JP2001106629A - タンパク分解酵素阻害剤 - Google Patents
タンパク分解酵素阻害剤Info
- Publication number
- JP2001106629A JP2001106629A JP28237499A JP28237499A JP2001106629A JP 2001106629 A JP2001106629 A JP 2001106629A JP 28237499 A JP28237499 A JP 28237499A JP 28237499 A JP28237499 A JP 28237499A JP 2001106629 A JP2001106629 A JP 2001106629A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- solution
- proteolytic enzyme
- enzyme inhibitor
- propylene glycol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 メシル酸ナファモスタットを含有し、液剤の
形態で長期間保存可能なタンパク分解酵素阻害剤を提案
する。 【解決手段】 プロピレングリコール及び酸を含む混合
液中に主剤としてメシル酸ナファモスタットを溶解した
液剤からなる。
形態で長期間保存可能なタンパク分解酵素阻害剤を提案
する。 【解決手段】 プロピレングリコール及び酸を含む混合
液中に主剤としてメシル酸ナファモスタットを溶解した
液剤からなる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、主剤としてメシル
酸ナファモスタットを含有するタンパク分解酵素阻害剤
に係り、特に液剤の形態で長期間保存可能なタンパク分
解酵素阻害剤に関する。
酸ナファモスタットを含有するタンパク分解酵素阻害剤
に係り、特に液剤の形態で長期間保存可能なタンパク分
解酵素阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】メシル酸ナファモスタットは、膵炎適応
薬剤、血液凝固防止剤等のタンパク分解酵素阻害剤とし
て、注射液の形態で多用されている。このようなタンパ
ク分解酵素阻害剤では、メシル酸ナファモスタットが水
溶液の状態で長期間保存すると加水分解されやすいた
め、従来は凍結乾燥品の形態で保存し、使用時に生理食
塩水、蒸留水、ブドウ糖溶液等に溶解して用いていた。
薬剤、血液凝固防止剤等のタンパク分解酵素阻害剤とし
て、注射液の形態で多用されている。このようなタンパ
ク分解酵素阻害剤では、メシル酸ナファモスタットが水
溶液の状態で長期間保存すると加水分解されやすいた
め、従来は凍結乾燥品の形態で保存し、使用時に生理食
塩水、蒸留水、ブドウ糖溶液等に溶解して用いていた。
【０００３】しかし、使用時に溶解して使用すると、溶
解作業が必要となる上、溶解作業時に所謂コンタミが発
生しやすく、十分な無菌状態を確保できないという問題
点があり、使用時に溶解作業が不要な液剤の形態で保存
できる薬液が望まれている。
解作業が必要となる上、溶解作業時に所謂コンタミが発
生しやすく、十分な無菌状態を確保できないという問題
点があり、使用時に溶解作業が不要な液剤の形態で保存
できる薬液が望まれている。
【０００４】液剤の形態で保存可能な薬液として、例え
ばエチル［４−（６−グアニジノヘキサノイルオキシ）
ベンゾエート］メタンスルフォネート（以下、メシル酸
ガベキサート）等の抗膵炎用薬物をエタノールとプロピ
レングリコール及び／又はポリエチレングリコールの混
合液に溶解してなる注射液等が提案されている（特開平
５−２４６８９１号公報）。
ばエチル［４−（６−グアニジノヘキサノイルオキシ）
ベンゾエート］メタンスルフォネート（以下、メシル酸
ガベキサート）等の抗膵炎用薬物をエタノールとプロピ
レングリコール及び／又はポリエチレングリコールの混
合液に溶解してなる注射液等が提案されている（特開平
５−２４６８９１号公報）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、このよ
うな注射液においては、主剤としてメシル酸ガベキサー
トを含有する場合には長期間の保存安定性を確保できる
ものの、主剤としてメシル酸ナファモスタットを含有す
る場合には十分な保存安定性が得られないという問題点
があった。
うな注射液においては、主剤としてメシル酸ガベキサー
トを含有する場合には長期間の保存安定性を確保できる
