特許出願Ａ−０，０９４，１５ ７号：欧州特許出１１Ａ−０、３０８，１８１号）、コノように、欧州特許出願 Ａ−０．０９４，１５７号は、α−シクロデキストリン（α−ＣＤ）、β−シク ロデキストリン〈β−ＣＤ）およびγ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）は、鼻 腔内投与した豚のインシュリンの吸収を改善し得ることを明細に述べている。そ れらの研究はラットにおいてなされた。その特許出願は、血液中の到達したイン シュリン濃度についてもまた生物学的利用能についてもいかなるデータをも明記 しておらず、α−ＣＤ、β−ＣＤおよびγ−ＣＤの吸収増進効果は、血漿グルコ ース値において測定された減少（低血糖応答（ｈｙｌｌｏｇｌｙｃｅｍｉｃｒｅ ｓＤＯｎｓｅ）　＞に基づく、α−ＣＤの効果は、インシュリン処方において使 用されるα−ＣＤ濃度に依存すると証明された：最大効果は投与後２時間で達成 され、鼻用のインシュリン製剤において３％、５％および１０％のα−ＣＤ濃度 でそれぞれ、初期の血漿グルコース値の６０％、４７％および２５％であった。

鼻でのインシュリン吸収におけるβ−Ｃ，Ｄおよびγ−ＣＤの効果は１ｏ％濃度 でしか研究されていない；β−ＣＤについて初期グルコース値の４９％の最大効 果が投与後２時間で達成され、γ−ＣＤについて初期グルコース濃度の７４％の 最大効果がインシュリン鼻腔内投与後４時間で見出された。上記した結果から、 試験した３種のシクロデキストリンのうちα−ＣＤが経鼻投与したインシュリン のための最も良く効く増進剤であり、γ−ＣＤｆｆｉ最も効がない増進剤である ことがわかった。

１１１許出１１Ａ−０，３０８，１８１号ハ、ａ−ＣＤ、β−ＣＤおよびγ−Ｃ Ｄがインシュリンの鼻での吸収を改善することを報告している。そこでは、ヒト のインシュリンおよび実験動物のモデルとしてウサギのインシュリンを使用した 。

この特許出願はまた、血漿インシュリン値または生物学的利用能についていかな るデータも含んでおらず、血液中のグルコース濃度に対する使用したインシュリ ン処方の影響についてのデータを報告しているにすぎない、低血糖応答に関して は、鼻用インシュリン製剤の効果とインシュリンの皮下注射製剤の効果を比べた 指標を使用している。その特許出願で報告している指ＩＩ（α−ＣＤ、β−ＣＤ およびγ−ＣＤについてそれぞれ指１！４２．４４および２６〉に基づくと、α −ＣＤおよびβ−ＣＤは、ウサギにおいて鼻でのインシュリン吸収に等しく強い 増進効果を有し、またγ−ＣＤの効能はα−ＣＤおよびβ−ＣＤの効能より著し く小さいことが結論され得る。

本発明は、経粘膜、特に経鼻投与に適した形状および組成を有する医薬品製剤を 提供する。この製剤は少なくとも１種の（ポリ）ペプチドもしくは蛋白の薬剤ま たはそのフラグメントもしくは類似物を活性成分として含み、ならびに吸収増進 剤としてジメチル−β−シクロデキストリンを含むものである。

本発明はさらに、経粘膜的に、特に経鼻的に（ポリ）ペプチドもしくは蛋白の薬 剤またはそのフラグメントもしくは類似物を投与する方法であって、経鼻投与に 適した形状および組成を有する医薬品製剤を投与することを含む方法を提供する 。この製剤は吸収増進剤としてジメチル−β−シクロデキストリンを含む。

本発明は、シクロデキストリン誘導体であるジメチル−β−シクロデキストリン （ＯＨβＣＤ）が、鼻腔内投与されたヒトインシュリンの吸収に対してより強い 増進効果を有するという観察に基づく、α−ＣＤ、β−ＣＤ、γ−ＣＤおよびヒ ドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ＞に比べて、ＯＨβＣ Ｄは、吸収増進剤として用いられて、経鼻投与されたインシュリンの完全な吸収 （事実上１００％）を引き起こす現在までに知られている唯一のシクロデキスト リン誘導体であると思われる。

