JPH05345729A - カルシトニン類の安定化組成物および安定化法 - Google Patents
カルシトニン類の安定化組成物および安定化法Info
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- JPH05345729A JPH05345729A JP4154594A JP15459492A JPH05345729A JP H05345729 A JPH05345729 A JP H05345729A JP 4154594 A JP4154594 A JP 4154594A JP 15459492 A JP15459492 A JP 15459492A JP H05345729 A JPH05345729 A JP H05345729A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 カルシトニン類を有効成分とし、糖類および
塩化ナトリウムを含有し、糖類１重量部に対して塩化ナ
トリウムの量が１／１００〜１／４重量部を有する凍結
乾燥物である安定化組成物および安定化法。 【効果】 カルシトニン類の凍結乾燥組成物において、
糖類単独では４０℃、３ケ月後の安定性が低下し、また
塩化ナトリウム単独または塩化ナトリウムの添加量が多
い試料では凍結乾燥においてケーキが収縮し好ましくな
く、かつ安定性も低下するが、一方塩化ナトリウム及び
糖類を併用した本発明の凍結乾燥物の安定化組成物はい
ずれも４０℃、３ケ月後の安定性が８５％以上の残存活
性を示す良好なものであった。
塩化ナトリウムを含有し、糖類１重量部に対して塩化ナ
トリウムの量が１／１００〜１／４重量部を有する凍結
乾燥物である安定化組成物および安定化法。 【効果】 カルシトニン類の凍結乾燥組成物において、
糖類単独では４０℃、３ケ月後の安定性が低下し、また
塩化ナトリウム単独または塩化ナトリウムの添加量が多
い試料では凍結乾燥においてケーキが収縮し好ましくな
く、かつ安定性も低下するが、一方塩化ナトリウム及び
糖類を併用した本発明の凍結乾燥物の安定化組成物はい
ずれも４０℃、３ケ月後の安定性が８５％以上の残存活
性を示す良好なものであった。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルシトニン類（Ｃａ
ｌｃｉｔｏｎｉｎｓ）を有効成分とする凍結乾燥物であ
る安定化組成物およびカルシトニン類の安定化法に関す
る。
ｌｃｉｔｏｎｉｎｓ）を有効成分とする凍結乾燥物であ
る安定化組成物およびカルシトニン類の安定化法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】カルシトニン類は、血中カルシウム濃度
に関与するポリペプチドホルモンであり、高カルシウム
血症、骨ページェット病あるいは骨粗鬆症における疼痛
改善に用いられる医薬であり、天然型カルシトニンとそ
の類似体が知られている。これらのカルシトニン類を、
用時溶解型凍結乾燥製剤として製剤化するに当たり、マ
ンニトール等の糖類を賦形剤として配合する方法が一般
的に用いられている（特開平２ー１１１号公報）。
に関与するポリペプチドホルモンであり、高カルシウム
血症、骨ページェット病あるいは骨粗鬆症における疼痛
改善に用いられる医薬であり、天然型カルシトニンとそ
の類似体が知られている。これらのカルシトニン類を、
用時溶解型凍結乾燥製剤として製剤化するに当たり、マ
ンニトール等の糖類を賦形剤として配合する方法が一般
的に用いられている（特開平２ー１１１号公報）。
【０００３】さらにカルシトニン類を注射液として製剤
化する場合、等張化剤として塩化ナトリウム、緩衝剤と
して酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液および乳酸緩衝液、主
薬として５〜２００単位のカルシトニン類を含有せしめ
る注射剤が知られ、さらに凍結乾燥製剤としてこれらの
液剤に乳糖、マンニトール、デキストラン、グリシンな
どの賦形剤を２〜３％溶解し、凍結乾燥してなる製剤が
知られている（特公平３ー７５５３２号公報）。
化する場合、等張化剤として塩化ナトリウム、緩衝剤と
して酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液および乳酸緩衝液、主
薬として５〜２００単位のカルシトニン類を含有せしめ
る注射剤が知られ、さらに凍結乾燥製剤としてこれらの
液剤に乳糖、マンニトール、デキストラン、グリシンな
どの賦形剤を２〜３％溶解し、凍結乾燥してなる製剤が
知られている（特公平３ー７５５３２号公報）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】ペプチド、蛋白質等の
用時溶解型凍結乾燥剤の賦形剤としては、マンニトール
がもっとも汎用されているが、マンニトールをカルシト
ニン類の用時溶解型凍結乾燥製剤の賦形剤として使用し
ても、その安定化効果については満足した結果は得られ
ない。また、例えば等張化の目的として一般的には０．
７〜０．９％程度の塩化ナトリウムの濃度のカルシトニ
ン類の注射剤を凍結乾燥したものは、塩化ナトリウムの