ものの、主剤としてメシル酸ナファモスタットを含有す
る場合には十分な保存安定性が得られないという問題点
があった。
【０００６】本発明は上記従来の問題点を解決するた
め、主剤としてメシル酸ナファモスタットを含有し、液
剤の形態で長期間保存可能なタンパク分解酵素阻害剤を
提案することを目的とするものである。
め、主剤としてメシル酸ナファモスタットを含有し、液
剤の形態で長期間保存可能なタンパク分解酵素阻害剤を
提案することを目的とするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、上記目的を達
成すべく、プロピレングリコール及び酸を含む混合液中
に主剤としてメシル酸ナファモスタットを溶解した液剤
からなることを要旨とするものである。
成すべく、プロピレングリコール及び酸を含む混合液中
に主剤としてメシル酸ナファモスタットを溶解した液剤
からなることを要旨とするものである。
【０００８】本発明のタンパク分解酵素阻害剤の薬効成
分であるメシル酸ナファモスタットは、従来より膵炎適
用薬剤、血液凝固防止剤等のタンパク分解酵素阻害剤と
して用いられている６−アミノ−２−ナフチル−ｐ−グ
アニジノベンゾエートである。
分であるメシル酸ナファモスタットは、従来より膵炎適
用薬剤、血液凝固防止剤等のタンパク分解酵素阻害剤と
して用いられている６−アミノ−２−ナフチル−ｐ−グ
アニジノベンゾエートである。
【０００９】本発明においては、このメシル酸ナファモ
スタットをプロピレングリコール及び酸を含有する混合
液中に溶解している。
スタットをプロピレングリコール及び酸を含有する混合
液中に溶解している。
【００１０】混合液に用いるプロピレングリコールは、
従来より生体に対する安全性が認められている医薬品添
加剤である。
従来より生体に対する安全性が認められている医薬品添
加剤である。
【００１１】混合液に用いる酸も、医薬品添加剤として
安全性が認められている酸であることが必要であり、例
えばクエン酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸等
の有機酸、燐酸等の無機酸などを挙げることができる。
前記酸は、１種単独で、或いは２種以上を混合して用い
ることができる。
安全性が認められている酸であることが必要であり、例
えばクエン酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸等
の有機酸、燐酸等の無機酸などを挙げることができる。
前記酸は、１種単独で、或いは２種以上を混合して用い
ることができる。
【００１２】前記酸の使用量は特に限定されるものでは
ないが、メシル酸ナファモスタットの濃度が１ｍｇ／ｍ
ｌとなるように本発明のタンパク質分解酵素阻害剤を水
で希釈して得られた水溶液のｐＨが、３〜４の範囲とな
るように使用することが好ましく、特に、３．２〜３．
４の範囲とすることが好適である。前記酸の使用量が少
なくてｐＨが高すぎると、或いは、使用量が多くてｐＨ
が低すぎると、何れもメシル酸ナファモスタットの加水
分解が促進されるため保存安定性が低下する。
ないが、メシル酸ナファモスタットの濃度が１ｍｇ／ｍ
ｌとなるように本発明のタンパク質分解酵素阻害剤を水
で希釈して得られた水溶液のｐＨが、３〜４の範囲とな
るように使用することが好ましく、特に、３．２〜３．
４の範囲とすることが好適である。前記酸の使用量が少
なくてｐＨが高すぎると、或いは、使用量が多くてｐＨ
が低すぎると、何れもメシル酸ナファモスタットの加水
分解が促進されるため保存安定性が低下する。
【００１３】本発明のタンパク分解酵素阻害剤において
は、メシル酸ナファモスタットの濃度は、使用時に希釈
して使用可能な濃度とするのが好ましく、例えば５ｍｇ
／ｍｌ〜６０ｍｇ／ｍｌとすることができる。
は、メシル酸ナファモスタットの濃度は、使用時に希釈
して使用可能な濃度とするのが好ましく、例えば５ｍｇ
／ｍｌ〜６０ｍｇ／ｍｌとすることができる。
【００１４】なお、本発明のタンパク分解酵素阻害剤に
おいては、上記成分のみからなる液剤であってもよい
が、上記各成分以外の成分を添加していてもよく、医薬
品添加剤として安全性が認められている非水性溶液を使
用することが可能である。ポリプロピレングリコール以
外の非水性溶液としては、例えば、ポリエチレングリコ
ール３００、ポリエチレングリコール４００、エタノー
ル、グリセリン等が挙げられる。前記混合液中に水が存
在すると、メシル酸ナファモスタットの加水分解が促進
されるため好ましくない。
