JP3555961B2 - 安定なペプチド医薬組成物 - Google Patents
安定なペプチド医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3555961B2 JP3555961B2 JP34294491A JP34294491A JP3555961B2 JP 3555961 B2 JP3555961 B2 JP 3555961B2 JP 34294491 A JP34294491 A JP 34294491A JP 34294491 A JP34294491 A JP 34294491A JP 3555961 B2 JP3555961 B2 JP 3555961B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- calcitonin
- pharmaceutical composition
- peptide
- present
- freeze
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Description
【産業上の利用分野】
本発明は安定化されたペプチド医薬組成物に関する。更に詳細には、本発明は糖を安定化剤とする安定性の優れたペプチド医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】
医薬として有用なものに、コルチコトロピン、インシュリン、セクレチン、カルシトニン、ナトリウム利尿ペプチド等の種々のペプチドを有効成分とするものが多く存在する。例えば、カルシトニンは、高カルシウム血症、骨そしょう症等の治療薬として汎用されるポリペプチドである。その化学構造は、アミノ酸32個を含有する単一ポリペプチドであり、医療の場ではサケ、ウナギ、ブタおよびヒト由来のカルシトニンが広く用いられる。
【0003】
また、ナトリウム利尿ペプチド(NP)としてはA型(ANP)、B型(BNP)等が存在し、特にヒト心房由来のナトリウム利尿ペプチド(hANP)がよく知られている。更にヒト心房より単離同定された環状構造を含む28個のアミノ酸からなるポリペプチド(α−hANP)は急性心不全に対しその心機能を改善することが認められている。
【0004】
しかしながら、医療上有用なカルシトニンやナトリウム利尿ペプチドは、他のポリペプチドと同様に化学的に不安定であり、室温で通常医薬品に必要な使用期間での安定性が医療の場及び医薬業界で強く求められているにも係わらず、それを保証できる製剤を調製することは困難であるのが現状である。
【0005】
従来のカルシトニンの安定化方法としては、カルシトニンとヒト血清アルブミンとを凍結乾燥する方法(特開昭63−5028 )、ゼラチン及び又はヒドロキシメチルセルロースにカルシトニンを分散させる方法(特開昭61−282320 )、カルシトニンとクエン酸類及び/又は酒石酸類とを凍結乾燥する方法(特開平3−52821 )が知られているがその安定性については十分とはいえず実用上満足できるものではなかった。また、ナトリウム利尿ペプチドに関しても、室温保存での安定性を保証できる製剤は得られていないのが現状である。
【0006】
一般にポリペプチドには、増量剤、吸着防止剤あるいは安定化剤としてマンニトールが使用されるが、カルシトニンおよびナトリウム利尿ペプチドに適用した場合には、マンニトールは吸着防止剤としては有効であったが安定性を低下させる欠点を有することが判明した。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、化学的に不安定なペプチド類を製剤的な工夫により、医療の場及び医薬業界で強く求められている流通・保存段階での安定性を高めて十分な薬効を保持できるペプチド医薬組成物を提供することである。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、医薬用に許容される成分の中からペプチド類の安定性を向上させ、かつ実用に供し得る製剤を可能にする成分について鋭意研究を行った結果、糖類を配合することでペプチド類の安定性が顕著に改善されることを見出し本発明に至った。更に詳しくは、本発明は治療上有効な量のカルシトニンまたはナトリウム利尿ペプチドを有効成分とし、これらと安定化剤としてシュークロースを含有することにより十分な安定性を有する医薬組成物に関する。
【0009】
製剤を開発する場合、室温で長期保存が可能かどうかは一般に40℃6ケ月間保存での安定性を目安として判断するが、本発明で得られるペプチド医薬組成物は後述の実施例で示されるように40℃6ケ月間の保存でも十分に安定であった。
【0010】
本発明において用いられるカルシトニンとしては様々な種由来のもの、例えばラット、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヒト、サケ、ウナギ由来のカルシトニンの他、それらを基にして改質合成したカルシトニン、例えばエルカトニン(Asu1,7型ウナギカルシトニン)等が用いられる。また、本発明において用いられるナトリウム利尿ペプチドは前記のようにANP、BNPを用いることができ、更に様々な種由来のもの、例えばラット、ブタ、イヌ、ウナギ、ヒト由来の他、各NP中の−S−S−結合により形成されるリング部位を有する誘導体等も用いることができる。
【0011】
また、本発明において用いることができるペプチドは、生体組織由来の抽出精製物、化学合成物または遺伝子組換え技術による製造物等のペプチドを使用することが可能である。
【0012】
本発明で用いられる糖類の配合量は特に限定されるものではないが、カルシトニンの場合には1IU(国際単位)、ナトリウム利尿ペプチドの場合1mg当たり0.01〜100mg の範囲で使用することが望ましい。ここでいう国際単位とはカルシトニンの活性を示す単位であり、世界保健機構(WHO)の国際標準品を基準にして生物学的測定法により測定されるものである。
【0013】
本発明で見出された糖類の安定化効果は、ペプチド類と糖類を単に物理的に混合するだけでは得ることが出来ず、ペプチド類と糖類を溶解した液を凍結乾燥することで初めて安定化効果が発現する。
【0014】
実際の製造方法は、ペプチド類、糖類及びその他の医薬製造上許容できる添加剤を所定の割合で蒸留水に溶解して溶液を得た後、一回投与当たり適切なペプチド類量になるように溶液をバイアルに分注する。次にバイアルを凍結乾燥機に搬入して凍結乾燥を行って、水分を一定の段階まで除去する。乾燥終了後凍結乾燥用ゴム栓で打栓し、アルミニウムキャップで密封する。
【0015】
しかしながら、本発明のペプチド医薬組成物の製造方法は上記の方法に限定されるものではない。
本発明のペプチド医薬組成物は、その製剤化の目的に応じて医薬製造上許容できる保剤、安定化剤、抗酸化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、芳香剤、矯味剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張化剤、界面活性剤、無痛化剤等を含ませることができる。
【0016】
