JP2001163776A - 安定化された液剤 - Google Patents
安定化された液剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】従来の凍結乾燥製剤という手段によらないで、
メシル酸ナファモスタットおよびメシル酸ガベキサート
のより安定な注射用製剤を提供する。 【解決手段】メシル酸ナファモスタットまたはメシル酸
ガベキサートを酸の存在下に実質的に無水の有機溶媒に
溶解してなる液剤により、上記の課題を解決する。
メシル酸ナファモスタットおよびメシル酸ガベキサート
のより安定な注射用製剤を提供する。 【解決手段】メシル酸ナファモスタットまたはメシル酸
ガベキサートを酸の存在下に実質的に無水の有機溶媒に
溶解してなる液剤により、上記の課題を解決する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、膵炎治療剤等と
して有用なメシル酸ナファモスタットまたはメシル酸ガ
ベキサートを有効成分として含有する液剤に関するもの
であり、さらに詳しくは、メシル酸ナファモスタットま
たはメシル酸ガベキサートを酸の存在下に実質的に無水
の有機溶媒に溶解してなる、安定化された液剤に関する
ものである。
して有用なメシル酸ナファモスタットまたはメシル酸ガ
ベキサートを有効成分として含有する液剤に関するもの
であり、さらに詳しくは、メシル酸ナファモスタットま
たはメシル酸ガベキサートを酸の存在下に実質的に無水
の有機溶媒に溶解してなる、安定化された液剤に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】この
発明の液剤中の有効成分であるメシル酸ナファモスタッ
トおよびメシル酸ガベキサートは、ともに注射剤として
膵炎等の治療に用いられているが、水中で加水分解され
やすい。そして、メシル酸ナファモスタットは酸性条件
下（ｐＨ２〜５）で比較的安定であることが知られてお
り［薬学雑誌１０５（５）５１２−５１６（１９８
５）］、またメシル酸ガベキサートもｐＨ３．５〜４．
５の範囲で安定であることが知られている［Ｐｈａｒ
ｍ．Ｉｎｄ．４７、Ｎｒ．６、６５７−６６０（１９８
５）］。
発明の液剤中の有効成分であるメシル酸ナファモスタッ
トおよびメシル酸ガベキサートは、ともに注射剤として
膵炎等の治療に用いられているが、水中で加水分解され
やすい。そして、メシル酸ナファモスタットは酸性条件
下（ｐＨ２〜５）で比較的安定であることが知られてお
り［薬学雑誌１０５（５）５１２−５１６（１９８
５）］、またメシル酸ガベキサートもｐＨ３．５〜４．
５の範囲で安定であることが知られている［Ｐｈａｒ
ｍ．Ｉｎｄ．４７、Ｎｒ．６、６５７−６６０（１９８
５）］。
【０００３】しかしながら、このようなｐＨ領域であっ
ても、水溶液であるかぎり、注射剤として保存できるほ
どには安定でないため、これらの医薬品は凍結乾燥製剤
として供給されており、使用直前に溶解液に溶かして患
者に投与されているのが実状である。凍結乾燥製剤とす
ることにより、製剤の安定性の問題は解決されたが、凍
結乾燥製剤の製造および該製剤の再溶解に煩雑な工程や
操作を要するのが難点であった。
ても、水溶液であるかぎり、注射剤として保存できるほ
どには安定でないため、これらの医薬品は凍結乾燥製剤
として供給されており、使用直前に溶解液に溶かして患
者に投与されているのが実状である。凍結乾燥製剤とす
ることにより、製剤の安定性の問題は解決されたが、凍
結乾燥製剤の製造および該製剤の再溶解に煩雑な工程や
操作を要するのが難点であった。
【０００４】そこで、凍結乾燥製剤によらないで、これ
ら医薬品の安定化を図る研究がなされた結果、メシル酸
ナファモスタットまたはメシル酸ガベキサートをエタノ
ール、プロピレングリコールおよび／またはポリエチレ
ングリコールの混合液に溶解してなる注射剤が提案され
ている（特開平５−２４６８９１号）。しかしながら、
これらの注射剤でもなお安定性の面で満足できるもので
はなかった。
ら医薬品の安定化を図る研究がなされた結果、メシル酸
ナファモスタットまたはメシル酸ガベキサートをエタノ
ール、プロピレングリコールおよび／またはポリエチレ
ングリコールの混合液に溶解してなる注射剤が提案され
ている（特開平５−２４６８９１号）。しかしながら、
これらの注射剤でもなお安定性の面で満足できるもので
はなかった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】この発明の発明者は、凍
結乾燥製剤によらないで、より安定な液剤を開発すべく
鋭意研究した結果、メシル酸ナファモスタットまたはメ