おいては、上記成分のみからなる液剤であってもよい
が、上記各成分以外の成分を添加していてもよく、医薬
品添加剤として安全性が認められている非水性溶液を使
用することが可能である。ポリプロピレングリコール以
外の非水性溶液としては、例えば、ポリエチレングリコ
ール３００、ポリエチレングリコール４００、エタノー
ル、グリセリン等が挙げられる。前記混合液中に水が存
在すると、メシル酸ナファモスタットの加水分解が促進
されるため好ましくない。
【００１５】本発明のタンパク分解酵素阻害剤を調製す
るには、プロピレングリコール、前記酸、及びメシル酸
ナファモスタットを攪拌混合後、溶解して調製してもよ
いが、プロピレングリコールにメシル酸ナファモスタッ
トを超音波等を利用して溶解し、これに前記酸を添加し
てもよい。より具体的には、少量のプロピレングリコー
ルにメシル酸ナファモスタットを超音波等を利用して溶
解し、これに前記酸を添加した後、ポリプロピレングリ
コールまたは他の非水性溶剤を用いてメスアップするこ
とにより調製することができる。メシル酸ナファモスタ
ットを溶解する際、他の非水性溶液が存在しない状態で
行うと、効率よく溶解できて好ましい。
るには、プロピレングリコール、前記酸、及びメシル酸
ナファモスタットを攪拌混合後、溶解して調製してもよ
いが、プロピレングリコールにメシル酸ナファモスタッ
トを超音波等を利用して溶解し、これに前記酸を添加し
てもよい。より具体的には、少量のプロピレングリコー
ルにメシル酸ナファモスタットを超音波等を利用して溶
解し、これに前記酸を添加した後、ポリプロピレングリ
コールまたは他の非水性溶剤を用いてメスアップするこ
とにより調製することができる。メシル酸ナファモスタ
ットを溶解する際、他の非水性溶液が存在しない状態で
行うと、効率よく溶解できて好ましい。
【００１６】このようして得られる本発明の液剤は、溶
解後滅菌処理して保存するのが好ましい。滅菌処理とし
ては、特に限定されるものではないが、例えば、メンブ
ランフィルタを用いた濾過により行うことができる。
解後滅菌処理して保存するのが好ましい。滅菌処理とし
ては、特に限定されるものではないが、例えば、メンブ
ランフィルタを用いた濾過により行うことができる。
【００１７】また、本発明の液剤を使用するには、生理
食塩水、蒸留水、ブドウ糖溶液などを用いて希釈し、注
射液、輸液等として使用することができる。
食塩水、蒸留水、ブドウ糖溶液などを用いて希釈し、注
射液、輸液等として使用することができる。
【００１８】このような本発明のタンパク分解酵素阻害
剤は、前記混合液が非水性溶液であり、液中に前記酸が
存在していることにより、メシル酸ナファモスタットの
加水分解を抑制して長期間の保存安定性を向上させるこ
とが可能である。
剤は、前記混合液が非水性溶液であり、液中に前記酸が
存在していることにより、メシル酸ナファモスタットの
加水分解を抑制して長期間の保存安定性を向上させるこ
とが可能である。
【００１９】
【発明の実施の形態】以下、本発明を実施例により具体
的に説明する。 実施例１〜６ 主剤のメシル酸ナファモスタット２０ｍｇを少量のプロ
ピレングリコールに超音波を用いて溶解し、次いで予め
所定のｐＨとなるように計量された表１に示す酸を混合
し、この液にプロピレングリコールを加えてメスアップ
することにより２ｍｌの実施例溶液を調製した。次に
０．２μｍのメンブレンフィルターを用いてこの溶液を
滅菌処理し、アンプルに充填して密封した。
的に説明する。 実施例１〜６ 主剤のメシル酸ナファモスタット２０ｍｇを少量のプロ
ピレングリコールに超音波を用いて溶解し、次いで予め
所定のｐＨとなるように計量された表１に示す酸を混合
し、この液にプロピレングリコールを加えてメスアップ
することにより２ｍｌの実施例溶液を調製した。次に
０．２μｍのメンブレンフィルターを用いてこの溶液を
滅菌処理し、アンプルに充填して密封した。
【００２０】前記アンプルを、４０℃で１月間放置した
後、内容液を取出し、液体クロマトグラフィ分析により
主剤の残量を保存開始時の該主剤の量に対する百分率で
算出し、長期間の保存安定性を評価した。結果を表１に
示す。残量が多い程保存安定性が良好である。
後、内容液を取出し、液体クロマトグラフィ分析により
主剤の残量を保存開始時の該主剤の量に対する百分率で
算出し、長期間の保存安定性を評価した。結果を表１に
示す。残量が多い程保存安定性が良好である。
【００２１】比較例 酸を用いることなく、実施例１〜６と同様にして、２０
ｍｇのメシル酸ナファモスタットをプロピレングリコー