なお、ジメチル−β−シクロデキストリン（ＯＨβＣＤ）が、経鼻投与された、 女性の性ホルモンであるエストラジオールおよびグロゲステロンの生物学的利用 能を著しく改善できることおよび、使用した濃度で０ＭβＣＤはイン　ビトロ（ ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）でのヒトの鼻の上皮組織の繊毛の動きに穏やかな影響しか与 えないことが最近証明された（ハーメンズ（Ｈｅｒｓｅｎｓ）ら、Ｐｈａｒｍ　 Ｒｅｓ、　７　（１９９０）　５００−５０３　；ジッパ−（Ｓｃｈ　１ｐｏｅ ｒ）ら、Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｉ、　６４　（１９９０）　６ｌ−６６）　 、シクロデキストリンは６．７または８個のグルコース単位からなる環状のオリ ゴマーであり、それぞれα−５β−およびγ−シクロデキストリンと呼ばれる。

このような環状構造の内側は脂肪親和性であり、外側は親水性である。したがっ て、シクロデキストリンは、包接錯体（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎＣ０ＩＩｐｌｅＸ） を形成することにより、脂肪親和性の薬１１、例えばエストラジオールおよびプ ロゲステロンの水への溶解性を増加させることができ、その結果これらの物質の 鼻での吸収を増加させることができる。

インシュリンのようなポリペプチド薬剤については、本発明により観察されたシ クロデキストリンの吸収改善効果は他の機構に基づくものでなければならない、 インシュリンとの包接銘体の形成は実質的に除外される。なぜなら、インシュリ ンは高分子であり、親水性の物質だからである。

そのような説明によって束縛されることを望むことなしに、シクロデキストリン の影響下に鼻の膜障壁を経由するポリペプチドの運搬が増加したことは、粘液層 の粘度におけるシクロデキストリンの影響、インシュリン集塊の形成の阻害、上 皮膜との相互作用および鼻の上皮組織におけるプロテアーゼおよびペプチダーゼ に対する阻害的な影響（ベルホＸ　７　（Ｖｅｒｈｏｅｆｌら、Ｅｕｒ、　Ｊ、 　Ｄｒｕｇ　Ｈｅｔａｂ、　Ｐｈａｒｎａｃｏｋｉｎ。

１５　［１９９０）　８３−９３）によって合理的に説明され得ることをわれわ れは示唆する。

したがって、吸収増進剤としてＯＨβＣＤを用いたインシュリンの鼻腔的投与は 真性糖尿＠患者の治療に喜ばしい見通しを提供する。このこともまた、ＯＨβＣ Ｄがヒトの鼻の上皮組織の繊毛の動きに穏やかな影響しか与えない（ハーメンズ （Ｈｅｒ−ｎｅｎｓ）ら、Ｐｈａｒｉ　Ｒｅｓ、　７　（１９９０）　５００− ５０３　；シンバー（Ｓｃｈｉｐｐｅｒ）ら、Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｎ、　 ６４　（１９９０Ｊ　６ｌ−６６）という理由による。

