JP2009102381A - 安定な液状製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 メシル酸ナファモスタットおよびメシル酸ガベキサートを含有する安定な液状製剤を提供する。
【解決手段】 メシル酸ナファモスタットまたはメシル酸ガベキサートをアミノ酸（ただし、グリシンおよび／またはその塩を除く。）とともに、非水溶剤に溶解してなる液状製剤であり、長期保存に置いても安定な液剤であり、液状製剤であるため、凍結乾燥製剤とする工程が不要であり、また、用時の溶解操作が不要である液状製剤である。
【選択図】なし

Description

本発明は、膵炎治療剤等として用いられるメシル酸ナファモスタットまたはメシル酸ガベキサートを有効成分として含有する液剤に関する。さらに詳しくは、メシル酸ナファモスタットまたはメシル酸ガベキサートをアミノ酸（ただし、グリシンおよび／またはその塩を除く。）とともに非水溶剤に溶解してなる、安定化された液製剤に関する。

本発明の有効成分であるメシル酸ナファモスタットおよびメシル酸ガベキサートは、ともに注射剤として膵炎等の治療に用いられているが、水中で加水分解されやすいことが知られている。このため、これらの医薬品は従来より凍結乾燥製剤として供給され、用時、溶解液に溶かして患者に投与されており、安定な液状製剤が求められていたものである。

そこで、これらの医薬品を液剤として供給するべく、「抗膵炎用薬物をエタノールとプロピレングリコール及び／又はポリエチレングリコールの混合液に溶解する注射剤」（特許文献１）、「プロピレングリコール及び酸を含む混合液中に主剤としてメシル酸ナファスタットを溶解した液剤」（特許文献２）、「抗膵炎用薬物をエタノールとプロピレングリコール及び／又はポリエチレングリコールの混合液に溶解する液剤」（特許文献３）のような研究が行われている。
特開平５−２４６８９１号公報 特開２００１−１０６６２９号公報 特開２００１−１６３７７６号公報

しかしながら、上述した液剤では安定性の面で満足できるものではなく、より安定な液状製剤が求められている。

本発明者は、より安定な液状製剤を開発すべく鋭意研究した結果、メシル酸ナファモスタットまたはメシル酸ガベキサートを含有する液状製剤において、非水溶剤に溶解するとともにアミノ酸を共存させることによって、意外にも分解・沈殿が抑制され、安定化された液状製剤が得られることを知見したものである。すなわち、
（１）メシル酸ナファモスタットまたはメシル酸ガベキサートを含有する液状製剤において、非水溶剤に溶解するとともにアミノ酸（ただし、グリシンおよび／またはその塩を除く。）を共存させることを特徴とする安定化された液状製剤。
（２）アミノ酸として、グルタミン酸および／またはその塩を用いることを特徴とする（１）項に記載の液状製剤。
（３）アミノ酸として、アルギニンおよび／またはその塩を用いることを特徴とする（１）項に記載の液状製剤。
（４）アミノ酸として、ヒスチジンおよび／またはその塩を用いることを特徴とする（１）項に記載の液状製剤。
（５）非水溶剤として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびグリセリンからなる群から選択される１以上を用いることを特徴とする（１）項に記載の液状製剤。
（６）非水溶剤が、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合溶剤であることを特徴とする（５）項に記載の液状製剤。
（７）さらに酸を含有することを特徴とする（１）項に記載の液状製剤。
（８）酸として塩酸を用いることを特徴とする（７）項に記載の液状製剤。
（９）酸としてコハク酸を用いることを特徴とする（７）項に記載の液状製剤。
を提供するものである。

本発明の液状製剤は、メシル酸ナファモスタットまたはメシル酸ガベキサートをアミノ酸（ただし、グリシンおよび／またはその塩を除く。）とともに、非水溶剤に溶解してなる液状製剤であり、長期保存に置いても安定な液剤である。液状製剤であるため、凍結乾燥製剤とする工程が不要であり、また、用時の溶解操作が不要である。

本発明の液状製剤は、メシル酸ナファモスタットまたはメシル酸ガベキサートを含有する非水溶液製剤において、アミノ酸を共存させることを特徴とする液状製剤である。

この発明で使用されるアミノ酸としては、アラニン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸、リジン、アルギニン及びヒスチジン等などが挙げられる。これらのアミノ酸は単独で使用しても、また、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

