JPH1112193A - ヒトカルシトニン含有水溶液製剤 - Google Patents
ヒトカルシトニン含有水溶液製剤Info
- Publication number
- JPH1112193A JPH1112193A JP9162312A JP16231297A JPH1112193A JP H1112193 A JPH1112193 A JP H1112193A JP 9162312 A JP9162312 A JP 9162312A JP 16231297 A JP16231297 A JP 16231297A JP H1112193 A JPH1112193 A JP H1112193A
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- human calcitonin
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Abstract
(57)【要約】
【課題】安定なヒトカルシトニンの水溶液を提供する。
【解決手段】β−ラクトグロブリンとヒトカルシトニン
を含有する水溶液製剤に関する。
を含有する水溶液製剤に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、安定なヒトカルシ
トニン（以下、「ｈ−ＣＴ」と略称する。）の水溶液に
関する。
トニン（以下、「ｈ−ＣＴ」と略称する。）の水溶液に
関する。
【０００２】
【従来の技術】カルシトニンは哺乳類の甲状腺あるいは
鳥類及び魚類の鰓後部より分泌されるホルモンである
（白木正孝、ホルモンと臨床、３８巻、５４７頁、（１
９９０）参照）。その生理活性の一つとして、破骨細胞
の活性を抑制することにより骨からのカルシウムの遊離
を抑制する効果がある。このホルモンの一次構造は種に
より一部変異するが、サケ、ウナギ、ブタ、ヒト型のカ
ルシトニンが骨粗鬆症の治療薬として利用されている。
このうち、ヒトカルシトニンは他種動物由来のものに比
較して活性が弱いものの、抗原性がないことより利用価
値が高い。
鳥類及び魚類の鰓後部より分泌されるホルモンである
（白木正孝、ホルモンと臨床、３８巻、５４７頁、（１
９９０）参照）。その生理活性の一つとして、破骨細胞
の活性を抑制することにより骨からのカルシウムの遊離
を抑制する効果がある。このホルモンの一次構造は種に
より一部変異するが、サケ、ウナギ、ブタ、ヒト型のカ
ルシトニンが骨粗鬆症の治療薬として利用されている。
このうち、ヒトカルシトニンは他種動物由来のものに比
較して活性が弱いものの、抗原性がないことより利用価
値が高い。
【０００３】ｈ−ＣＴは活性が弱いことより高い投与量
が必要となる。しかし、ｈ−ＣＴは水溶液中で凝集し繊
維状の沈澱物を形成しやすいため、高濃度溶液を安定に
保存することが困難である（ジャーナル・オブ・バイオ
ロジカル・ケミストリー、２６８巻、９号、６４１５
頁、（１９９３）参照）。
が必要となる。しかし、ｈ−ＣＴは水溶液中で凝集し繊
維状の沈澱物を形成しやすいため、高濃度溶液を安定に
保存することが困難である（ジャーナル・オブ・バイオ
ロジカル・ケミストリー、２６８巻、９号、６４１５
頁、（１９９３）参照）。
【０００４】また、ｈ−ＣＴなどの生理活性ペプチド
は、最も簡便な投与経路である経口投与を行っても、胃
の中の酸性環境や、胃及び腸内の酵素の働きなどによっ
て失活することが多い。さらにｈ−ＣＴは分子量が大き
いために消化管粘膜からの吸収が極めて悪いことが知ら
れている。したがって、従来の投与は注射によることが
多かった。これに対し、近年のドラッグデリバリーシス
テム技術によって消化管以外の粘膜が生理活性ペプチド
の吸収部位として有用であることがわかってきた（アド
バンスド・ドラッグ・デリバリー・レビューズ、１１
巻、３２９頁、（１９９３）参照）。中でも、鼻腔は投
与が簡便であることから、長期の反復投与が必要なｈ−
ＣＴの投与経路として好適である。
は、最も簡便な投与経路である経口投与を行っても、胃
の中の酸性環境や、胃及び腸内の酵素の働きなどによっ
て失活することが多い。さらにｈ−ＣＴは分子量が大き
いために消化管粘膜からの吸収が極めて悪いことが知ら
れている。したがって、従来の投与は注射によることが
