JPH0558908A - カルシトニン点鼻用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 吸収促進剤として塩化ベンゼトニウムを含有
し、かつ、液性が酸性であるカルシトニン点鼻用医薬組
成物。 【効果】 本願組成物は鼻粘膜に対し障害性がなく、し
かもカルシトニン類の生物学的利用能を向上させること
ができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカルシトニン点鼻用医薬
組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルシトニンはカルシウム代謝の恒常性
に関するポリペプチドホルモンであり、骨粗鬆症や高カ
ルシウム血症等の治療薬として汎用されている。しか
し、カルシトニンは消化管からの吸収率が低いうえに消
化管において酵素により加水分解を受けやすいので、注
射剤として実用あるいは臨床に供されている。注射剤は
治療が長期に渡るうえ、投与時の疼痛、通院治療が必要
である等難点が多いため、近年鼻粘膜、膣あるいは口腔
からカルシトニンを吸収させる試みがなされている。し
かし、種々の困難さから未だ実用化には到っていない。

【０００３】例えば、特開昭５９−１３０８２０号公報
には分子量が大きいためそれ自体は鼻粘膜より吸収され
難いカルシトニンの吸収性を向上させるためにポリオキ
シエチレンラウリルエーテルのようなエーテル型界面活
性剤を吸収促進剤として含有させたカルシトニン点鼻剤
が開示されている。しかしこのエーテル型界面活性剤は
鼻粘膜を破壊するので実用に供するには問題がある。

【０００４】また、吸収促進剤としてグリコデオキシコ
ール酸ナトリウムなどの胆汁酸塩を用いたインシュリン
の点鼻投与（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
Ｕ．Ｓ．Ａ．，８２，７４１９−７４２３（１９８
５））、フシジン酸誘導体を用いたインシュリン等の点
鼻投与（特開昭６１−３３１２６号公報）が開示されて
いるが、これらにおいても投与時における鼻粘膜への刺
激性が強く実用には適しがたい。

【０００５】更にシクロデキストリンを用いたインシュ
リンの点鼻投与製剤（特開昭６１−１１８３２５号公
報）、塩基性及び／又は中性アミノ酸を用いたカルシト
ニンの点鼻投与製剤（特開昭６１−１２６０３４号公
報）が開示されており、これらの方法では鼻粘膜への刺
激性がかなり緩和されているものの、生物学的利用能が
向上されているとは言いがたいものである。

【０００６】また、特開昭５９−８９６１９号公報は塩
化ベンザルコニウムを併用した点鼻投与製剤でカルシト
ニンの生物学的利用能が向上することを開示している
が、その効果は十分であるとは言えない。このように、
ペプチドの点鼻投与製剤において、鼻粘膜に対し障害性
がなくペプチドの生物学的利用能を向上させた実用可能
な製剤の開発は未だ成功していないのが現状である。

【０００７】本発明は上記問題に対処してなされたもの
で、カルシトニン類を有効成分とする点鼻用医薬組成物
に関し鼻粘膜に対し障害性がなく、カルシトニン類の生
物学的利用能を向上させる製剤を提供することにより従
来技術における問題点を解決するものである。

【０００８】

【問題点を解決するための手段】本発明者らはカルシト
ニンの点鼻用医薬組成物に関し鼻粘膜に対し障害性のな
い製剤を種々検討した結果、驚くべきことに防腐剤とし
て鼻腔に使用実績のある塩化ベンゼトニウムが、酸性領
域でカルシトニン類の生物学的利用能を向上させること
を見出し、かかる目的に適した製剤を得ることに成功
し、本発明を完成するに到った。

【０００９】即ち、本発明の要旨は、カルシトニン類及
び塩化ベンゼトニウムからなる点鼻用酸性医薬組成物に
存する。本発明の有効成分であるカルシトニン類とは血
清カルシウム低下作用を有するペプチドであれば良く、
種々の天然型カルシトニンまたは、そのペプチド類似体
をいう。天然型カルシトニンの例としてはニワトリカル
シトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン、サ
ケカルシトニン、またはブタカルシトニン等が挙げられ
る。

【００１０】また、そのペプチド類似体の例としては
〔ＡＳＵ１−７〕ニワトリカルシトニン、〔ＡＳＵ１−
７〕ウナギカルシトニン（ＷＨＯ一般名：エルカトニ
ン）、〔ＡＳＵ１−７〕ヒトカルシトニン、〔ＡＳＵ１
−７〕サケカルシトニン、〔ＡＳＵ１−７〕ブタカルシ
トニン等が挙げられる。本発明のカルシトニン類の濃度
は、一般に１単位／ml〜１００００単位／mlで、好まし
くは５単位／ml〜５０００単位／mlである。投与量は
０．０１ml／回〜０．５ml／回が好ましく、投与回数は
１〜３回が適当である。