さらに、ＯＨβＣＤが池の治療的に輿昧深い〈ポリ）ペプチドや蛋白の鼻での吸 収にもまた好ましい影響を与え得ることが全合理的に仮定され得る。そのような くポリ）ペプチドおよび蛋白（それから誘導される同効のまたは拮抗する性質を 有するフラグメントおよび類似物を含む）の例としては以下のものが挙げられる ：甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、黄体化ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺激 ホルモン、黄体化ホルモン、卵胞刺激ホルモン、成長ホルモン、グロラクチン、 コリオニヅク　ゴナドトロピン（ｃｈｏｒ　ｉｏｎ　１ｃＧＯｎａｄＯｔｒＯ□ ｉｎ）、胎盤ラクトゲン（ｐｌａｃｅｎｔａｌ　１ａｃｔｏａｅｎ）、副腎皮質 ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、エンケファリン、エンドルフィン、タイ ツルフィン（ｄｙｎｏｒｐｈｉｎ）、デルモルフ　イア　（ｄｅｒｉｏｒｐｈｉ ｎ）、キオトルフィ７　［ｋｙｏｔｏｒｐｈｉｎ）、パップレシン、オキシトシ ン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、コレシストキニン、グルカゴン、ガスト リン、セクレチン、パンクレオザイミン、モチリン、サブスタンスＰ　（ｓｕｂ ｓｔａｎｃｅ　Ｐ）　、ボンベシン、二重一口テンシン、ニューロキニン（ｎｅ ｕｒｏｋｉｎｉｎ）、セルレイン、カリクレイン、ブラジキニン、アンジオテン シン、レニン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、心房性ナトリウム利尿ペプチ ドｆａｔｒｉａｌ　ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ　Ｈｏｔｉｄｅ）、脳ナトリウム利 尿ペプチド（ｂｒａｉｎ　ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ　ｐｅｐｔｉｄｅ）　、　ｘ ンドセリン、ウロキナーゼ、インターフェロン、インターロイキン、組織由来グ ラスミノーゲン活性化荊（ｔｉｓｓｕｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ　ｐｌａｓＩＩｉｎｏ ｇｅｎａｃｔ　１ｖａｔｏｒ）、成長因子（インシュリン類似成長因子、上皮成 長因子、形質転換（ｔｒａｎｓｒｏｒｉｉｎｇ）成長因子、血小板由来（ｐｌａ ｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ）成長因子、腫瘍壊死因子（ｔｕｎｏｕｒｎｅｃｒ ｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ））　、サイモシン、サイモポイエチン、エリスロボイ エチン、ガンマグロブリン、第Ｖｌ＋因子ｔｒａｃｔｏｒ　ＶＩＩ）、第ＶＩＩ Ｉ因子（Ｆａｃｔｏｒ　Ｖｌｌｌ）　、ペプチド型抗生物質（バシトラシン、コ リスチン、グラミシジン、ポリミキシン）、ペプチド型抗腫瘍１ｌｌ（プレオマ イシン、ネオカルジノスタチン（ｎｅｏｃａｒｃｉｎｏｓｔａｔｉｎ））　、　 したがって、本発明にはそのような薬剤を含む経鼻製剤もまた包含される。

しかし、好ましい実施態様は活性成分としてインシュリンまたはカルシトニンを 含む経鼻製剤である。

本発明は経鼻製剤および経鼻投与に限定されることはなく、より広くは、他の形 の経粘膜投与、例えば口内、舌下、１１１Ｍ、Ｉｉおよび肺への投与を含む、し かし、経鼻製剤および経鼻投与が非常に好ましい。

本発明の経粘膜製剤は、実際問題として、それに存在する活性成分の薬理学的に 活性な量を含むであろう、この量は薬理学的に活性な物質の性質によって変わり 、さらに望ましい投与量にとりわけ依存するであろう、経鼻投与に適した水性溶 液の形の製剤は例えば０．０１〜１０ｍｇ／ｍｌの活性成分を含むことができる 。ジメチル−β−シクロデキストリンの量に関しては、存在する活性成分の吸収 を増進するその量を製剤が含むであろう、０．０１〜１０％（ｗ／ｖ　）のＯＨ βＣＯ濃度が選択され、好ましくは０，５〜５％の濃度である。

もちろん、本発明の経粘！ｌ製剤は、経粘膜製剤に慣用的に使用される１種また はそれ以上のアジュバント、例えば保存料、安定剤等もまた含むことができる。

これらの目的および他の目的に適した添加剤は当業者に公知である。

本発明を以下の実施例でさらに説明する。

Ｋ豊ニュ （１）　インシュリン　の ヒトインシュリン粉末（２０１Ｕ／Ｂ）　全５ｉ！４ノＭＣＩ　ヲ含む生理的食 塩水に溶解して、インシュリン溶液を調製した０次に、得られた溶液を０．１Ｍ のＮａＯＨで中和して最終インシュリン濃度１　１１ｇ／ＩＩとした。

経鼻投与のなめに、最終濃度５％（Ｗ／Ｖ；体積に対する重量の百分率の単位〉 で以下のシクロデキストリンを、記載したインシュリン溶液に添加した：α−シ クロデキストリン（α−ＣＤ）、γ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）、ヒドロ キシ１０ピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）およびジメチル−β−シ クロデキストリン（０１４βＣＤ）　。

β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）は、最終濃度１．８％（Ｗ／Ｖ）で添加し た。なぜならこの百分率が、水性媒体に溶解し得るβ−ＣＤの最大量であるから である。使用したシクロデキストリンは市販されていて入手可能な製品である。