ル２ｍｌに溶解し比較例溶液を調製した。この比較例溶
液を用いて実施例１〜６と同様に長期間の保存安定性を
評価した。結果を表１に示す。
ｍｇのメシル酸ナファモスタットをプロピレングリコー
ル２ｍｌに溶解し比較例溶液を調製した。この比較例溶
液を用いて実施例１〜６と同様に長期間の保存安定性を
評価した。結果を表１に示す。
【００２２】表１ 主剤 酸の種類 ｐＨ＊ 液量 保存安定性 実施例１ ２０ｍｇ クエン酸 ３．２ ２ｍｌ ９９．７％ 実施例２ ２０ｍｇ コハク酸 ３．４ ２ｍｌ ９９．６％ 実施例３ ２０ｍｇ 酒石酸 ３．２ ２ｍｌ ９９．６％ 実施例４ ２０ｍｇ マレイン酸 ３．２ ２ｍｌ ９９．６％ 実施例５ ２０ｍｇ 乳 酸 ３．２ ２ｍｌ ９９．６％ 実施例６ ２０ｍｇ リン酸 ３．３ ２ｍｌ ９９．６％ 比較例 ２０ｍｇ − ４．２ ２ｍｌ ９７．１％ ＊）ｐＨは実施例溶液または比較例溶液を主剤の濃度が１ｍｇ／ｍｌとなるよ うに蒸留水で希釈して測定した値である。
【００２３】表１から明らかなように、実施例のタンパ
ク分解酵素阻害剤は、何れも保存後のメシル酸ナファモ
スタットの残量が多く、長期間の保存安定性が優れてい
ることが分かる。
ク分解酵素阻害剤は、何れも保存後のメシル酸ナファモ
スタットの残量が多く、長期間の保存安定性が優れてい
ることが分かる。
【００２４】一方、混合液に酸を用いていない比較例で
は、１月後のメシル酸ナファモスタットの残量が９７．
１％と少なく、長期間の保存安定性が悪いことが分か
る。
は、１月後のメシル酸ナファモスタットの残量が９７．
１％と少なく、長期間の保存安定性が悪いことが分か
る。
【００２５】
【発明の効果】以上の通り、この発明によれば、プロピ
レングリコール及び酸を含む混合液中に主剤としてメシ
ル酸ナファモスタットを溶解したので、加水分解を抑制
して長期間保存可能な液剤が得られ、使用時に溶解作業
が不要で無菌状態を確実に維持することができるタンパ
ク分解酵素阻害剤が得られる。
レングリコール及び酸を含む混合液中に主剤としてメシ
ル酸ナファモスタットを溶解したので、加水分解を抑制
して長期間保存可能な液剤が得られ、使用時に溶解作業
が不要で無菌状態を確実に維持することができるタンパ
ク分解酵素阻害剤が得られる。
Claims (3)
- 【請求項１】 プロピレングリコール及び酸を含む混合
液中に主剤としてメシル酸ナファモスタットを溶解した
液剤からなるタンパク分解酵素阻害剤。 - 【請求項２】 前記酸が、クエン酸、コハク酸、酒石
酸、マレイン酸、乳酸、燐酸からなる群から選ばれる１
種または２種以上である請求項１に記載のタンパク分解
酵素阻害剤。 - 【請求項３】 前記主剤の濃度が１ｍｇ／ｍｌとなるよ
うに水で希釈した水溶液のｐＨが、３〜４である請求項
１または２に記載のタンパク分解酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28237499A JP2001106629A (ja) | 1999-10-04 | 1999-10-04 | タンパク分解酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28237499A JP2001106629A (ja) | 1999-10-04 | 1999-10-04 | タンパク分解酵素阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001106629A true JP2001106629A (ja) | 2001-04-17 |
Family
ID=17651581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28237499A Pending JP2001106629A (ja) | 1999-10-04 | 1999-10-04 | タンパク分解酵素阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001106629A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007508313A (ja) * | 2003-10-08 | 2007-04-05 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | メチルフェニデート溶液および関連する投与および製造方法 |