また、本発明のペプチド医薬組成物は投与方法に応じた種々の剤型にすることが可能であり、一般に使用されている投与方法、即ち、非経口投与方法、例えば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等によって投与することが好ましい。経口投与した場合、本発明のペプチド医薬組成物は消化官内で分解を受けるために該投与方法は一般的には効果的ではないが、消化官内で分解を受け難い製剤、例えば活性成分である本ペプチド医薬組成物をリポゾーム内に包容したマイクロカプセル剤として経口投与することも可能である。また、直腸、鼻腔内、舌下等の消化官以外の粘膜から吸収せしめる投与方法も可能である。この場合は、坐剤、経鼻剤、舌下錠等の形態で投与することができる。
【0017】
本発明のペプチド医薬組成物の投与量は、疾患の種類、患者の年齢、体重、症状の程度及び投与経路等によっても異るが、例えばカルシトニンの場合は1回当り0.01〜10,000IUの範囲で投与することができ、0.1〜1,000IUの範囲で投与することが好ましく、1〜100IUの範囲で投与することが更に好ましい。ナトリウム利尿ペプチドの場合は1回当り0.001〜1,000mg/kgの範囲で投与することができ、0.01〜100mg/kgの範囲で投与することが好ましく、0.1〜10mg/kgの範囲で投与することが更に好ましい。
【0018】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例】
実施例1
ヒトカルシトニン50mgとシュークロース1gを蒸留水100ml に溶解した。この溶液をガラスバイアルに1ml分注した後凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製した。
【0019】
実施例2
ヒトカルシトニン50mgとシュークロース3gを蒸留水100ml に溶解した。この溶液をガラスバイアルに1ml分注した後凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製した。
【0020】
実施例3
ヒトカルシトニン50mgとシュークロース5gを蒸留水100ml に溶解した。この溶液をガラスバイアルに1ml分注した後凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製した。
【0021】
例4(参考例)
ヒトカルシトニン50mgとマルトース5gを蒸留水100ml に溶解した。この溶液をガラスバイアルに1ml分注した後凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製した。
【0022】
実施例5
ヒトカルシトニン100mg 、シュークロース5gおよび塩化ベンザルコニウム5mg を蒸留水100ml に溶解した。この溶液をガラスバイアルに2ml分注した後凍結乾燥し、用時溶解型の経鼻剤を調製した。
【0023】
実施例6
ヒトカルシトニン50mg、マルトース1gおよびシュークロース9gを蒸留水100mlに溶解した。この溶液をガラスバイアルに1ml分注した後凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製した。
【0024】
実施例7
サケカルシトニン10mgとシュークロース0.2gを蒸留水20mlに溶解した。この溶液をガラスバイアルに1ml分注した後凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製した。
【0025】
実施例8
ヒト心房ナトリウム利尿ペプチド(α−hANP)100mg とシュークロース5gを蒸留水100ml に溶解した。この溶液をガラスバイアルに1ml分注した後凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製した。
【0026】
実施例9
ヒト心房ナトリウム利尿ペプチド(α−hANP)100mg とシュークロース10g を蒸留水100ml に溶解した。この溶液をガラスバイアルに1ml分注した後凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製した。
【0027】
例10(参考例)
ヒト心房ナトリウム利尿ペプチド(α−hANP)100mg とマルトース5gを蒸留水100 mlに溶解した。この溶液をガラスバイアルに1ml分注した後凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製した。
【0028】
実施例11
ヒト心房ナトリウム利尿ペプチド(α−hANP)100mgとマルトース5g及びシュークロース5gを蒸留水100mlに溶解した。この溶液をガラスバイアルに1ml分注した後凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製した。
【0029】
実施例12
上記実施例で製造した溶解型注射剤を40℃の恒温槽に保存し、3ケ月目及び6ケ月目にヒトカルシトニンの残存率を液体クロマトグラフィーで測定した。
糖類無配合およびマンニトール配合の溶解型注射剤を上記実施例と同様の方法で調製し、40℃で保存してヒトカルシトニンの残存率を測定した。
結果を表1に示す。
【0030】
【0031】
表1に示すように、シュークロースを配合した場合、糖類無配合の場合あるいはマルトースまたはマンニトール配合の場合と比較して、カルシトニンが有意に安定化された。
【0032】
実施例13
上記実施例で製造した溶解型注射剤を40℃の恒温槽に保存し、3ケ月目及び6ケ月目にヒト心房ナトリウム利尿ペプチドの残存率を液体クロマトグラフィーで測定した。
糖類無配合およびマンニトール配合の溶解型注射剤を上記実施例と同様の方法で調製し、40℃で保存してヒト心房ナトリウム利尿ペプチドの残存率を測定した。
結果を表2に示す。
【0033】
【0034】
表2に示すように、シュークロースを配合した場合、糖類無配合の場合あるいはマルトースまたはマンニトール配合の場合と比較して、ヒト心房ナトリウム利尿ペプチドが有意に安定化された。
【0035】
【発明の効果】
以上のように、本発明における医薬組成物は40℃で3ケ月又は6ケ月間の保存でも十分に安定であった。従って、本発明の医薬組成物は実用上十分に満足できるものであり、糖類を配合することでペプチド類の安定性が顕著に改善される治療上有用なペプチド類を有効成分とする安定な医薬組成物を提供することができるようになった。
Claims (1)
- ペプチド類を有効成分とし、糖類を安定化剤として含有する医薬組成物において、当該ペプチド類がカルシトニン又はナトリウム利尿ペプチドであり、当該糖類がシュクロースであって、両成分を含有する溶液を凍結乾燥して得られることを特徴とする医薬製剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP34294491A JP3555961B2 (ja) | 1991-12-25 | 1991-12-25 | 安定なペプチド医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP34294491A JP3555961B2 (ja) | 1991-12-25 | 1991-12-25 | 安定なペプチド医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05170664A JPH05170664A (ja) | 1993-07-09 |