静脈内投与のためには、インシュリン溶液を生理的食塩水で８＠に希釈して最終 濃度０　、　１２５　ＩＱ／ＩＩとした。

（２）　での　についての　−・ これらの検討上おいては、実験動物のモデルとしてラットを使用した。雄のウィ スター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（体重およそ２００ｇ）に、ヒグノーム（Ｍｌ／ ＤｎＯｒＪの筋肉注射（１ｉｆ／ｋｇ）で麻酔をかけた。インシュリンの鼻での 吸収についての実験の間、血液試料採取のためカニユーレを大腿部の動脈に備え た。気管にもまたカニユーレを挿入して鼻を経由する呼吸を妨げ、食道を気管の カニユーレに結んでＡｍの調剤を飲み込むのを防いだ０次に、マイクロリットル 注射器で、上記したインシュリン処方２０μ！　（０，４ＩＵ　（２０μｇ）の インシュリン量に対応）を、２つの鼻孔の１つを経て経鼻的に投与した。経鼻投 与の後、カニユーレを挿入した大腿部の動脈を経て、投与後２分、５分、１０分 、１５分、２０分、３０分、４５分、６０分および１２０分の血液試料０．３ｍ ｌを採取した。これらの血液試料のおよそ２０μｌを、血液中のグルコース濃度 を分析するために直接使用した（ヘモ−グルコテスト　ストリップス（Ｈａｅｉ ｏ−Ｇｌｕｃｏｔｅｓｔ　５ｔｒｉＤＳ）ならびにレフロルックス反射率ｉ（’ （ＲｅｆｌＯｌｕＸ　ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ　ｔｌｅｉｅｒ）によって測定し た）６次いで血液試料を遠心分離によって処理して血清を得た。最後に、血清中 のインシュリン濃度を、インシュリンのための市販に入手可能なラジオイムノア ンセイキットを用いて測定した：使用したキットのアラ七イ限界は、≦２μＵイ ンシュリン／ｍｌ血清であった。

使用したＡｍのインシュリン処方の絶対的生物学的利用能の測定を可能にするた めに、静脈注射でもインシュリンを投与した。そのために、２０μｍのインシュ リン溶液（０，０５１Ｕ　ｆ２．５μｇ）のインシュリン量に対応）をマイクロ リットル注射器で大腿部の静脈に静脈内投与し、カニユーレを０．２ｉｎｌの生 理的食塩水で直接洗浄した。次に、大腿部の動脈のカニユーレを経て血液試料を 採取し、血中グルコースおよび血清中インシュリンの濃度を上記したようにして 分析した。

血清中インシュリンおよび血中グルコースの濃度の両方を、時間の関数として図 示的にプロットした。測定したグルコース値を初期の血中グルコース濃度の百分 率で表した。

次に、血清中インシュリン濃度対時間曲線および血中グルコース濃度対時間曲線 の下の面積（ＡｔＪＣ＝曲線の下の面積）を、線形台形法則（ｌｉｎｅａｒ　ｔ ｒａｐｅｚｏｉｄａｌ　ｒｕｌｅ）によって計算した。インシュリンのＡＵＣ値 からプラシーボｆｐｌａｃｅｂｏ）の処方の投与後に得られたＡＵＣ値を減する ことにより、内生的（ｅｎｄｏａｅｎｏｕｓ）血清インシュリン濃度について補 正した。

経鼻投与したインシュリンの絶対的生物学的利用能（Ｆ）は、Ｆ＝（経鼻投与の ＡＵＧ／静脈内投与のＡＵＧ）ｘ１００％にしたがって最終的に計算した。

表工に、ラットにおける経鼻投与したインシュリンの吸収についての検討の結果 をまとめた。Ａｍのインシュリン処方へのβ−シクロデキストリン、γ−シクロ デキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの添加（最終 濃度はそれぞれ１．８％、５％および５％）は、血清中インシュリンおよび血中 グルコースの濃度にまったくあるいは限界的にしか影響を与えない、５％のα− シクロデキストリンの添加は、インシュリンの鼻での吸収を増加させ、このこと はインシュリンＡＵＣ値における増加およびグルコースＡｔＪＣ値における減少 から明らかである。