多かった。これに対し、近年のドラッグデリバリーシス
テム技術によって消化管以外の粘膜が生理活性ペプチド
の吸収部位として有用であることがわかってきた（アド
バンスド・ドラッグ・デリバリー・レビューズ、１１
巻、３２９頁、（１９９３）参照）。中でも、鼻腔は投
与が簡便であることから、長期の反復投与が必要なｈ−
ＣＴの投与経路として好適である。
【０００５】ｈ−ＣＴの高濃度水溶液製剤はｈ−ＣＴの
安定性が劣ることは前述したが、製剤そのものの不安定
性は凍結乾燥法などによって解決することが可能であ
る。しかし、この凍結乾燥粉末を直接鼻腔等の粘膜に対
して投与すると、粘液とともに高濃度のｈ−ＣＴ溶液が
生成するため、凝集現象が極めて早く起こり、該粘膜か
らの吸収性が阻害される（ジャーナル・オブ・ファーマ
シューティカル・サイエンシーズ、８４巻、６号、７１
７頁、（１９９５）参照）。また、凍結乾燥粉末に水を
加えて溶解し粘膜投与用水溶液とするときにも、この水
溶液中でのｈ−ＣＴの安定性が高い方が繰り返し投与の
為の保存が可能となるために、溶解操作を行う回数を減
ずることができる。よって、このｈ−ＣＴの水溶液中で
の凝集による沈澱物形成を防止することが可能となれ
ば、それにより得られる有益性は大きい。
安定性が劣ることは前述したが、製剤そのものの不安定
性は凍結乾燥法などによって解決することが可能であ
る。しかし、この凍結乾燥粉末を直接鼻腔等の粘膜に対
して投与すると、粘液とともに高濃度のｈ−ＣＴ溶液が
生成するため、凝集現象が極めて早く起こり、該粘膜か
らの吸収性が阻害される（ジャーナル・オブ・ファーマ
シューティカル・サイエンシーズ、８４巻、６号、７１
７頁、（１９９５）参照）。また、凍結乾燥粉末に水を
加えて溶解し粘膜投与用水溶液とするときにも、この水
溶液中でのｈ−ＣＴの安定性が高い方が繰り返し投与の
為の保存が可能となるために、溶解操作を行う回数を減
ずることができる。よって、このｈ−ＣＴの水溶液中で
の凝集による沈澱物形成を防止することが可能となれ
ば、それにより得られる有益性は大きい。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、牛乳中
の蛋白質成分のひとつであるβ−ラクトグロブリン（以
下、「β−ＬＧ」と略称する。）をｈ−ＣＴ含有水溶液
製剤に配合することによりｈ−ＣＴの水溶液中での凝集
による沈澱物形成が抑制され、安定な水溶液製剤が得ら
れることを見いだし、本発明を完成した。
の蛋白質成分のひとつであるβ−ラクトグロブリン（以
下、「β−ＬＧ」と略称する。）をｈ−ＣＴ含有水溶液
製剤に配合することによりｈ−ＣＴの水溶液中での凝集
による沈澱物形成が抑制され、安定な水溶液製剤が得ら
れることを見いだし、本発明を完成した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、（１）β−ラ
クトグロブリンとヒトカルシトニンを含有する水溶液製
剤、（２）ヒトカルシトニンの濃度が 0.5〜10 mg/mLで
ある（１）記載の水溶液製剤、（３）β−ラクトグロブ
リンの濃度が 1〜40 mg/mL である（１）または（２）
の水溶液製剤、（４）pH が４以下であることを特徴と
する、（１）乃至（３）いずれかひとつに記載の水溶液
製剤、に関する。
クトグロブリンとヒトカルシトニンを含有する水溶液製
剤、（２）ヒトカルシトニンの濃度が 0.5〜10 mg/mLで
ある（１）記載の水溶液製剤、（３）β−ラクトグロブ
リンの濃度が 1〜40 mg/mL である（１）または（２）
の水溶液製剤、（４）pH が４以下であることを特徴と
する、（１）乃至（３）いずれかひとつに記載の水溶液
製剤、に関する。
【０００８】本発明は、好適には（２）、（３）、
（４）記載の発明であり、さらに好適には（４）記載の
発明である。
（４）記載の発明であり、さらに好適には（４）記載の
発明である。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の水溶性製剤は、蒸留水や
水道水などの適当な水性溶媒にβ−ＬＧを溶解した後、
所定のpHに調整した後、ｈ−ＣＴを溶解することによっ
て調製することができる。