【００１１】本発明の組成物中の塩化ベンゼトニウムの
構造式は

【００１２】

【化１】

【００１３】で表される。また、本発明の組成物中の塩
化ベンゼトニウムの濃度は一般に０．００１％（重量／
容量）〜１０％（重量／容量）で、好ましくは０．００
４％（重量／容量）〜０．０５％（重量／容量）であ
る。本発明の組成物の液性のｐＨは３．０〜６．５が好
ましく、酸性が強いほどよい。

【００１４】本発明の組成物はそれ自体公知の方法に従
って製造でき、一定量噴霧可能な水溶液剤、粉末または
用時溶解製剤として用いられる。本発明の水溶液剤は水
に溶解することにより製造できる。この際、薬学上許容
される緩衝剤、増粘剤または等張化剤を必要に応じて加
える事が出来る。緩衝剤としては、組成物の液性を酸性
に出来る物質であれば良く、クエン酸、クエン酸塩、酒
石酸、酒石酸塩、コハク酸、コハク酸塩、リン酸、リン
酸塩、ホウ酸等が挙げられる。

【００１５】増粘剤としては水溶性粘性物質であれば良
く、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、カルボキシビニルポリマー、プロピレングリコ
ール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン
酸、キトサン、コンドロイチン硫酸等が挙げられる。

【００１６】等張化剤としては、生理食塩水が用いられ
る。本発明の粉末または用時溶解製剤は、増量剤に混合
または増量剤を含んだ水溶液を凍結乾燥することにより
製造できる。この際、薬学上許容される増量剤、緩衝剤
または等張化剤を必要に応じて加える事が出来る。増量
剤としては、水溶性又は難溶性のもので、例えば糖類、
多糖類、デキストリン類、セルロース類、合成又は半合
成高分子類、アミノ酸類、ポリアミノ酸類、たんぱく質
類、リン脂質類等である。

【００１７】糖類としては、例えばＤ−マンニトール、
ブドウ糖、乳糖、果糖、イノシトール、ショ糖等が挙げ
られ、多糖類としてはデキストラン、プルラン、アルギ
ン酸、ヒアルロン酸、ペクチン酸、フィチン酸、フィチ
ン等が挙げられる。またデキストリン類としてはα−サ
イクロデキストリン、β−サイクロデキストリン、デキ
ストリン等が挙げられる。

【００１８】さらに、セルロース類としてはメチルセル
ロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキメチルセルロースナトリ
ウム等が挙げられる。たんぱく質としてはゼラチン、キ
チン、キトサン等が挙げられる。緩衝剤としては、組成
物の液性を酸性に出来る物質であれば良くクエン酸、ク
エン酸塩、酒石酸、酒石酸塩、コハク酸、コハク酸塩、
リン酸、リン酸塩、ホウ酸等が挙げられる。

【００１９】等張化剤としては、生理食塩水が用いられ
る。

【００２０】

【実施例】以下に実施例及び試験例を挙げて、本発明を
更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。

【００２１】実施例１ 〔ＡＳＵ１−７〕ニワトリカルシトニンを２５００単位
／mlになるように０．０２％塩化ベンゼトニウムを含む
１．０％クエン酸−クエン酸ナトリウム溶液に溶解し
た。得られる組成物のｐＨは６．０、５．５、５．０、
４．０、３．０とした。

【００２２】比較例１ 〔ＡＳＵ１−７〕ニワトリカルシトニンを２５００単位
／mlになるように生理食塩水に溶解した。

【００２３】比較例２ 〔ＡＳＵ１−７〕ニワトリカルシトニンを２５００単位
／mlになるように０．０２％塩化ベンゼトニウムを含む
１．０％クエン酸−クエン酸ナトリウム溶液に溶解し
た。得られる組成物のｐＨは７．０とした。

【００２４】比較例３ 〔ＡＳＵ１−７〕ニワトリカルシトニンを２５００単位
／mlになるように塩化ベンゼトニウムを含まない１．０
％クエン酸−クエン酸ナトリウム溶液に溶解した。得ら
れる組成物のｐＨは４．０とした。

【００２５】比較例４（特開昭５９−８９６１９：実施
例１） 〔ＡＳＵ１−７〕ニワトリカルシトニンを２５００単位
／mlになるように０．０１％塩化ベンザルコニウムを含
む０．７５％食塩溶液に溶解し、さらに１Ｎの塩酸を加
えてｐＨを３．７とした。

【００２６】試験例１ 前記実施例１及び比較例１〜４で調製した製剤を用い
て、試験動物を使用し鼻啌に投与して鼻粘膜でのカルシ
トニンの吸収性を調べた。また、点鼻投与でのカルシト
ニンの生物学的利用能を算出するために対照を筋肉内投
与した。対照としては筋肉投与用に〔ＡＳＵ１−７〕ニ
ワトリカルシトニンを１５０単位／mlになるように生理
食塩水に溶解したものを用いた。