| JP2009102381A (ja) * | 2009-01-13 | 2009-05-14 | Ajinomoto Co Inc | 安定な液状製剤 |
-
1999
- 1999-10-04 JP JP28237499A patent/JP2001106629A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007508313A (ja) * | 2003-10-08 | 2007-04-05 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | メチルフェニデート溶液および関連する投与および製造方法 |
| JP2009102381A (ja) * | 2009-01-13 | 2009-05-14 | Ajinomoto Co Inc | 安定な液状製剤 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lu et al. | Significantly improving the solubility of non-steroidal anti-inflammatory drugs in deep eutectic solvents for potential non-aqueous liquid administration | |
| US4942167A (en) | Pharmaceutical compositions of piroxicam in aqueous solutions and process for their preparation | |
| KR100258423B1 (ko) | 오메프라졸 및 그의 동족체를 함유하는 주사제 및 주사제 키트 | |
| JP5253501B2 (ja) | 安定化トロンビン組成物 | |
| JP5522877B2 (ja) | モキシフロキサシン／塩化ナトリウム製剤 | |
| EA200700389A1 (ru) | Стабильный при хранении инфузионный раствор дигидроптеридинонов | |
| JPS62106028A (ja) | トロンビン製剤 | |
| US10493079B2 (en) | Stable carfilzomib formulations | |
| CA2037325A1 (en) | Thrombin composition for oral administration | |
| JP3723857B2 (ja) | ヒト成長ホルモン含有水性医薬組成物 | |
| JP6665350B2 (ja) | 注射デバイスのための医薬ヒドロコルチゾン溶液 | |
| AU2011254583B2 (en) | Pharmaceutical composition of ibuprofen for injection | |
| US20080233196A1 (en) | Injectable sterile pharmaceutical composition with piperacillin sodium and tazobactam sodium as active principles | |
| JP2001106629A (ja) | タンパク分解酵素阻害剤 | |
| JPH0692853A (ja) | 注射剤および注射剤キット | |
| CN102688189B (zh) | 一种鲁拉西酮药物组合物和制法 | |
| JP6598158B2 (ja) | パロノセトロンを含有する安定な注射用液剤の製造方法 | |
| JP2003261449A (ja) | ファモチジン含有水性注射剤およびその製造法 | |
| JP4296374B2 (ja) | 安定な液状製剤 | |
| JPH1149698A (ja) | 安定性を向上させたラクトフェリンの水性製剤 | |
| JP3028274B2 (ja) | トロンビン固形製剤の安定化方法 | |
| JPS61501148A (ja) | 終末減菌し得る等張薬剤組成物 | |
| US20160144033A1 (en) | Concentrated acetaminophen solution | |
| US20230190639A1 (en) | Formulations of vasopressin | |
| WO2023183055A1 (en) | Ready-to-administer hydromorphone formulations |