量が多すぎるためケーキの収縮などが起こり、目的とす
る凍乾製剤は得にくいもので、さらに賦形剤として２〜
３％の糖類やアミノ酸を添加しても同様の欠点を解決す
るには至らず、カルシトニン類を有効成分とする用時溶
解型の安定性良好な凍結乾燥組成物およびカルシトニン
類の安定化法が望まれていた。
用時溶解型凍結乾燥剤の賦形剤としては、マンニトール
がもっとも汎用されているが、マンニトールをカルシト
ニン類の用時溶解型凍結乾燥製剤の賦形剤として使用し
ても、その安定化効果については満足した結果は得られ
ない。また、例えば等張化の目的として一般的には０．
７〜０．９％程度の塩化ナトリウムの濃度のカルシトニ
ン類の注射剤を凍結乾燥したものは、塩化ナトリウムの
量が多すぎるためケーキの収縮などが起こり、目的とす
る凍乾製剤は得にくいもので、さらに賦形剤として２〜
３％の糖類やアミノ酸を添加しても同様の欠点を解決す
るには至らず、カルシトニン類を有効成分とする用時溶
解型の安定性良好な凍結乾燥組成物およびカルシトニン
類の安定化法が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】このような課題を解決す
べく、カルシトニン類を有効成分とする安全で安定な製
剤処方を得るため、種々研究を続けた結果、意外にも各
種糖類に、該糖類１重量部に対して１／１００〜１／４
重量部の塩化ナトリウムを配合して凍結乾燥することに
より、糖類単独の場合より凍結乾燥製剤の安定性が著し
く向上することを見出した。この結果、カルシトニン類
の凍結乾燥製剤の安定化剤として糖類と塩化ナトリウム
を併用することにより、安全でしかも熱および保存安定
性に優れ、かつ外観的にも問題のないカルシトニン類の
凍結乾燥製剤、または凍結乾燥組成物を調製することが
可能となった。
べく、カルシトニン類を有効成分とする安全で安定な製
剤処方を得るため、種々研究を続けた結果、意外にも各
種糖類に、該糖類１重量部に対して１／１００〜１／４
重量部の塩化ナトリウムを配合して凍結乾燥することに
より、糖類単独の場合より凍結乾燥製剤の安定性が著し
く向上することを見出した。この結果、カルシトニン類
の凍結乾燥製剤の安定化剤として糖類と塩化ナトリウム
を併用することにより、安全でしかも熱および保存安定
性に優れ、かつ外観的にも問題のないカルシトニン類の
凍結乾燥製剤、または凍結乾燥組成物を調製することが
可能となった。
【０００６】すなわち、本発明は、カルシトニン類を有
効成分とし、糖類および塩化ナトリウムを含有し、糖類
１重量部に対して塩化ナトリウム１／１００〜１／４重
量部を有する凍結乾燥物であるであることを特徴とする
凍結乾燥組成物、およびカルシトニン類を有効成分と
し、糖類および塩化ナトリウムを糖類１重量部に対して
塩化ナトリウム１／１００〜１／４重量部を、水性媒体
に溶解した後凍結乾燥することを特徴とするカルシトニ
ン類の安定化法である。
効成分とし、糖類および塩化ナトリウムを含有し、糖類
１重量部に対して塩化ナトリウム１／１００〜１／４重
量部を有する凍結乾燥物であるであることを特徴とする
凍結乾燥組成物、およびカルシトニン類を有効成分と
し、糖類および塩化ナトリウムを糖類１重量部に対して
塩化ナトリウム１／１００〜１／４重量部を、水性媒体
に溶解した後凍結乾燥することを特徴とするカルシトニ
ン類の安定化法である。
【０００７】まず、本発明の有効成分であるカルシトニ
ン類とは、少なくとも血清カルシウム低下作用を有する
ポリペプチド類であって、天然型カルシトニンまたはそ
の類似体が知られている。天然型カルシトニンの例とし
ては、ウナギカルシトニン、サケカルシトニン、ブタカ
ルシトニン、ヒトカルシトニン、ニワトリカルシトニン
等が挙げられ、内分泌細胞から分泌されてカルシウム調
節ホルモンとしての機能を果たしている。また類似体と
しては、天然型カルシトニンのＳ−Ｓ結合をアミノスベ
リン酸によってＣＨ2-ＣＨ2 結合に置換した類似体、例
えばエルカトニン（〔Ａｓｕ1.7 〕ウナギカルシトニ
ン）、〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン、〔Ａｓｕ
1.7 〕サケカルシトニンや〔Ａｓｕ1.7 〕ヒトカルシト
ニンなどが知られている。
ン類とは、少なくとも血清カルシウム低下作用を有する
ポリペプチド類であって、天然型カルシトニンまたはそ
の類似体が知られている。天然型カルシトニンの例とし
ては、ウナギカルシトニン、サケカルシトニン、ブタカ
ルシトニン、ヒトカルシトニン、ニワトリカルシトニン
等が挙げられ、内分泌細胞から分泌されてカルシウム調
節ホルモンとしての機能を果たしている。また類似体と
しては、天然型カルシトニンのＳ−Ｓ結合をアミノスベ
リン酸によってＣＨ2-ＣＨ2 結合に置換した類似体、例
えばエルカトニン（〔Ａｓｕ1.7 〕ウナギカルシトニ
ン）、〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン、〔Ａｓｕ
1.7 〕サケカルシトニンや〔Ａｓｕ1.7 〕ヒトカルシト
ニンなどが知られている。
【０００８】またカルシトニン類は一般的に極めて微量
にて効果を奏するもので、例えばエルカトニンにおいて