シル酸ガベキサートを酸の存在下に実質的に無水の有機
溶媒に溶解すると、意外にも両物質の分解が抑制され、
長期間にわたって安定であることを見出した。かくし
て、この発明によれば、メシル酸ナファモスタットまた
はメシル酸ガベキサートの安定な液剤が提供される。
結乾燥製剤によらないで、より安定な液剤を開発すべく
鋭意研究した結果、メシル酸ナファモスタットまたはメ
シル酸ガベキサートを酸の存在下に実質的に無水の有機
溶媒に溶解すると、意外にも両物質の分解が抑制され、
長期間にわたって安定であることを見出した。かくし
て、この発明によれば、メシル酸ナファモスタットまた
はメシル酸ガベキサートの安定な液剤が提供される。
【０００６】
【発明の実施の形態】この発明の安定化された液剤は、
メシル酸ナファモスタットまたはメシル酸ガベキサート
を酸の存在下に実質的に無水の有機溶媒に溶解してな
る。この発明の液剤中の有効成分であるメシル酸ナファ
モスタット（以下、「ＮＭ」と略称する）およびメシル
酸ガベキサート（以下、「ＧＭ」と略称する）は、それ
ぞれ次の化学構造式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される。
メシル酸ナファモスタットまたはメシル酸ガベキサート
を酸の存在下に実質的に無水の有機溶媒に溶解してな
る。この発明の液剤中の有効成分であるメシル酸ナファ
モスタット（以下、「ＮＭ」と略称する）およびメシル
酸ガベキサート（以下、「ＧＭ」と略称する）は、それ
ぞれ次の化学構造式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される。
【０００７】
【化１】
【０００８】この発明で使用される酸としては、塩酸、
硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、安息香酸、乳酸、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビ
ン酸、グルコン酸、酒石酸、ニコチン酸、マレイン酸、
コハク酸およびメタンスルホン酸等の無機酸または有機
酸が挙げられ、中でも燐酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、
マレイン酸およびコハク酸が好ましく、クエン酸および
マレイン酸が特に好ましい。前記の酸は単独で使用して
もよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。な
お、酸としては、水分含量が０．５％以下の無水クエン
酸のように、水分含量の少ないものが好ましく、したが
ってこの発明では例えば無水クエン酸はクエン酸の好ま
しい一態様であると理解されるべきである。
硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、安息香酸、乳酸、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビ
ン酸、グルコン酸、酒石酸、ニコチン酸、マレイン酸、
コハク酸およびメタンスルホン酸等の無機酸または有機
酸が挙げられ、中でも燐酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、
マレイン酸およびコハク酸が好ましく、クエン酸および
マレイン酸が特に好ましい。前記の酸は単独で使用して
もよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。な
お、酸としては、水分含量が０．５％以下の無水クエン
酸のように、水分含量の少ないものが好ましく、したが
ってこの発明では例えば無水クエン酸はクエン酸の好ま
しい一態様であると理解されるべきである。
【０００９】また、この発明で使用される実質的に無水
の有機溶媒としては、実質的に水を含まないプロピレン
グリコール、グリセリン、エタノール、ポリエチレング
リコール等が挙げられ、これらの溶媒は単独で使用して
もよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。２種
以上の組み合わせで好ましいのは、プロピレングリコー
ルとグリセリンとの組合せであり、その好ましい割合
は、プロピレングリコール：グリセリンの比が約７５：
２５〜２５：７５である。ここで、「実質的に無水」と
は、通常の脱水処理で除去し難い水は含んでいてもよい
が、意図的に加えられた水は含んでいない有機溶媒とい
う意味であり、通常、水分含量が５％以下、好ましくは
３％以下、さらに好ましくは２％以下である。例えば、