血液中の初期のグルコース濃度の５０％の最大効果は投与ｔＩｋ１〜２時間で達 成され、５％のα−シクロデキストリンを含むＡｍのインシュリン処方の絶対的 生物学的利用能は２７．７％であった（表工）。

しかし、調べたシクロデキストリン全部の内で、ジメチル−β−シクロデキスト リンは、鼻腔内投与したインシュリンの実質的に完全な吸収を生じる唯一の吸収 増進剤であることが判明した。５％のジメチル−β−シクロデキストリンをイン シュリン処方へ添加すると、インシュリンについてのＡＵＣ値が著しく増加し、 かつグルコースについてのＡＵＣ値が非常に減少するという結果をもたらす、こ のシクロデキストリン誘導体については、Ａｍの処方の投与後１時間で初期血中 グルコース濃度の約２５％の最大の効果が達成され、これは実験の間中、事実上 一定であった。

吸収増進剤として５％のジメチル−β−シクロデキストリンを含むこのインシュ リン製剤の絶対的生物学的利用能は完全、すなわち１００％である（表工を見よ ）。

Ｗ九１ （１）　の　ルシトニン　の サケのカルシトニン粉末（４ｏ　ＯＯＩＵ／ｕ　）を生理的食塩水に溶解して最 終カルシトニン濃度１００１Ｕ／ｉｆとなるようにカルシトニン溶液を調製した 。

経鼻投与のために、α−シクロデキストリン（α−ＣＤ）またはジメチル−β− シクロデキストリン（ＤＨβＣＤ＞を最終濃度５％（Ｗ／Ｖ）でカルシトニン溶 液に添加した。

（２）　での　についての　− 実験動物モデルとしてラットを使用した。雄のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラッ ト（体重およそ２００ｇ＞を、鼻でのインシュリン吸収の検討（実施例１）につ いて述べたように準備した。マイクロリットル注射器で、上記したカルシトニン 処方２０μｍ（２１Ｕのサケ　カルシトニン量に対応）を、２つの鼻孔の１つを 経て経鼻的に投与した。経鼻投与の後、カニユーレを挿入した大腿部の動脈を経 て、投与後０分、３０分、６０分、１２０分および１８０分の血液試料０．５ｍ ｌを採取した。血液試料を処理して血清を得た。

次に、血清カルシウム濃度を原子吸光分光測光法により測表■に、ラットにおけ る経鼻投与したカルシトニンの吸収についての検討の結果をまとめた。

！煎 表■、ラットにおけるサケのカルシトニン（１０１Ｕ／ｋｇ）の鼻腔内投与後の 血清カルシウム濃度 投与後の　添加物 時間（分）　なし　ａ　−Ｃ０１５％）　ＤＨＥ　ＣＤ（５％）３０９１±９　 ９１±９８８±４ ６０９１±１３８２±１５８０±４ １２０　９７±７７３±４　７５±３ １８０　９２±６７０±１０６９±５ ２４０　９８±６７９±８７４±６ すべての値は、初期のカルシウム濃度（ｔ。＝１００％）の百分率として表し、 ４または５匹のラットの平均±ｓｏである。

カルシトニンの投与の結果、３０分および６０分で血清カルシウム値がわずかに 減少しただけだった。しかし、Ａｍのカルシトニン処方へａ−シクロデキストリ ンまたはジメチル−β−シクロデキストリンを最終濃度５％で添加すると、強い 低カルシウム血応答が観察されたことから明らかなように、カルシトニン吸収が 著しく増進されたニジクロデキストリンは両方、投与後３時間で血清カルシウム 濃度を初期値の７０％に下げた。

国際調査報告 ＦｙＩＩＩＰＣＴ／ＩｓＡ／２１０１ｔｕｐｐｌａｍｓｎｕｌ　ｌ１ｌｅｔ＋　 １２１１　、ＰＳＩ＋２９　Ｃ６１１＋国際調査報告 ＮＬ　９１００１３４ ＳＡ　４９７２０