は１回投与量としては６０００単位／ｍｇの活性を有す
るエルカトニンを１０単位〜４０単位程度を静脈投与す
ればよいものであって、これらのカルシトニン類におい
ては一般に適宜１単位〜５０００単位の量を使用する量
として用いればよい。
にて効果を奏するもので、例えばエルカトニンにおいて
は１回投与量としては６０００単位／ｍｇの活性を有す
るエルカトニンを１０単位〜４０単位程度を静脈投与す
ればよいものであって、これらのカルシトニン類におい
ては一般に適宜１単位〜５０００単位の量を使用する量
として用いればよい。
【０００９】本発明で用いる糖類とは、単糖類、二糖類
以上の水溶性多糖類が挙げられ、例えばマンニトール、
グルコース、ソルビトール、イノシトール、キシリトー
ル、ガラクトース、フルクトース、シュクロース、マル
トース、ラクトース、トレハロース、デキストラン、サ
イクロデキストリン等水溶性糖類が挙げられる。これら
の糖類は、１種または２種以上を併用して用いても良
く、またこれらの糖類に限定されるものではない。
以上の水溶性多糖類が挙げられ、例えばマンニトール、
グルコース、ソルビトール、イノシトール、キシリトー
ル、ガラクトース、フルクトース、シュクロース、マル
トース、ラクトース、トレハロース、デキストラン、サ
イクロデキストリン等水溶性糖類が挙げられる。これら
の糖類は、１種または２種以上を併用して用いても良
く、またこれらの糖類に限定されるものではない。
【００１０】糖類の添加量は、カルシトニン類１重量に
対し、２重量以上が好ましく、更に好ましくは２０〜２
００００重量添加すればよい。しかしながら本発明の目
的がカルシトニン類の安定化組成物であり、この組成物
は必ずしも静脈投与用製剤として使用されるものに限定
されるものではないことから、例えばバイアルまたはア
ンプル等の容器に溶液として調整したものを分注した後
凍結乾燥され、このとき使用される主薬たるカルシトニ
ンの量は、通常１単位〜５０００単位であればよいもの
である。一方、本発明に使用される糖類は、凍結時の安
定化剤として用いられていることはもちろんであるが、
適宜増量剤として一定量添加されてもよい。
対し、２重量以上が好ましく、更に好ましくは２０〜２
００００重量添加すればよい。しかしながら本発明の目
的がカルシトニン類の安定化組成物であり、この組成物
は必ずしも静脈投与用製剤として使用されるものに限定
されるものではないことから、例えばバイアルまたはア
ンプル等の容器に溶液として調整したものを分注した後
凍結乾燥され、このとき使用される主薬たるカルシトニ
ンの量は、通常１単位〜５０００単位であればよいもの
である。一方、本発明に使用される糖類は、凍結時の安
定化剤として用いられていることはもちろんであるが、
適宜増量剤として一定量添加されてもよい。
【００１１】かかる理由により、糖類の添加量は、主薬
たるカルシトニンとの相対比ではなく、アンプルあるい
はバイアル１本当たりの量で規定する方が、より現実的
であろう。この場合の添加量は、０．５〜１００ｍｇ程
度であり更に好ましくは１〜２０ｍｇである。いずれに
せよ添加される糖類の量が何ら限定されるものではない
ことが明白である。
たるカルシトニンとの相対比ではなく、アンプルあるい
はバイアル１本当たりの量で規定する方が、より現実的
であろう。この場合の添加量は、０．５〜１００ｍｇ程
度であり更に好ましくは１〜２０ｍｇである。いずれに
せよ添加される糖類の量が何ら限定されるものではない
ことが明白である。
【００１２】本発明において塩化ナトリウムの添加量
は、糖類との相対比において規定されるものである。塩
化ナトリウムの添加量は、糖類に対し多いほどカルシト
ニン類が安定であるが、糖類に対する重量比が２５％以
上になると、凍結乾燥後のケーキに収縮が見られ、安定
性も低下する傾向にあるので、通常は糖類１重量部に対
し、１／１００重量部〜１／４重量部、好ましくは１／
２０重量部〜１／５重量部使用すればよい。水性媒体と
しては、例えば注射用蒸留水や緩衝液が例示される。さ
らに上記の水性溶媒は毒性を示さない限り水溶性有機溶
媒、例えば少量のエタノール等を含んでいてもよい。
は、糖類との相対比において規定されるものである。塩
化ナトリウムの添加量は、糖類に対し多いほどカルシト
ニン類が安定であるが、糖類に対する重量比が２５％以
上になると、凍結乾燥後のケーキに収縮が見られ、安定
性も低下する傾向にあるので、通常は糖類１重量部に対
し、１／１００重量部〜１／４重量部、好ましくは１／
２０重量部〜１／５重量部使用すればよい。水性媒体と
しては、例えば注射用蒸留水や緩衝液が例示される。さ
らに上記の水性溶媒は毒性を示さない限り水溶性有機溶
媒、例えば少量のエタノール等を含んでいてもよい。
【００１３】本発明の用時溶解用の凍結乾燥の安定化組
成物を製造するには、例えば上記の組成のカルシトニン
類、糖類および塩化ナトリウムに、必要に応じて適宜公
知のｐＨ調製剤、安定化剤、増量剤、防腐剤等を混合
し、上記の水性媒体に溶解して無菌濾過し、常法に基づ
いて凍結乾燥すればよい。この凍結乾燥には、通常用い
られている条件下で、トレー凍結乾燥、スプレー凍結乾
燥、バイアル凍結乾燥などの公知の凍結乾燥法が採用で