グリセリンの中でもその含量が９８．０％以上の濃グリ
セリンが好ましく、したがってこの発明では例えば濃グ
リセリンはグリセリンの好ましい一態様であると理解さ
れるべきである。
の有機溶媒としては、実質的に水を含まないプロピレン
グリコール、グリセリン、エタノール、ポリエチレング
リコール等が挙げられ、これらの溶媒は単独で使用して
もよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。２種
以上の組み合わせで好ましいのは、プロピレングリコー
ルとグリセリンとの組合せであり、その好ましい割合
は、プロピレングリコール：グリセリンの比が約７５：
２５〜２５：７５である。ここで、「実質的に無水」と
は、通常の脱水処理で除去し難い水は含んでいてもよい
が、意図的に加えられた水は含んでいない有機溶媒とい
う意味であり、通常、水分含量が５％以下、好ましくは
３％以下、さらに好ましくは２％以下である。例えば、
グリセリンの中でもその含量が９８．０％以上の濃グリ
セリンが好ましく、したがってこの発明では例えば濃グ
リセリンはグリセリンの好ましい一態様であると理解さ
れるべきである。
【００１０】製剤中のＮＭおよびＧＭの濃度は特に限定
されず、ＮＭおよびＧＭの各溶媒に対する溶解性などに
よっても変動し得るが、通常、ＮＭの場合は０．１〜１
０重量％、好ましくは０．５〜７重量％であり、ＧＭの
場合は０．１〜５０重量％、好ましくは３〜３０重量％
である。また、酸の添加量は、ＮＭまたはＧＭの溶媒に
対する溶解性を考慮して適宜定められるが、通常、溶媒
１００重量部に対して０．００１〜１０重量部、好まし
くは０．０１〜１重量部である。一方、主薬であるＮＭ
またはＧＭに対する酸の添加割合としては、主薬および
酸の種類にもよるが、通常、ＮＭ１００重量部に対して
５〜４０重量部程度が、またＧＭ１００重量部に対して
は０．５〜５重量部程度が適当である。
されず、ＮＭおよびＧＭの各溶媒に対する溶解性などに
よっても変動し得るが、通常、ＮＭの場合は０．１〜１
０重量％、好ましくは０．５〜７重量％であり、ＧＭの
場合は０．１〜５０重量％、好ましくは３〜３０重量％
である。また、酸の添加量は、ＮＭまたはＧＭの溶媒に
対する溶解性を考慮して適宜定められるが、通常、溶媒
１００重量部に対して０．００１〜１０重量部、好まし
くは０．０１〜１重量部である。一方、主薬であるＮＭ
またはＧＭに対する酸の添加割合としては、主薬および
酸の種類にもよるが、通常、ＮＭ１００重量部に対して
５〜４０重量部程度が、またＧＭ１００重量部に対して
は０．５〜５重量部程度が適当である。
【００１１】この発明の液剤は、通常、ＮＭまたはＧＭ
に酸および実質的に無水の有機溶媒を加えて混合・攪拌
するか、あるいはＮＭまたはＧＭと実質的に無水の有機
溶媒からなる溶液に酸と実質的に無水の有機溶媒からな
る溶液を加えて混合し、得られる混合物を攪拌するなど
して、ＮＭまたはＧＭを実質的に無水の有機溶媒に溶解
させることにより製造することができるが、製造法はこ
れらの方法に限定されるものではない。また、攪拌の手
段として超音波処理を採用してもよい。
に酸および実質的に無水の有機溶媒を加えて混合・攪拌
するか、あるいはＮＭまたはＧＭと実質的に無水の有機
溶媒からなる溶液に酸と実質的に無水の有機溶媒からな
る溶液を加えて混合し、得られる混合物を攪拌するなど
して、ＮＭまたはＧＭを実質的に無水の有機溶媒に溶解
させることにより製造することができるが、製造法はこ
れらの方法に限定されるものではない。また、攪拌の手
段として超音波処理を採用してもよい。
【００１２】この発明の液剤は、ブドウ糖注射液、生理
食塩液、注射用水、各種輸液等の注射用媒体と適宜混和
して用いることもできる。この発明の液剤には、所望に
より、ベンゼトニウムクロライド、ベンザルコニウムク
ロライド、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピル
パラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チ
メロサール等の保存剤を加えてもよい。また、本発明の
液剤を注射剤とする場合には、さらに所望により、ベン
ジルアルコール、塩酸メピバカイン、塩酸リドカイン等
の無痛化剤、塩酸、酢酸、クエン酸、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整
剤などを適宜加えてもよい。
食塩液、注射用水、各種輸液等の注射用媒体と適宜混和
して用いることもできる。この発明の液剤には、所望に
より、ベンゼトニウムクロライド、ベンザルコニウムク