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．径粘膜、特に経鼻投与に適した形状および組成を有すろ医薬品製剤であって 、少なくとも１種の（ポリ）ペプチドもしくは蛋白の薬剤またはそのフラグメン トもしくは類似物を活性成分として含み、ならびに吸収増進剤としてジメチル− β−シクロデキストリンを含む製剤。
2. ２．製剤が、インシュリン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、黄体化ホルモン 放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体化ホルモン、卵胞刺激ホルモン、成長 ホルモン、プロラクチン、コリオニツクゴナドトロピン、胎盤ラクトゲン、副腎 皮質ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、エンケファリン、エンドルフィン、 ダイノルフィン、デルモルフィン、キオトルフィン、バソプレシン、オキシトシ ン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、コレシストキニン、グルカゴン、ガスト リン、セクレチン、パンクレオザイミン、モチリン、サブスタンスＰ、ボンベシ ン、ニューロテンシン、ニューロキニン、セルレイン、カリクレイン、ブラジキ ニン、アンジオテンシン、レニン、アンジオテンシン変換酸素阻害剤、心房性ナ トリウム利尿ペプチド、脳ナトリウム利尿ペプチド、エンドセリン、ウロキナー ゼ、インターフェロン、インターロイキン、組織由来プラスミノーゲン活性化剤 、成長因子（インシュリン類似成長因子、上皮成長因子、形質転換成長因子、血 小板由来成長因子、種瘍壊死因子）、サイモシン、サイモポイエチン、エリスロ ポイエチン、ガンマグロブリン、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、ペプチド型抗 生物質（バシトラシン、コリスチン、グラミシジン、ポリミキシン）、ペプチド 型抗種瘍剤（ブレオマイシン、ネオカルシノスタチン）よりなる群から選択され る少なくとも１種の化合物を活性成分として含むことを特徴とする請求項１記載 の医薬品製剤。
3. ３．製剤が、活性成分としてインシュリンを含むことを特徴とする請求項１記載 の医薬品製剤。
4. ４．製剤が、活性成分としてカルシトニンを含むことを特徴とする請求項１記載 の医薬品製剤。
5. ５．製剤が、経鼻投与に適した水性溶液の形状を有し、薬理学的に活性な量の薬 剤および吸収を増進させる量のジメチル−β−シクロデキストリン含むことを特 徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬品製剤。
6. ６．経粘膜的に、特に経鼻的に（ポリ）ペプチドもしくは蛋白の薬剤またはその フラグメントもしくは類似物を投与する方法であって、吸収増進剤としてジメチ ル−β−シクロデキストリンを含み、経粘膜、特に経鼻投与に適した形状および 組成を有する医薬品製剤を投与することを含む方法。
7. ７．製剤が、インシュリン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、黄体化ホルモン 放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体化ホルモン、卵胞刺激ホルモン、成長 ホルモン、プロラクチン、コリオニックゴナドトロピン、胎盤ラクトゲン、副腎 皮質ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、エンケファリン、エンドルフィン、 ダイノルフィン、デルモルフィン、キオトルフィン、バソプレシン、オキシトシ ン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、コレシストキニン、グルカゴン、ガスト リン、セクレチン、パンクレオザイミン、モチリン、サブスタンスＰ、ボンベシ ン、ニューロテンシン、ニューロキニン、セルレイン、カリクレイン、ブラジキ ニン、アンジオテンシン、レニン、アンジオテンシン変換酸素阻害剤、心房性ナ トリウム利尿ペプチド、脳ナトリウム利尿ペアチド、エンドセリン、ウロキナー ゼ、インターフェロン、インターロイキン、組織由来プラスミノーゲン活性化剤 、成長因子（インシュリン類似成長因子、上皮成長因子、形質転換成長因子、血 小板由来成長因子、種瘍壊死因子）、サイモシン、サイモポイエチン、エリスロ ポイエチン、ガンマグロブリン、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、ペプチド型抗 生物質（バシトラシン、コリスチン、グラミシジン、ポリミキシン）、ペプチド 型抗睡瘍剤（ブレオマイシン、ネオカルシノスタチン）よりなる群から選択され る少なくとも１種の化合物を活性成分として含むことを特徴とする請求項６記載 の方法。
8. ８．製剤が、活性成分としてインシュリンを含むことを特徴とする請求項６記載 の方法。
9. ９．製剤が、活性成分としてカルシトニンを含むことを特徴とする請求項６記載 の方法。
10. １０．製剤が、経鼻投与に適した水性溶液の形状を有し、薬理学的に活性な量の 薬剤および吸収を増進させる量のジメチル−β−シクロデキストリン含むことを 特徴とする請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。