きる。
成物を製造するには、例えば上記の組成のカルシトニン
類、糖類および塩化ナトリウムに、必要に応じて適宜公
知のｐＨ調製剤、安定化剤、増量剤、防腐剤等を混合
し、上記の水性媒体に溶解して無菌濾過し、常法に基づ
いて凍結乾燥すればよい。この凍結乾燥には、通常用い
られている条件下で、トレー凍結乾燥、スプレー凍結乾
燥、バイアル凍結乾燥などの公知の凍結乾燥法が採用で
きる。
【００１４】
【実施例】以下に本発明を実施例及び対照例を挙げて詳
細に説明するが、何らこれらによって限定されるもので
はない。
細に説明するが、何らこれらによって限定されるもので
はない。
【００１５】
【実施例１】エルカトニン（旭化成工業社製）１．５ｍ
ｇ（６０００単位／ｍｇ）とシュクロース５００ｍｇお
よび塩化ナトリウム５０ｍｇをとり、無菌蒸留水５０ｍ
ｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに
０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い窒素置換後、打
栓、巻き締めし、用時溶解型乾燥製剤を得た（本発明品
１）。
ｇ（６０００単位／ｍｇ）とシュクロース５００ｍｇお
よび塩化ナトリウム５０ｍｇをとり、無菌蒸留水５０ｍ
ｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに
０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い窒素置換後、打
栓、巻き締めし、用時溶解型乾燥製剤を得た（本発明品
１）。
【００１６】
【実施例２〜６】実施例１において、シュクロースの代
わりに表１に示される糖類を使用し、また塩化ナトリウ
ムを表１の量を用いて同様に処理し、各凍結乾燥製剤
（本発明品２〜６）を得た。
わりに表１に示される糖類を使用し、また塩化ナトリウ
ムを表１の量を用いて同様に処理し、各凍結乾燥製剤
（本発明品２〜６）を得た。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【実施例７】サケカルシトニン（シグマ社製）０．２ｍ
ｇとシュクロース１００ｍｇおよび塩化ナトリウム１０
ｍｇをとり、無菌蒸留水１０ｍｌを加え溶解させた。次
にガラスバイアルに０．２ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を
行い窒素置換後、打栓、巻き締めし用時溶解型製剤を得
た。得られた製剤は、４０℃で３ケ月後のカルシトニン
残存率が良好なものであった。
ｇとシュクロース１００ｍｇおよび塩化ナトリウム１０
ｍｇをとり、無菌蒸留水１０ｍｌを加え溶解させた。次
にガラスバイアルに０．２ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を
行い窒素置換後、打栓、巻き締めし用時溶解型製剤を得
た。得られた製剤は、４０℃で３ケ月後のカルシトニン
残存率が良好なものであった。
【００１９】
【実施例８】ウナギカルシトニン（シグマ社製）０．１
５ｍｇとマルトース１８０ｍｇおよび塩化ナトリウム９
ｍｇをとり、無菌蒸留水９ｍｌを加え溶解させた。次に
ガラスアンプルに０．１ｍｌずつ分注し、凍結乾燥後熔
閉し、含量測定用標準品を得た。得られた製剤は、４０
℃で３ケ月後のカルシトニン残存率が良好なものであっ
た。
５ｍｇとマルトース１８０ｍｇおよび塩化ナトリウム９
ｍｇをとり、無菌蒸留水９ｍｌを加え溶解させた。次に
ガラスアンプルに０．１ｍｌずつ分注し、凍結乾燥後熔
閉し、含量測定用標準品を得た。得られた製剤は、４０
℃で３ケ月後のカルシトニン残存率が良好なものであっ
た。
【００２０】
【実施例９】ヒトカルシトニン（シグマ社製）０．３ｍ
ｇとトレハロース１００ｍｇおよび塩化ナトリウム１０
ｍｇをとり、無菌蒸留水１０ｍｌを加え溶解させた。次
にガラスバイアルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥
後、打栓、巻き締めし、用時溶解型乾燥製剤を得た。得
られた製剤は、４０℃で３ケ月後のカルシトニン残存率
が良好なものであった。
ｇとトレハロース１００ｍｇおよび塩化ナトリウム１０
ｍｇをとり、無菌蒸留水１０ｍｌを加え溶解させた。次
にガラスバイアルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥
後、打栓、巻き締めし、用時溶解型乾燥製剤を得た。得
られた製剤は、４０℃で３ケ月後のカルシトニン残存率
が良好なものであった。
【００２１】
【発明の効果】カルシトニン類の安定性試験
【００２２】対照製剤の調製
【００２３】（１） エルカトニン（旭化成工業社製）
１．５ｍｇと塩化ナトリウム５０ｍｇをとり、無菌蒸留
水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイ
アルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い窒素置換
後、打栓、巻き締めし、用時溶解型乾燥製剤を得た（対
照品１）。