水道水などの適当な水性溶媒にβ−ＬＧを溶解した後、
所定のpHに調整した後、ｈ−ＣＴを溶解することによっ
て調製することができる。
【００１０】さらに本発明の水溶性製剤には、製剤学的
に許容できる添加物である、胆汁酸、非イオン性界面活
性剤、リン脂質、シクロデキストリン、胆汁酸脂肪酸混
合ミセル、グリセリンやプロピレングリコールのような
両親媒性溶媒などの粘膜吸収促進剤、ポリソルベート８
０や局所麻酔剤などの刺激軽減剤、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖などの等張化剤、メチルセルロース、ヒドロキシ
メチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロー
ス、キトサン、ヒアルロン酸、キサンタンガム、ビーガ
ム、ポロクサマーなどの粘度上昇剤、塩化ベンゼトニウ
ム、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸アルキ
ルエステル、ベンジルアルコール、クロロブタノールな
どの防腐剤などを配合することも可能である。
に許容できる添加物である、胆汁酸、非イオン性界面活
性剤、リン脂質、シクロデキストリン、胆汁酸脂肪酸混
合ミセル、グリセリンやプロピレングリコールのような
両親媒性溶媒などの粘膜吸収促進剤、ポリソルベート８
０や局所麻酔剤などの刺激軽減剤、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖などの等張化剤、メチルセルロース、ヒドロキシ
メチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロー
ス、キトサン、ヒアルロン酸、キサンタンガム、ビーガ
ム、ポロクサマーなどの粘度上昇剤、塩化ベンゼトニウ
ム、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸アルキ
ルエステル、ベンジルアルコール、クロロブタノールな
どの防腐剤などを配合することも可能である。
【００１１】これらの添加物を配合する場合は、適宜こ
れらを溶解するが、その際の溶解順序は特定されない。
れらを溶解するが、その際の溶解順序は特定されない。
【００１２】安定な水溶性製剤を得るために必要なβ−
ＬＧの濃度は、ｈ−ＣＴの濃度によって変化するが、一
般に 1〜40 mg/mL が好適である。ｈ−ＣＴの濃度は投
与量に応じて変化するが、0.5 〜10 mg/mL が好適であ
る。
ＬＧの濃度は、ｈ−ＣＴの濃度によって変化するが、一
般に 1〜40 mg/mL が好適である。ｈ−ＣＴの濃度は投
与量に応じて変化するが、0.5 〜10 mg/mL が好適であ
る。
【００１３】この水溶液は、β−ＬＧが配合するために
ｈ−ＣＴの凝集形成が遅く、安定である。安定性は水溶
液のpH、ｈ−ＣＴ及びβ−ＬＧの濃度によって変化する
が、例えば、pH 3 のもとでβ−ＬＧを 10 mg/mL 配合
することによって、室温ではｈ−ＣＴ濃度が 1 mg/mL
では少なくとも６か月、3 mg/mL では少なくとも２か
月、10 mg/mL では７日間安定であった。
ｈ−ＣＴの凝集形成が遅く、安定である。安定性は水溶
液のpH、ｈ−ＣＴ及びβ−ＬＧの濃度によって変化する
が、例えば、pH 3 のもとでβ−ＬＧを 10 mg/mL 配合
することによって、室温ではｈ−ＣＴ濃度が 1 mg/mL
では少なくとも６か月、3 mg/mL では少なくとも２か
月、10 mg/mL では７日間安定であった。
【００１４】
【実施例】以下実施例及び比較例により本発明をさらに
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００１５】実施例１．500 mg のβ−ＬＧに蒸留水を
50 mL 加え溶解した。ここに適当量の塩酸を攪拌下加
え、pH を３とした。ここに 150 mg のｈ−ＣＴを溶解
した。この水溶液製剤は室温にて少なくとも２か月間澄
明であり、２か月後のｈ−ＣＴ含量を以下の条件による
ＨＰＬＣにて測定したところ、溶解時の９５％が保存さ
れていた。
50 mL 加え溶解した。ここに適当量の塩酸を攪拌下加