JP3555961B2 true JP3555961B2 (ja) | 2004-08-18 |
Family
ID=18357727
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP34294491A Expired - Lifetime JP3555961B2 (ja) | 1991-12-25 | 1991-12-25 | 安定なペプチド医薬組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3555961B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015078177A (ja) * | 2013-09-11 | 2015-04-23 | 第一三共株式会社 | 室温保存用凍結乾燥製剤 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2430889A1 (en) * | 2002-06-19 | 2003-12-19 | Bayer Corporation | Stabilization of brain natriuretic peptide (bnp) in blood samples, methods and compositions related thereto |
US7445933B2 (en) | 2003-07-16 | 2008-11-04 | Abbott Laboratories, Inc. | Stable calibrators or controls for measuring human natriuretic peptides |
US7291501B2 (en) * | 2003-07-16 | 2007-11-06 | Abbott Laboratories | Stable compositions for measuring human natriuretic peptides |
US8173385B2 (en) | 2005-07-20 | 2012-05-08 | Kyowa Medex Co., Ltd. | Method for stabilization of peptides in a biological sample |
JP6840951B2 (ja) * | 2016-08-04 | 2021-03-10 | 昭和電工マテリアルズ株式会社 | 培養用生成物、培養容器、及び培養容器の製造方法 |
-
1991
- 1991-12-25 JP JP34294491A patent/JP3555961B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015078177A (ja) * | 2013-09-11 | 2015-04-23 | 第一三共株式会社 | 室温保存用凍結乾燥製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH05170664A (ja) | 1993-07-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2405994T3 (es) | Soluciones estabilizadas de teriparatide | |
EP0904099B1 (en) | Pharmaceutical formulation containing human growth hormone, histidine and a non-ionic detergent | |
JPH07165613A (ja) | 経鼻吸収薬物用キャリヤおよび生理活性ペプチド組成物 | |
JP2002511103A (ja) | アミリン作動薬ペプチド用製剤 | |
JP3580816B2 (ja) | インシュリン状成長因子を含有する安定溶液 | |
JP3555961B2 (ja) | 安定なペプチド医薬組成物 | |
US8431534B2 (en) | GRF-containing lyophilized pharmaceutical compositions | |
JP3263598B2 (ja) | 経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物 | |
EP0285367B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
JP3608802B2 (ja) | 安定なカルシトニン医薬組成物及びその製造法 | |
JPS63303931A (ja) | 経鼻投与用成長ホルモン放出活性物質製剤 | |
BR112020024399A2 (pt) | composição líquida sem água e sistema para administração transmucosal oral de um ingrediente ativo através de uma composição líquida | |
JPH05345729A (ja) | カルシトニン類の安定化組成物および安定化法 | |
AU2005200879B2 (en) | GRF-containing lyophilized pharmaceutical compositions | |
JP3459668B2 (ja) | 安定化されたカルシトニン類医薬組成物 | |
KR20230035600A (ko) | Ghrh 유사체의 저-용량 약제학적 조성물 및 이들의 용도 | |
JPH10298102A (ja) | カルシトニン注射液 | |
JPH1112193A (ja) | ヒトカルシトニン含有水溶液製剤 | |
JPS62149623A (ja) | 安定なgrf製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040511 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080521 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090521 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100521 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110521 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110521 Year of fee payment: 7 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110521 Year of fee payment: 7 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120521 Year of fee payment: 8 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120521 Year of fee payment: 8 |