１．５ｍｇと塩化ナトリウム５０ｍｇをとり、無菌蒸留
水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイ
アルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い窒素置換
後、打栓、巻き締めし、用時溶解型乾燥製剤を得た（対
照品１）。
【００２４】（２） エルカトニン（旭化成工業社製）
１．５ｍｇとシュクロース５００ｍｇをとり、無菌蒸留
水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイ
アルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い窒素置換
後、打栓、巻き締めし、用時溶解型乾燥製剤を得た（対
照品２）。
１．５ｍｇとシュクロース５００ｍｇをとり、無菌蒸留
水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイ
アルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い窒素置換
後、打栓、巻き締めし、用時溶解型乾燥製剤を得た（対
照品２）。
【００２５】（３） エルカトニン（旭化成工業社製）
１．５ｍｇとマンニトール５００ｍｇをとり、無菌蒸留
水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイ
アルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い窒素置換
後、打栓、巻き締めし、用時溶解型乾燥製剤を得た（対
照品３）。
１．５ｍｇとマンニトール５００ｍｇをとり、無菌蒸留
水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイ
アルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い窒素置換
後、打栓、巻き締めし、用時溶解型乾燥製剤を得た（対
照品３）。
【００２６】（４） エルカトニン（旭化成工業社製）
１．５ｍｇとラクトース５００ｍｇをとり、無菌蒸留水
５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイア
ルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い窒素置換
後、打栓、巻き締めし、用時溶解型乾燥製剤を得た（対
照品４）。
１．５ｍｇとラクトース５００ｍｇをとり、無菌蒸留水
５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイア
ルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い窒素置換
後、打栓、巻き締めし、用時溶解型乾燥製剤を得た（対
照品４）。
【００２７】（５） エルカトニン（旭化成工業社製）
１．５ｍｇとデキストラン５００ｍｇをとり、無菌蒸留
水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイ
アルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い窒素置換
後、打栓、巻き締めし、用時溶解型乾燥製剤を得た（対
照品５）。
１．５ｍｇとデキストラン５００ｍｇをとり、無菌蒸留
水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイ
アルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い窒素置換
後、打栓、巻き締めし、用時溶解型乾燥製剤を得た（対
照品５）。
【００２８】（６） エルカトニン（旭化成工業社製）
１．５ｍｇとラクトース１２５０ｍｇ及び塩化ナトリウ
ム４５０ｍｇをとり、無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解さ
せた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌずつ分
注し、凍結乾燥を行い窒素置換後、打栓、巻き締めし、
用時溶解型乾燥製剤を得た（対照品６）。
１．５ｍｇとラクトース１２５０ｍｇ及び塩化ナトリウ
ム４５０ｍｇをとり、無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解さ
せた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌずつ分
注し、凍結乾燥を行い窒素置換後、打栓、巻き締めし、
用時溶解型乾燥製剤を得た（対照品６）。
【００２９】試験方法
【００３０】前述の実施例１〜６で得た本発明品１〜６
および対照品１〜６の各々を４０°Ｃに保存し、経時的
にサンプリングを行い、次の条件におる高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いてエルカトニン含量を
測定した。 ＨＰＬＣ測定条件 カラム：ＹＭＣ ＡＭ−３０２ ＯＤＳ Ｓ−５ １２
