JPH0413325B2

JPH0413325B2 -

Info

Publication number: JPH0413325B2
Application number: JP60003351A
Authority: JP
Inventors: Hamao Umezawa; Shintaro Suzuki; Takaaki Ookuma; Fumihiro Sato; Teruya Nakamura
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1985-01-14
Filing date: 1985-01-14
Publication date: 1992-03-09
Also published as: CN86100157A; EP0188821B1; AU589939B2; KR920003331B1; US4710517A; IE58220B1; AU5222486A; KR860005636A; CA1263316A; IE860089L; ATE55246T1; CN1010279B; EP0188821A3; US4876244A; EP0188821A2; JPS61165322A; DE3579146D1

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は、制癌剤及び免疫調節剤として有用な
スパガリン類及びその塩類の安定な注射用凍結乾
燥製剤に関する。従来技術スパガリン類（）は制癌活性及び免疫調節活
性を有する有用な薬物で次の構造を持つ（特開昭
57−48957、特開昭57−185254、特開昭58−
198455、特開昭59−29652、特開昭59−42356号公
報参照）。〔式中Ｒは

【式】− （CH₂）₆，−（CH₂）₄−CH＝CH−，

【式】（式中R′は炭素数１ないし４の低級アルキル
基を示す。）、−（CH₂）₈−，

【式】を示す。〕本物質は水溶液中で不安定であり、下記化合物
（）及び（）に加水分解されてその活性を失
う。本物質のような水溶液中で不安定な物質を注射
剤として製剤化するには、活性成分を乾燥粉末
化、或いは凍結乾燥により固形化し、使用時に水
溶液とする方法、又はアルコール類や植物油のよ
うな非水溶媒溶液とする方法が一般的である。非
水溶媒溶液とする方法では、水と混合できる非水
溶媒としてエタノール、グリセリン、プロピレン
グリコール及びポリエチレングリコール400など
が主に用いられるが、注射の際には局所毒性が強
いので水で希釈することが必要である。また植物
油などの水と混合できない非水溶媒を用いた場合
でも、界面活性を用い乳濁化しないかぎり静脈内
投与は不可能であり、投与法に制限がある。発明が解決しようとする問題点従つて、スパガリン類の静脈内投与及び筋肉内
投与などの局所投与を可能とする注射用製剤を得
るために乾燥粉末化、或いは凍結乾燥により固形
化し、使用時に水溶液とする方法が適当である。
しかしながら、本物質は強吸湿性であり、相対湿
度14％（25℃）の条件においてすら潮解する。そ
のうえ難結晶性物質である。従つて、本物質単独では乾燥粉末化又は外観の
良好な凍結乾燥固形物を得ることは困難である。
更に本物質のような強吸湿性の薬剤は、吸着水の
完全な脱離が困難であつたり、制剤製造工程中或
いは流通保存中に水分を吸湿することが多い。こ
のような吸着した水分の存在下では多くの賦形剤
がその添加により、かえつて主成分の分解を促進
したり、賦形剤自身が分解することにより、製剤
を不安定化し、市場流通を可能とする注射用製剤
を得るに多くの困難がある。問題を解決するための手段以上に鑑み、本発明者等は市場流通において安
定な注射用凍結乾燥製剤を得るため種々検討した
結果、安定剤としてマンニトール、マルトース、
デキストラン、乳糖、シクロデキストリン、コン
ドロイチン硫酸、ゼラチン又は人血清アルビミン
を用いた場合には、市場流通の可能な安定なスパ
ガリン類の製剤が得られることを発見し、本発明
を完成するに至つた。即ち、本発明は一般式（）で表されるスパ
ガリン類又はその塩及びマンニトール、マルト
ース、デキストラン、乳糖、シクロデキストリ
ン、ゼラチン、コンドロイチン硫酸、ヒト血清ア
ルビミンのなかから選択される１種又は２種以上
の安定剤（但し、Ｒが

【式】のとき、マンニトールを除く）を含むスパガリン
類の注射用凍結乾燥製剤に関する。添加する安定剤は１種類を用いればよいが、２
種類或いはそれ以上を選択して用いてもよい。本発明を更に詳細に説明すると、本発明に用い
るスパガリン類としては、一般式（）の化合物
においてＲが