また、本発明で使用される非水溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびグリセリン等が挙げられ、これらの溶剤は単独で使用しても、２以上を組み合わせて使用してもよい。これらの２以上の組合せとして、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの組合せによる混合溶剤であることが特に好ましい。混合して用いる場合には、プロピレングリコール：ポリエチレングリコール（容量比）＝１：１〜２００：１の混合溶媒として用いることが好ましい。これらの非水溶剤は、実質的に水を含まないことが好ましく、例えば日本薬局方で規定される０．５％以下の水分含量であることが好ましく、さらに水分含量を減じたプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびグリセリンであることが好ましい。

本発明で使用する酸としては、通常医薬品に用いられるものとしては、塩酸、酢酸、乳酸、硫酸、燐酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、ニコチン酸、マレイン酸、安息香酸等の酸を挙げることができる。これらの酸は単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用することもできる。これらの酸のうち、特に塩酸を用いることが特に好ましい。

本発明の液状製剤の製造は、通常の注射剤を製造する方法でよく、例えば、非水溶剤に薬剤を加えて攪拌・混合し、アミノ酸を加えてさらに混合し、さらに所望により酸を加えて混合して溶解させることなどにより製造することができる。

実施例１：
プロピレングリコール１００ｍＬに希塩酸０．３ｍＬ及びグリシン２８０ｍｇを加え、約１００℃で攪拌溶解し、これにメシル酸ナファモスタット５ｇを加えて溶解した。この溶液を０．２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を１ｍＬずつサルファー処理済みの褐色ガラスアンプル中に分注し、アンプル内を窒素置換したのち溶封して、液状製剤を得た。

実施例１における本発明の液状製剤は、６０℃、１週間における保存試験の結果、液体クロマトグラフィーによる測定の結果、分解物含量が０．３８％であった。このように本発明の液状製剤は、高温保存によってもメシル酸ナファモスタットの分解が少なく、安定であった。

比較例１
グリシンを含有させない他は実施例１と同様に操作し、液状製剤（比較例１）を得た。上記と同様の測定の結果、分解物含量が８．７６％であった。

実施例２
メシル酸ナファモスタット５ｇをプロピレングリコール１００ｍＬに加えて攪拌し、これにグルタミン酸ナトリウム３００ｍｇ、希塩酸０．３ｍＬおよびポリエチレングリコール３０ｍＬを添加した。この溶液を０．２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を２．６ｍＬずつサルファー処理済みの褐色ガラスアンプル中に分注し、アンプル内を窒素置換したのち溶封して、液状製剤を得た。

実施例３
メシル酸ナファモスタット５ｇをプロピレングリコール１００ｍＬに加えて攪拌し、これに塩酸ヒスチジン２００ｍｇ、コハク酸５００ｍｇおよびポリエチレングリコール３０ｍＬを添加した。この溶液を０．２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を２．６ｍＬずつサルファー処理済みの褐色ガラスアンプル中に分注し、アンプル内を窒素置換したのち溶封して、液状製剤を得た。

Claims (9)

1. メシル酸ナファモスタットまたはメシル酸ガベキサートを含有する液状製剤において、非水溶剤に溶解するとともにアミノ酸（ただし、グリシンおよび／またはその塩を除く。）を共存させることを特徴とする安定化された液状製剤。
2. アミノ酸として、グルタミン酸および／またはその塩を用いることを特徴とする請求項１項に記載の液状製剤。
3. アミノ酸として、アルギニンおよび／またはその塩を用いることを特徴とする請求項１項に記載の液状製剤。
4. アミノ酸として、ヒスチジンおよび／またはその塩を用いることを特徴とする請求項１項に記載の液状製剤。
5. 非水溶剤として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびグリセリンからなる群から選択される１以上を用いることを特徴とする請求項１項に記載の液状製剤。
6. 非水溶剤が、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合溶剤であることを特徴とする請求項５項に記載の液状製剤。
7. さらに酸を含有することを特徴とする請求項１項に記載の液状製剤。
8. 酸として塩酸を用いることを特徴とする請求項７項に記載の液状製剤。
9. 酸としてコハク酸を用いることを特徴とする請求項７項に記載の液状製剤。