０ （ＹＭＣ社製） 内径４．６×１５０ｍｍ 移動相：０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル（６５：３
５） 流 速：１．０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ ２２０ｎｍ
および対照品１〜６の各々を４０°Ｃに保存し、経時的
にサンプリングを行い、次の条件におる高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いてエルカトニン含量を
測定した。 ＨＰＬＣ測定条件 カラム：ＹＭＣ ＡＭ−３０２ ＯＤＳ Ｓ−５ １２
０ （ＹＭＣ社製） 内径４．６×１５０ｍｍ 移動相：０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル（６５：３
５） 流 速：１．０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ ２２０ｎｍ
【００３１】結果 各試料の組成と、４０°Ｃ３ヶ月間保存のエルカトニン
残存率を、表２に示した。
残存率を、表２に示した。
【００３２】
【表２】
【００３３】表２に示した通り、糖類単独では、４０°
Ｃ、３ヶ月後の安定性が低下し、また塩化ナトリウム単
独または塩化ナトリウムの添加量が多い試料では、凍結
乾燥においてケーキが収縮し好ましくなく、かつ、安定
性も低下した。一方塩化ナトリウム及び糖類を併用した
本発明品はいずれも４０°Ｃ、３ヶ月後のカルシトニン
類の残存活性が８５％以上の安定なものであって、併用
効果が認められた。上記の通り、糖類及び一定量の塩化
ナトリウムをカルシトニン類の安定化剤として用いるこ
とにより、安定で安全性の高いカルシトニン類凍結乾燥
製剤を得ることが可能となった。
Ｃ、３ヶ月後の安定性が低下し、また塩化ナトリウム単
独または塩化ナトリウムの添加量が多い試料では、凍結
乾燥においてケーキが収縮し好ましくなく、かつ、安定
性も低下した。一方塩化ナトリウム及び糖類を併用した
本発明品はいずれも４０°Ｃ、３ヶ月後のカルシトニン
類の残存活性が８５％以上の安定なものであって、併用
効果が認められた。上記の通り、糖類及び一定量の塩化
ナトリウムをカルシトニン類の安定化剤として用いるこ
とにより、安定で安全性の高いカルシトニン類凍結乾燥
製剤を得ることが可能となった。
Claims (4)
- 【請求項１】 カルシトニン類を有効成分とし、糖類お
よび塩化ナトリウムを含有し、糖類１重量部に対して塩
化ナトリウム１／１００〜１／４重量部を有する凍結乾
燥物であるであることを特徴とする安定化組成物。 - 【請求項２】 糖類が、マンニトール、グルコース、ソ
ルビトール、イノシトール、キシリトール、ガラクトー
ス、フルクトース、シュクロース、マルトース、ラクト
ース、トレハロース、デキストラン、サイクロデキスト
リンからなる群より選ばれる１種または２種以上の糖類
である請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 カルシトニン類を有効成分とし、糖類お
よび塩化ナトリウムを糖類１重量部に対して塩化ナトリ
ウム１／１００〜１／４重量部を、水性媒体に溶解した
後凍結乾燥することを特徴とするカルシトニン類の安定
化法。 - 【請求項４】 糖類が、マンニトール、グルコース、ソ
ルビトール、イノシトール、キシリトール、ガラクトー
ス、フルクトース、シュクロース、マルトース、ラクト
ース、トレハロース、デキストラン、サイクロデキスト
リンからなる群より選ばれる１種または２種以上の糖類
である請求項３記載の安定化法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15459492A JP3501471B2 (ja) | 1992-06-15 | 1992-06-15 | カルシトニン類の安定化組成物および安定化法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15459492A JP3501471B2 (ja) | 1992-06-15 | 1992-06-15 | カルシトニン類の安定化組成物および安定化法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05345729A true JPH05345729A (ja) | 1993-12-27 |
| JP3501471B2 JP3501471B2 (ja) | 2004-03-02 |
Family
ID=15587603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15459492A Expired - Lifetime JP3501471B2 (ja) | 1992-06-15 | 1992-06-15 | カルシトニン類の安定化組成物および安定化法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3501471B2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0690130B1 (en) * | 1994-06-27 | 2002-09-04 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Saccharide composition with reduced reducibility, and preparation and uses thereof |