【式】− （CH₂）₆−，−（CH₂）₄−CH＝CH−，

【式】のものである。これらスパガリン類の代表例を次にあげる。１−アミノ−19−グアニジノ−11，15−ジヒ
ドロキシ−４，９，12−トリアザノナデカン−
10，13−ジオン（スパガリン）１−アミノ−19−グアニジノ−11−ヒドロキ
シ−４，９，12−トリアザノナデカン−10，13
−ジオン（15−デオキシスパガリン）１−アミノ−19−グアニジノ−11−ヒドロキ
シ−４，９，12−トリアザノナデカン−14−エ
ン−10，13−ジオン（15−デオキシ−14−エンスパガリン） 15−アセチル−１−アミノ−19−グアニジノ
−11−ヒドロキシ−４，９，12−トリアザノナ
デカン−10，13−ジオン（15−０−アセチルスパガリン） 15−プロピオニル−１−アミノ−19−グアニ
ジノ−11−ヒドロキシ−４，９，12−トリアザ
ノナデカン−10，13−ジオン（15−０−プロピオニルスパガリン）１−アミノ−21−グアニジノ−11−ヒドロキ
シ−４，９，12−トリアザヘンエイコサン−
10，13−ジオン１−アミノ−16−ｐ−グアニジノフエニル−
11−ヒドロキシ−４，９，12−トリアザヘキサ
デカン−10，13−ジオンこれらのスパガリン類において光学活性炭素を
有するものはセラミ体、光学活性体のいずれでも
よい。また塩としては医療用に許容できる塩であ
れば特に制限はないが、塩酸、硫酸、リン酸のよ
うな鉱酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸のような有機スルホン
酸、酢酸のようなカルボン酸、コハク酸、マレイ
ン酸、のような二塩基性酸、クエン酸のような三
塩基性酸等が好ましい。本発明で使用する安定剤はマンニトール、マル
トース、デキストラン、乳糖、シクロデキストリ
ン、コンドロイチン硫酸、ゼラチン、人血清アル
ビミンであるが、マルトース、乳糖、コンドロイ
チン硫酸、ゼラチン、人血清アルブミンが好まし
い。本発明における安定剤の添加量は主成分のスパ
ガリン類１部に対し0.5部以上であれば特に制限
はないが、好ましくは１部〜100部である。また、本発明における製剤の組成中にPH調整等
の目的で、酸やアルカリ又は適量の緩衝剤を加え
てもよい。スパガリン類が水溶液中において安定
に存在するPHは約５以下であるが、凍結乾燥する
薬液調整時にはPH２−８、好ましくはPH３〜７に
調整したほうがよい。本発明の医療用組成物を製造するには例えば次
のようにすればよい。スパガリン類及び安定剤を
０〜40℃、好ましくは０〜25℃の注射用蒸留水に
添加溶解し、必要に応じPHを調整した後、メンブ
ランフイルターで除菌ろ過し、次いで凍結乾燥な
どにより乾燥すればよい。蒸留水の使用量はスパ
ガリン類１部に対して10部以上、好ましくは20〜
200部がよい。発明の効果後記実施例１〜10及び対照として安定剤を加え
ないで凍結乾燥したものと、安定剤としてブドウ
糖、果糖、グリシン又はアラニンを15−デオキシ
スパガリン１部に対し２部加え実施例と同様に調
製した試料の安定性試験の結果を第１表に示す。
試験は試料を50℃の恒温槽中に保存し、高速液体
クロマトグラフ法によりスパガリンの含量を測定
し、また肉眼により外観を観察した。