え、pH を３とした。ここに 150 mg のｈ−ＣＴを溶解
した。この水溶液製剤は室温にて少なくとも２か月間澄
明であり、２か月後のｈ−ＣＴ含量を以下の条件による
ＨＰＬＣにて測定したところ、溶解時の９５％が保存さ
れていた。
【００１６】 カラム：ＯＤＰ−５０ ６Ｄ（昭和電工製） 移動相：蒸留水＋アセトニトリル＋トリフルオロ酢酸
（70:30:0.05） 検出波長：２３０nm 流速：１．５ｍＬ／分 保持時間：約６．１分 実施例２．500 mg のβ−ＬＧに蒸留水を 50 mL 加え
溶解した。ここに 150 mg のｈ−ＣＴを溶解した。この
水溶液のpHは７だった。この水溶液は室温にて２週間の
間濁りを生ぜず澄明であった。２週間後の水溶液につい
て実施例１に記載した条件下でＨＰＬＣを行い、このｈ
−ＣＴを定量したところ、溶解時の９２％が保存されて
いた。
（70:30:0.05） 検出波長：２３０nm 流速：１．５ｍＬ／分 保持時間：約６．１分 実施例２．500 mg のβ−ＬＧに蒸留水を 50 mL 加え
溶解した。ここに 150 mg のｈ−ＣＴを溶解した。この
水溶液のpHは７だった。この水溶液は室温にて２週間の
間濁りを生ぜず澄明であった。２週間後の水溶液につい
て実施例１に記載した条件下でＨＰＬＣを行い、このｈ
−ＣＴを定量したところ、溶解時の９２％が保存されて
いた。
【００１７】実施例３．500 mg のβ−ＬＧに蒸留水を
50 mL 加え溶解した。ここに粘膜促進吸収促進剤であ
るグリココール酸ナトリウム500 mgを溶解した。さらに
150 mg のｈ−ＣＴを加えて緩やかに溶解した。水溶液
のpHは7.5 であった。この水溶液は室温にて少なくとも
２週間は澄明であり、２週間後の水溶液について実施例
１に記載した条件下でＨＰＬＣを行い、このｈ−ＣＴを
定量したところ、溶解時の９４％が保存されていた。
50 mL 加え溶解した。ここに粘膜促進吸収促進剤であ
るグリココール酸ナトリウム500 mgを溶解した。さらに
150 mg のｈ−ＣＴを加えて緩やかに溶解した。水溶液
のpHは7.5 であった。この水溶液は室温にて少なくとも
２週間は澄明であり、２週間後の水溶液について実施例
１に記載した条件下でＨＰＬＣを行い、このｈ−ＣＴを
定量したところ、溶解時の９４％が保存されていた。
【００１８】実施例４．実施例３の水溶液に、防腐剤と
して塩化ベンゼトニウムを 0.1 mg/mL になるように配
合したが、水溶液は室温にて少なくとも２週間安定であ
り、２週間後の水溶液について実施例１に記載した条件
下でＨＰＬＣを行い、このｈ−ＣＴを定量したところ、
溶解時の９４％が保存されていた。
して塩化ベンゼトニウムを 0.1 mg/mL になるように配
合したが、水溶液は室温にて少なくとも２週間安定であ
り、２週間後の水溶液について実施例１に記載した条件
下でＨＰＬＣを行い、このｈ−ＣＴを定量したところ、
溶解時の９４％が保存されていた。
【００１９】比較例１．蒸留水 50 mL に 150 mg のｈ
−ＣＴを溶解し、ここに適当量の塩酸を加えてpH を３
とした。この水溶液を室温に保存したところ４週間後に
濁りを生じた。この時点で濁りを濾過にて除去し、水溶
液について実施例１に記載した条件下でＨＰＬＣを行
い、このｈ−ＣＴを定量したところ、溶解時の７０％に
減少していた。
−ＣＴを溶解し、ここに適当量の塩酸を加えてpH を３
とした。この水溶液を室温に保存したところ４週間後に
濁りを生じた。この時点で濁りを濾過にて除去し、水溶
液について実施例１に記載した条件下でＨＰＬＣを行
い、このｈ−ＣＴを定量したところ、溶解時の７０％に
減少していた。
【００２０】比較例２．蒸留水 50 mL に牛血清アルブ
ミン 500 mg を加え溶解した後、塩酸を加えてpH を3
に調整した。ここに 150 mg のｈ−ＣＴを溶解した。溶
解後の水溶液のpH は3 であった。この水溶液を室温に
保存したところ２週間後にｈ−ＣＴの凝集に起因する濁
りを生じた。この時点で濁りを除去し、水溶液について
実施例１に記載した条件下でＨＰＬＣを行い、このｈ−
ＣＴを定量したところ、溶解時の６５％に減少してい
た。
ミン 500 mg を加え溶解した後、塩酸を加えてpH を3
に調整した。ここに 150 mg のｈ−ＣＴを溶解した。溶