| EP1078639A4 (en) * | 1998-05-22 | 2004-10-06 | Sumitomo Pharma | STABLE GENERATION |
| WO2005014031A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-02-17 | Novartis Ag | Use of calcitonin in osteoarthritis |
| JP2005530792A (ja) * | 2002-05-16 | 2005-10-13 | セル セラピューティクス ヨーロッパ エス．アール．エル． | 抗腫瘍活性を有するアントラセンジオン誘導体の注射用医薬組成物 |
| JP2016523267A (ja) * | 2013-07-01 | 2016-08-08 | 上海賀普薬業股▲分▼有限公司Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｐ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | ヘプラペプチドの製剤 |
-
1992
- 1992-06-15 JP JP15459492A patent/JP3501471B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0690130B1 (en) * | 1994-06-27 | 2002-09-04 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Saccharide composition with reduced reducibility, and preparation and uses thereof |
| EP1078639A4 (en) * | 1998-05-22 | 2004-10-06 | Sumitomo Pharma | STABLE GENERATION |
| US7052875B1 (en) | 1998-05-22 | 2006-05-30 | Sumitomo Pharmaceutical Company, Limited | Stable gene preparations |
| JP2005530792A (ja) * | 2002-05-16 | 2005-10-13 | セル セラピューティクス ヨーロッパ エス．アール．エル． | 抗腫瘍活性を有するアントラセンジオン誘導体の注射用医薬組成物 |
| WO2005014031A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-02-17 | Novartis Ag | Use of calcitonin in osteoarthritis |
| US7749954B2 (en) | 2003-07-23 | 2010-07-06 | Novartis Ag | Use of calcitonin in osteoarthritis |
| US8765675B2 (en) | 2003-07-23 | 2014-07-01 | Novartis Ag | Use of calcitonin in osteoarthritis |
| JP2016523267A (ja) * | 2013-07-01 | 2016-08-08 | 上海賀普薬業股▲分▼有限公司Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｐ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | ヘプラペプチドの製剤 |
| JP2019070016A (ja) * | 2013-07-01 | 2019-05-09 | 上海賀普薬業股▲分▼有限公司Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｐ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | ヘプラペプチドの製剤 |
| US10603352B2 (en) | 2013-07-01 | 2020-03-31 | Shanghai Hep Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations of hepalatide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3501471B2 (ja) | 2004-03-02 |
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