【表】この表から明らかなように本発明品は含量88％
以上であるのに対し、対照品は高々70％程度にす
ぎず、又外観も本発明品はほとんど試験開示前の
状態を保つており、本発明品の経時安定性がすぐ
れたものであることがわかる。次に実施例において本発明を具体的に示す。な
お、部とは重量部の意である。実施例１次のような組成の薬液を調製する。 15−デオキシスパガリン ……１部マルトース ……２部 1N 塩酸…（PH4.0に調整） ……適量注射用蒸留水 ……適量計 50部調製した薬液をメンブランフイルターで除菌ろ
過した後、注射用ガラス容器に分注し凍結乾燥す
る。凍結乾燥終了後、密封して注射用製剤とす
る。実施例２次のような組成の薬液を調製する。 15−デオキシスパガリン ……１部乳糖 ……２部 1N 塩酸…（PH4.0に調整） ……適量注射用蒸留水 ……適量計 50部調製した薬液をメンブランフイルターで除菌ろ
過した後、注射用ガラス容器に分注し凍結乾燥す
る。凍結乾燥終了後、密封して注射用製剤とす
る。実施例３次のような組成の薬液を調製する。 15−デオキシスパガリン ……１部デキストラン40 ……２部 1N 塩酸…（PH4.0に調整） ……適量注射用蒸留水 ……適量計 50部調製した薬液をメンブランフイルターで除菌ろ
過した後、注射用ガラス容器に分注し凍結乾燥す
る。凍結乾燥終了後、密封して注射用製剤とす
る。実施例４次のような組成の薬液を調製する。 15−デオキシスパガリン ……１部マンニトール ……２部 1N 塩酸…（PH4.0に調整） ……適量注射用蒸留水 ……適量計 50部調製した薬液をメンブランフイルターで除菌ろ
過した後、注射用ガラス容器に分注し凍結乾燥す
る。凍結乾燥終了後、密封して注射用製剤とす
る。実施例５次のような組成の薬液を調製する。 15−デオキシスパガリン ……１部 β−シクロデキストリン ……１部 1N 塩酸…（PH4.0に調整） ……適量注射用蒸留水 ……適量計 50部調製した薬液をメンブランフイルターで除菌ろ
過した後、注射用ガラス容器に分注し凍結乾燥す
る。凍結乾燥終了後、密封して注射用製剤とす
る。実施例６次のような組成の薬液を調製する。 15−デオキシスパガリン ……１部コンドロイチン硫酸 ……２部 1N 塩酸…（PH4.0に調整） ……適量注射用蒸留水 ……適量計 50部調製した薬液をメンブランフイルターで除菌ろ
過した後、注射用ガラス容器に分注し凍結乾燥す
る。凍結乾燥終了後、密封して注射用製剤とす
る。実施例７次のような組成の薬液を調製する。 15−デオキシスパガリン ……１部ゼラチン ……２部 1N 塩酸…（PH4.0に調整） ……適量注射用蒸留水 ……適量計 50部調製した薬液をメンブランフイルターで除菌ろ
過した後、注射用ガラス容器に分注し凍結乾燥す
る。凍結乾燥終了後、密封して注射用製剤とす
る。実施例８実施例１において、15−デオキシスパガリンの
かわりにスパガリンを用い、同様にして注射用製
剤とする。実施例９実施例２において、15−デオキシパガリンのか
わりにスパガリンを用い、同様にして注射用製剤
とする。実施例 10 次のような組成の薬液を調製する。スパガリン ……１部ヒト血清アルブミン ……１部 1N 塩酸…（PH4.0に調整） ……適量注射用蒸留水 ……適量計 50部調製した薬液をメンブランフイルターで除菌ろ
過した後、注射用ガラス容器に分注し凍結乾燥す
る。凍結乾燥終了後、密封して注射用製剤とす
る。実施例 11 実施例１において、15−デオキシスパガリンの
かわりに15−デオキシ−14−エンスパガリンを、
又、マルトースを10部用い、同様にして注射用製
剤とする。実施例 12 実施例２において、15−デオキシスパガリンの
かわりに15−０−プロピオニルスパガリンを、
又、乳糖を５部用い、同様にして注射用製剤とす
る。実施例 13 実施例３において、15−デオキシスパガリンの
かわりに１−アミノ−21−グアニジノ−11−ヒド
ロキシ−４，９，12−トリアザヘンエイコサン−
10，13−ジオンを用い、同様にして注射用製剤と
する。実施例 14 実施例７において、15−デオキシスパガリンの
かわりに１−アミノ−16−ｐ−グアニジノフエニ
ル−11−ヒドロキシ−４，９，12−トリアザヘキ
サデカン−10，13−ジオンを、又、ゼラチンを１
部用い、同様にして注射用製剤とする。実施例 15 実施例６において、15−デオキシスパガリンの
かわりに15−０−アセチルスパガリンを用い同様
にして注射用製剤とする。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中Ｒは【式】− （CH₂）₆−，−（CH₂）₄−CH＝CH−，
【式】〔式中R′は炭素数１ないし４の低級アルキル
基を示す。）、−CH₂）₈−，【式】を示す。〕で表されるスパガリン類又はその塩及びマンニ
トール、マルトース、デキストラン、乳糖、シク
ロデキストリン、ゼラチン、コンドロイチン硫
酸、ヒト血清アルブミンのなかから選択される１
種又は２種以上の安定剤（但しＲが
【式】のとき、マンニトールを除く）を含むスパガリン類の注射用凍結乾燥製
剤。