【００２７】試験動物としてＮＺＷ系雄性ウサギ（平均
体重２．５kg）を一夜絶食して使用した。なお、水は自
由に摂取させた。０．１ml／羽の投与量で実施例１比較
例１〜４の製剤をゾンデ付注射筒を用いてウサギ５羽の
片側の鼻腔に点鼻投与を行った。対照は、ニワトリカル
シトニン生理食塩水溶液を０．１ml／羽の投与量でウサ
ギ大腿筋に投与した。試料を投与する直前および投与後
５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分、９０
分、１２０分、１５０分、１８０分の計１１点におい
て、耳静脈より一回１．５ml採血しポリプロピレンチュ
ーブに集めた。更に、凝固するまで室温放置し遠心分離
（３５００rpm 、１５分、４℃）後血清を分取した後Ｒ
ＩＡ法によりカルシトニンの血清中濃度を測定した。

【００２８】結果を第１表に示した。塩化ベンゼトニウ
ムを含まない生理食塩液及び酸性溶液並びに塩化ベンゼ
トニウムを含んでも中性溶液では生物学的利用能の向上
は殆ど見られなかった。また当試験では、サンド社の特
開昭５９−８９６１９号公報実施例１に示された塩化ベ
ンゼトニウム処方でニワトリカルシトニンを用いて行っ
たが生物学的利用能の向上は見られなかった。しかる
に、塩化ベンゼトニウムを含む系では酸性領域でのみ、
生物学的利用能の向上が見られることが分かった。

【００２９】

【表１】

【００３０】実施例２ 〔ＡＳＵ１−７〕ニワトリカルシトニン水溶液を１２５
単位／mgになるように１００μｌの０．０２％塩化ベン
ゼトニウム及び１．０％クエン酸−クエン酸ナトリウム
（ｐＨ４．０）を含むアビセル、マンニトール、ゼラチ
ンの２０mgの各基材に加え混合後凍結乾燥した。

【００３１】試験例２ 前記実施例２で調製した製剤を試験動物を使用し鼻啌に
投与して鼻粘膜でのカルシトニンの吸収性を調べた。ま
た、点鼻投与でのカルシトニンの生物学的利用能を算出
するために対照を筋肉内投与した。対照は試験例１と同
様のものを用いた。

【００３２】試験動物としてＮＺＷ系雄性ウサギ（平均
体重２．５kg）を一夜絶食して使用した。なお、水は自
由に摂取させた。２０mg／羽の投与量で製剤を粉体用点
鼻スプレーを用いてウサギ５羽の片側の鼻腔に点鼻投与
を行った。対照は、ニワトリカルシトニン生理食塩水溶
液を０．１ml／羽の投与量でウサギの大腿筋に投与し
た。試料を投与する直前および投与後５分、１０分、１
５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１
５０分、１８０分の計１１点において、耳静脈より一回
１．５ml採血しポリプロピレンチューブに集めた。更
に、凝固するまで室温放置し遠心分離（３５００rpm 、
１５分、４℃）後血清を分取した後ＲＩＡ法によりカル
シトニンの血清中濃度を測定した。

【００３３】結果を第２表に示す。本発明の塩ベンゼト
ニウムを含む酸性組成物は、粉体投与においても生物学
的利用能の向上が見られることがわかった。

【００３４】

【表２】

【００３５】実施例３ 〔ＡＳＵ１−７〕ニワトリカルシトニン水溶液を１２５
単位／mgになるように１００μｌの０．０２％塩化ベン
ゼトニウム及び１．０％クエン酸−クエン酸ナトリウム
（ｐＨ４．０）を含むアビセル、マンニトール、ゼラチ
ンの２０mgの各基材に加え混合後凍結乾燥した。更に、
用事調製とするために蒸留水を加えて溶解した。

【００３６】試験例３ 前記実施例３で調製した製剤を試験動物を使用し鼻啌に
投与して鼻粘膜でのカルシトニンの吸収性を調べた。ま
た、点鼻投与でのカルシトニンの生物学的利用能を算出
するために対照を筋肉内投与した。対照は筋肉投与用に
〔ＡＳＵ１−７〕ニワトリカルシトニンを２００単位／
mlになるように生理食塩水に溶解したものを用いた。試
験方法は試験例１方法と同様の方法を用いた。

【００３７】結果を第３表に示す。本発明の塩化ベンゼ
トニウムを含む酸性組成物は、用時溶解処方投与におい
ても生物学的利用能の向上が見られることがわかった。

【００３８】

【表３】

【００３９】

【発明の効果】本発明によれば、鼻粘膜に対して障害性
がなく、しかもカルシトニン類の生物学的利用能が向上
した製剤を提供することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 カルシトニン類及び塩化ベンゼトニウム
   からなる点鼻用酸性医薬組成物。