ロライド、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピル
パラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チ
メロサール等の保存剤を加えてもよい。また、本発明の
液剤を注射剤とする場合には、さらに所望により、ベン
ジルアルコール、塩酸メピバカイン、塩酸リドカイン等
の無痛化剤、塩酸、酢酸、クエン酸、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整
剤などを適宜加えてもよい。
【００１３】以下、この発明を実施例により説明する
が、この発明はこれらの実施例により限定されるもので
はない。なお、以下の実施例および比較例で用いた酸お
よび溶媒は、次のとおりである。 クエン酸（１水和物）：日本薬局方、含量９９．５％以
上 無水クエン酸：日本薬局方、水分含量０．５％以下 コハク酸：ＪＩＳ、含量９９．５％以上 酒石酸：日本薬局方、含量９９．７％以上 マレイン酸：医薬品添加物規格、水分含量０．５％以下 燐酸：医薬品添加物規格、含量８５．０％以上 乳酸：日本薬局方、含量８５．０〜９２．０％ プロピレングリコール：日本薬局方、水分含量０．５％
以下 濃グリセリン：日本薬局方、含量９８．０％以上 無水エタノール：日本薬局方、含量９９．５％以上 ポリエチレングリコール（＃４００）：日本薬局方、水
分含量２．０％以下
が、この発明はこれらの実施例により限定されるもので
はない。なお、以下の実施例および比較例で用いた酸お
よび溶媒は、次のとおりである。 クエン酸（１水和物）：日本薬局方、含量９９．５％以
上 無水クエン酸：日本薬局方、水分含量０．５％以下 コハク酸：ＪＩＳ、含量９９．５％以上 酒石酸：日本薬局方、含量９９．７％以上 マレイン酸：医薬品添加物規格、水分含量０．５％以下 燐酸：医薬品添加物規格、含量８５．０％以上 乳酸：日本薬局方、含量８５．０〜９２．０％ プロピレングリコール：日本薬局方、水分含量０．５％
以下 濃グリセリン：日本薬局方、含量９８．０％以上 無水エタノール：日本薬局方、含量９９．５％以上 ポリエチレングリコール（＃４００）：日本薬局方、水
分含量２．０％以下
【００１４】実施例１ メシル酸ナファモスタット２．５ｇにクエン酸４００ｍ
ｇおよびプロピレングリコール１００ｍｌを加え、約６
５℃で２０分間超音波処理して、メシル酸ナファモスタ
ットのプロピレングリコール溶液を得た。この溶液を
０．２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を２
ｍｌずつサルファー処理済みの褐色ガラスアンプル中に
分注し、アンプル内を窒素置換したのち溶封して、注射
用液剤を得た。
ｇおよびプロピレングリコール１００ｍｌを加え、約６
５℃で２０分間超音波処理して、メシル酸ナファモスタ
ットのプロピレングリコール溶液を得た。この溶液を
０．２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を２
ｍｌずつサルファー処理済みの褐色ガラスアンプル中に
分注し、アンプル内を窒素置換したのち溶封して、注射
用液剤を得た。
【００１５】実施例２ クエン酸の添加量を２７５ｍｇとした以外は、実施例１
と同様にして注射用液剤を得た。 実施例３ クエン酸の添加量を２３８ｍｇとした以外は、実施例１
と同様にして注射用液剤を得た。 実施例４ クエン酸４００ｍｇの代わりにコハク酸１０００ｍｇを
用いた以外は、実施例１と同様にして注射用液剤を得
た。 実施例５ クエン酸４００ｍｇの代わりに酒石酸２００ｍｇを用い
た以外は、実施例１と同様にして注射用液剤を得た。
と同様にして注射用液剤を得た。 実施例３ クエン酸の添加量を２３８ｍｇとした以外は、実施例１
と同様にして注射用液剤を得た。 実施例４ クエン酸４００ｍｇの代わりにコハク酸１０００ｍｇを
用いた以外は、実施例１と同様にして注射用液剤を得
た。 実施例５ クエン酸４００ｍｇの代わりに酒石酸２００ｍｇを用い
た以外は、実施例１と同様にして注射用液剤を得た。
【００１６】実施例６ クエン酸４００ｍｇの代わりにマレイン酸１２５ｍｇを
用いた以外は、実施例１と同様にして注射用液剤を得
た。 実施例７ クエン酸４００ｍｇの代わりに燐酸１２５ｍｇを用いた
以外は、実施例１と同様にして注射用液剤を得た。 実施例８ クエン酸４００ｍｇの代わりに乳酸３５０ｍｇを用いた
以外は、実施例１と同様にして注射用液剤を得た。 実施例９ 実施例１におけるクエン酸４００ｍｇの代わりに無水ク
エン酸１３７．５ｍｇを用い、プロピレングリコール１