解後の水溶液のpH は3 であった。この水溶液を室温に
保存したところ２週間後にｈ−ＣＴの凝集に起因する濁
りを生じた。この時点で濁りを除去し、水溶液について
実施例１に記載した条件下でＨＰＬＣを行い、このｈ−
ＣＴを定量したところ、溶解時の６５％に減少してい
た。
【００２１】比較例３．蒸留水 50 mL にラクトアルブ
ミン 500 mg を加え溶解した後、塩酸を加えてpH を3
に調整した。ここに 150 mg のｈ−ＣＴを溶解した。溶
解後の水溶液のpH は3 であった。この水溶液を室温に
保存したところ３週間後にｈ−ＣＴの凝集に起因する濁
りを生じた。この時点で濁りを除去し、水溶液について
実施例１に記載した条件下でＨＰＬＣを行い、このｈ−
ＣＴを定量したところ、溶解時の７５％に減少してい
た。
ミン 500 mg を加え溶解した後、塩酸を加えてpH を3
に調整した。ここに 150 mg のｈ−ＣＴを溶解した。溶
解後の水溶液のpH は3 であった。この水溶液を室温に
保存したところ３週間後にｈ−ＣＴの凝集に起因する濁
りを生じた。この時点で濁りを除去し、水溶液について
実施例１に記載した条件下でＨＰＬＣを行い、このｈ−
ＣＴを定量したところ、溶解時の７５％に減少してい
た。
【００２２】
【発明の効果】以上の通り、ｈ−ＣＴの水溶液にβ−Ｌ
Ｇを配合することにより安定なｈ−ＣＴ水溶液を得るこ
とができる。
Ｇを配合することにより安定なｈ−ＣＴ水溶液を得るこ
とができる。
Claims (4)
- 【請求項１】β−ラクトグロブリンとヒトカルシトニン
を含有する水溶液製剤。 - 【請求項２】ヒトカルシトニンの濃度が 0.5〜10 mg/mL
である請求項１記載の水溶液製剤。 - 【請求項３】β−ラクトグロブリンの濃度が 1〜40 mg/
mL である請求項１または２記載の水溶液製剤。 - 【請求項４】pH が４以下であることを特徴とする、請
求項１乃至３のいずれかひとつに記載の水溶液製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9162312A JPH1112193A (ja) | 1997-06-19 | 1997-06-19 | ヒトカルシトニン含有水溶液製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9162312A JPH1112193A (ja) | 1997-06-19 | 1997-06-19 | ヒトカルシトニン含有水溶液製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1112193A true JPH1112193A (ja) | 1999-01-19 |
Family
ID=15752135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9162312A Pending JPH1112193A (ja) | 1997-06-19 | 1997-06-19 | ヒトカルシトニン含有水溶液製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1112193A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003517462A (ja) * | 1999-07-22 | 2003-05-27 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド | 複数回投与用エリスロポエチン製剤 |
-
1997
- 1997-06-19 JP JP9162312A patent/JPH1112193A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003517462A (ja) * | 1999-07-22 | 2003-05-27 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド | 複数回投与用エリスロポエチン製剤 |
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