００ｍｌの代わりにプロピレングリコールと濃グリセリ
ンとの混液（５０：５０）５０ｍｌを用いた以外は、実
施例１と同様にして注射用液剤を得た。
用いた以外は、実施例１と同様にして注射用液剤を得
た。 実施例７ クエン酸４００ｍｇの代わりに燐酸１２５ｍｇを用いた
以外は、実施例１と同様にして注射用液剤を得た。 実施例８ クエン酸４００ｍｇの代わりに乳酸３５０ｍｇを用いた
以外は、実施例１と同様にして注射用液剤を得た。 実施例９ 実施例１におけるクエン酸４００ｍｇの代わりに無水ク
エン酸１３７．５ｍｇを用い、プロピレングリコール１
００ｍｌの代わりにプロピレングリコールと濃グリセリ
ンとの混液（５０：５０）５０ｍｌを用いた以外は、実
施例１と同様にして注射用液剤を得た。
【００１７】実施例１０ メシル酸ガベキサート５ｇに乳酸８０ｍｇおよびプロピ
レングリコール４０ｍｌを加え、２５分間超音波処理し
たのち、プロピレングリコールを加えて全量５０ｍｌと
した。この溶液を０．２μｍのメンブレンフィルターで
ろ過し、ろ液を１ｍｌずつサルファー処理済みの褐色ガ
ラスアンプル中に分注し、アンプル内を窒素置換したの
ち溶封して、注射用液剤を得た。
レングリコール４０ｍｌを加え、２５分間超音波処理し
たのち、プロピレングリコールを加えて全量５０ｍｌと
した。この溶液を０．２μｍのメンブレンフィルターで
ろ過し、ろ液を１ｍｌずつサルファー処理済みの褐色ガ
ラスアンプル中に分注し、アンプル内を窒素置換したの
ち溶封して、注射用液剤を得た。
【００１８】実施例１１ 乳酸８０ｍｇの代わりにコハク酸１５０ｍｇを用いた以
外は、実施例１０と同様にして注射用液剤を得た。 実施例１２ 乳酸８０ｍｇの代わりに酒石酸４０ｍｇを用いた以外
は、実施例１０と同様にして注射用液剤を得た。 実施例１３ 乳酸８０ｍｇの代わりにクエン酸６０ｍｇを用いた以外
は、実施例１０と同様にして注射用液剤を得た。
外は、実施例１０と同様にして注射用液剤を得た。 実施例１２ 乳酸８０ｍｇの代わりに酒石酸４０ｍｇを用いた以外
は、実施例１０と同様にして注射用液剤を得た。 実施例１３ 乳酸８０ｍｇの代わりにクエン酸６０ｍｇを用いた以外
は、実施例１０と同様にして注射用液剤を得た。
【００１９】実施例１４ メシル酸ガベキサート５ｇ、ポリエチレングリコール
（＃４００）１３ｇおよびクエン酸６０ｍｇからなる混
合物に、無水エタノール６．５ｍｌおよびプロピレング
リコール４０ｍｌを加えた。この混合物を２５分間超音
波処理してメシル酸ガベキサートを溶解させた後、プロ
ピレングリコールを加えて全量５０ｍｌとした。この溶
液を０．２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、ろ液
を１ｍｌずつサルファー処理済みの褐色ガラスアンプル
中に分注し、アンプル内を窒素置換したのち溶封して、
注射用液剤を得た。
（＃４００）１３ｇおよびクエン酸６０ｍｇからなる混
合物に、無水エタノール６．５ｍｌおよびプロピレング
リコール４０ｍｌを加えた。この混合物を２５分間超音
波処理してメシル酸ガベキサートを溶解させた後、プロ
ピレングリコールを加えて全量５０ｍｌとした。この溶
液を０．２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、ろ液
を１ｍｌずつサルファー処理済みの褐色ガラスアンプル
中に分注し、アンプル内を窒素置換したのち溶封して、
注射用液剤を得た。
【００２０】実施例１５ クエン酸６０ｍｇの代わりにコハク酸１５０ｍｇを用い
た以外は、実施例１４と同様にして注射用液剤を得た。 実施例１６ クエン酸６０ｍｇの代わりに乳酸８０ｍｇを用いた以外
は、実施例１４と同様にして注射用液剤を得た。
た以外は、実施例１４と同様にして注射用液剤を得た。 実施例１６ クエン酸６０ｍｇの代わりに乳酸８０ｍｇを用いた以外
は、実施例１４と同様にして注射用液剤を得た。
【００２１】比較例１ メシル酸ナファモスタット２．５ｇを水１００ｍｌに溶
解して、メシル酸ナファモスタットの水性液剤を得た。 比較例２ クエン酸４００ｍｇを用いない以外は、実施例１と同様
にしてメシル酸ナファモスタットのプロピレングリコー
ル溶液からなる注射用液剤を得た。 比較例３ メシル酸ナファモスタット２．５ｇを水１００ｍｌに溶
解し、これにクエン酸４００ｍｇを加えて、酸性の水性
液剤を得た。
解して、メシル酸ナファモスタットの水性液剤を得た。 比較例２ クエン酸４００ｍｇを用いない以外は、実施例１と同様
にしてメシル酸ナファモスタットのプロピレングリコー
ル溶液からなる注射用液剤を得た。 比較例３ メシル酸ナファモスタット２．５ｇを水１００ｍｌに溶
解し、これにクエン酸４００ｍｇを加えて、酸性の水性
液剤を得た。
【００２２】比較例４ メシル酸ガベキサート５ｇを水５０ｍｌに溶解して水性
液剤を得た。 比較例５ メシル酸ガベキサート５ｇをプロピレングリコール５０
ｍｌに加え、得られる混合物を実施例１４と同様に処理
して注射用液剤を得た。 比較例６ メシル酸ガベキサート５ｇを水５０ｍｌに溶解し、これ
にクエン酸６０ｍｇを加えて、酸性の水性液剤を得た。 比較例７ クエン酸６０ｍｇを用いない以外は、実施例１４と同様
にしてメシル酸ガベキサートの注射用液剤を得た。
液剤を得た。 比較例５ メシル酸ガベキサート５ｇをプロピレングリコール５０
ｍｌに加え、得られる混合物を実施例１４と同様に処理
して注射用液剤を得た。 比較例６ メシル酸ガベキサート５ｇを水５０ｍｌに溶解し、これ
にクエン酸６０ｍｇを加えて、酸性の水性液剤を得た。 比較例７ クエン酸６０ｍｇを用いない以外は、実施例１４と同様
にしてメシル酸ガベキサートの注射用液剤を得た。
【００２３】試験例 上記の実施例および比較例で得られた各注射用液剤を試
料として６０℃で保存したときの、メシル酸ナファモス
タットおよびメシル酸ガベキサートの含量を、液体クロ
マトグラフ法により経時的に測定した。結果を次の表１
に示す。なお、表１中の数値は、各製剤中のＮＭまたは
ＧＭのピーク面積から求めた値であり、試験開始時（０
週間）の値を１００．００としたときの相対値である。
料として６０℃で保存したときの、メシル酸ナファモス
タットおよびメシル酸ガベキサートの含量を、液体クロ
マトグラフ法により経時的に測定した。結果を次の表１
に示す。なお、表１中の数値は、各製剤中のＮＭまたは
ＧＭのピーク面積から求めた値であり、試験開始時（０
週間）の値を１００．００としたときの相対値である。
【００２４】
【表１】
【００２５】上記の試験における「６０℃、２週間」
が、２５℃で保存した場合の約２年間に相当することを
考慮すると、上記の表１から明らかなように、この発明
の注射用液剤は、長期間保存してもメシル酸ナファモス
タットおよびメシル酸ガベキサートの分解が抑制され、
安定であることが分かる。
が、２５℃で保存した場合の約２年間に相当することを
考慮すると、上記の表１から明らかなように、この発明
の注射用液剤は、長期間保存してもメシル酸ナファモス
タットおよびメシル酸ガベキサートの分解が抑制され、
安定であることが分かる。
【００２６】
【発明の効果】この発明の液剤は、メシル酸ナファモス
タットまたはメシル酸ガベキサートが酸の存在下に実質
的に無水の有機溶媒に溶解されてなり、酸を含まない実
質的に無水の有機溶媒に溶解されてなる製剤、および酸
を含む水性製剤よりも安定であり、長期間保存しても主
薬の分解を抑制することができる。したがって、従来の
ように凍結乾燥製剤とする必要がなく、そのための装置
や煩雑な製造工程を省略できるばかりか、凍結乾燥製剤
を注射剤として使用する際の再溶解の手間を省くことも
できる。
タットまたはメシル酸ガベキサートが酸の存在下に実質
的に無水の有機溶媒に溶解されてなり、酸を含まない実
質的に無水の有機溶媒に溶解されてなる製剤、および酸
を含む水性製剤よりも安定であり、長期間保存しても主
薬の分解を抑制することができる。したがって、従来の
ように凍結乾燥製剤とする必要がなく、そのための装置
や煩雑な製造工程を省略できるばかりか、凍結乾燥製剤
を注射剤として使用する際の再溶解の手間を省くことも
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/22 Ａ６１Ｋ 47/22 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA13 BB11 CC16 CC46 DD37A DD38A DD42 DD43 DD59 DD60 EE23A FF12 FF15 FF36 FF61 FF65 GG47 4C206 AA01 AA02 HA31 MA02 MA03 MA05 MA37 MA86 ZA66
Claims (6)
- 【請求項１】メシル酸ナファモスタットまたはメシル酸
ガベキサートを酸の存在下に実質的に無水の有機溶媒に
溶解してなる安定化された液剤。 - 【請求項２】酸が、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、安
息香酸、乳酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、クエン
酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、グルコン酸、酒石酸、
ニコチン酸、マレイン酸、コハク酸およびメタンスルホ
ン酸からなる群から選択された１種または２種以上であ
る請求項１に記載の液剤。 - 【請求項３】酸が、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン
酸、燐酸およびコハク酸からなる群から選択された１種
または２種以上である請求項１に記載の液剤。 - 【請求項４】実質的に無水の有機溶媒が、プロピレング
リコール、グリセリン、エタノールおよびポリエチレン
グリコールからなる群から選択された１種または２種以
上である請求項１〜３のいずれかに記載の液剤。 - 【請求項５】酸がマレイン酸またはクエン酸であり、実
質的に無水の有機溶媒がプロピレングリコール、または
プロピレングリコールとグリセリンとの混合溶媒である
請求項１〜４のいずれかに記載の液剤。 - 【請求項６】使用に際して注射用媒体と混和される形態
にある請求項１〜５のいずれかに記載の液剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000254153A JP2001163776A (ja) | 1999-09-30 | 2000-08-24 | 安定化された液剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27941199 | 1999-09-30 | ||
| JP11-279411 | 1999-09-30 | ||
| JP2000254153A JP2001163776A (ja) | 1999-09-30 | 2000-08-24 | 安定化された液剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001163776A true JP2001163776A (ja) | 2001-06-19 |
Family
ID=26553320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000254153A Pending JP2001163776A (ja) | 1999-09-30 | 2000-08-24 | 安定化された液剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001163776A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002078669A1 (fr) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Solutions medicinales |
| CN100457098C (zh) * | 2006-12-20 | 2009-02-04 | 南京科源医药技术有限公司 | 甲磺酸萘莫司他冻干粉针剂及其制备方法 |
| JP2009102381A (ja) * | 2009-01-13 | 2009-05-14 | Ajinomoto Co Inc | 安定な液状製剤 |
| CN103012214A (zh) * | 2011-09-28 | 2013-04-03 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种萘莫司他盐酸盐及萘莫司他甲磺酸盐的制备方法 |
| JP2014525449A (ja) * | 2011-08-30 | 2014-09-29 | アステックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | デシタビン誘導体製剤 |
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| US10519190B2 (en) | 2017-08-03 | 2019-12-31 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug compound and purification methods thereof |
| US10933079B2 (en) | 2005-09-29 | 2021-03-02 | Astex Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
-
2000
- 2000-08-24 JP JP2000254153A patent/JP2001163776A/ja active Pending
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