JP3028274B2 - トロンビン固形製剤の安定化方法 - Google Patents
トロンビン固形製剤の安定化方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、上部消化管出血の治療
を目的とし、室温条件下でも長期間安定であり、更に、
溶解性に優れかつ簡易に経口投与できる、安定な経口用
トロンビン製剤、および、トロンビン固形組成物の安定
性および再溶解性を改善する方法に関するものである。
を目的とし、室温条件下でも長期間安定であり、更に、
溶解性に優れかつ簡易に経口投与できる、安定な経口用
トロンビン製剤、および、トロンビン固形組成物の安定
性および再溶解性を改善する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】トロンビンは、古くから知られている血
液凝固因子のひとつであり、血液凝固過程の最終段階、
即ちフィブリノーゲンに直接作用してフィブリンに転化
する作用を有する。従って、血液中にフィブリノーゲン
が存在すれば出血局所の血液を急速に凝固して損傷血管
端を閉塞し、血小板の存在のもとに凝血塊は収縮して血
管断端を塞ぎ完全に止血する。
液凝固因子のひとつであり、血液凝固過程の最終段階、
即ちフィブリノーゲンに直接作用してフィブリンに転化
する作用を有する。従って、血液中にフィブリノーゲン
が存在すれば出血局所の血液を急速に凝固して損傷血管
端を閉塞し、血小板の存在のもとに凝血塊は収縮して血
管断端を塞ぎ完全に止血する。
【０００３】トロンビンはヒトまたはウシの血液から製
造したプロトロンビンに、カルシウムイオンの存在下
で、トロンボプラスチンを作用させて製造し、従来はこ
れをバイアルに充填し凍結乾燥して製剤化している。
造したプロトロンビンに、カルシウムイオンの存在下
で、トロンボプラスチンを作用させて製造し、従来はこ
れをバイアルに充填し凍結乾燥して製剤化している。
【０００４】従来のトロンビン製剤は、室温保存すると
活性の低下を生ずるので、１０℃以下に保存することと
されてきた（日本薬局方第１１改正）。この製剤の使用
時には、通常、生理食塩液で溶かした溶液（トロンビン
として５０〜１０００単位／ｍｌ）を出血箇所に噴霧す
るか、あるいは、バイアルから内容物を取り出し粉末の
まま出血箇所に散布する方法で投与されている。
活性の低下を生ずるので、１０℃以下に保存することと
されてきた（日本薬局方第１１改正）。この製剤の使用
時には、通常、生理食塩液で溶かした溶液（トロンビン
として５０〜１０００単位／ｍｌ）を出血箇所に噴霧す
るか、あるいは、バイアルから内容物を取り出し粉末の
まま出血箇所に散布する方法で投与されている。
【０００５】上部消化管出血の治療に適用する場合は、
トロンビンとして２００〜４００単位／ｍｌになるよう
に適当な緩衝剤に溶かして経口投与されている。
トロンビンとして２００〜４００単位／ｍｌになるよう
に適当な緩衝剤に溶かして経口投与されている。
【０００６】しかし、前記のように、トロンビン製剤を
上部消化管出血の治療に適用する場合は、数時間おきに
１日数回投与するので、患者自身により簡易に経口投与
できる製剤の開発が望まれている。
上部消化管出血の治療に適用する場合は、数時間おきに
１日数回投与するので、患者自身により簡易に経口投与
できる製剤の開発が望まれている。
【０００７】その為には、バイアルの様な密封容器に充
填しなくとも、室温保存でもトロンビンを安定化させう
る組成の製剤を開発することが必要である。
填しなくとも、室温保存でもトロンビンを安定化させう
る組成の製剤を開発することが必要である。
【０００８】また、バイアル製剤は注射用として使用さ
れるものがほとんどである為、バイアル入りのトロンビ
ン製剤は、医療機関において誤って注射される危険を避
ける為にバイアルに特別な標識を施す等の配慮を施して
いるが、バイアルを使用しなければこのような配慮も不
要となる。更に、バイアル入りのトロンビン製剤は、患
者にとって携帯に不便であり、また１０℃以下に保存し
なければならないことも取扱上煩雑であるなどの問題点
を有する。
れるものがほとんどである為、バイアル入りのトロンビ
ン製剤は、医療機関において誤って注射される危険を避
ける為にバイアルに特別な標識を施す等の配慮を施して
いるが、バイアルを使用しなければこのような配慮も不
要となる。更に、バイアル入りのトロンビン製剤は、患
者にとって携帯に不便であり、また１０℃以下に保存し
なければならないことも取扱上煩雑であるなどの問題点
を有する。
【０００９】消化管の出血の治療を目的とし、簡易に経
口投与を可能とした先行した技術としては、特開平１−
９３５３６号公報および特開平１−１２１２２４号公報
において開示されている。前者は、腸溶性製剤の形態で
あることを特徴とするものであり、後者は、アルカリ性
物質を含み胃内におけるトロンビンの失活を防止するこ
とを特徴とするものである。しかし、保存安定性につい
ては、後者について冷所２１日間での安定性が示されて
いるのみであり、室温条件下での安定性についてはなん
ら示されていない。
口投与を可能とした先行した技術としては、特開平１−
９３５３６号公報および特開平１−１２１２２４号公報
において開示されている。前者は、腸溶性製剤の形態で
あることを特徴とするものであり、後者は、アルカリ性
物質を含み胃内におけるトロンビンの失活を防止するこ
とを特徴とするものである。しかし、保存安定性につい
ては、後者について冷所２１日間での安定性が示されて
いるのみであり、室温条件下での安定性についてはなん
ら示されていない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、上部消化管出血の治療に適用しうる、溶解性に優れ
かつ簡易に経口投与が可能であり、室温保存下でも安定
な経口用トロンビン製剤および、トロンビン固形組成物
の安定性および再溶解性を改善する方法を提供するもの
である。
は、上部消化管出血の治療に適用しうる、溶解性に優れ
かつ簡易に経口投与が可能であり、室温保存下でも安定
な経口用トロンビン製剤および、トロンビン固形組成物
の安定性および再溶解性を改善する方法を提供するもの
である。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、止血成分としてのトロンビンに、医薬上許容さ
れる特定の安定化剤と賦形剤とを組み合わせることによ
り、溶解性に優れ、かつ、簡易に経口投与ができ、更に
室温条件下でも長期間安定な経口用トロンビン製剤を調
製できることを見い出し、本発明を完成した。
た結果、止血成分としてのトロンビンに、医薬上許容さ
れる特定の安定化剤と賦形剤とを組み合わせることによ
り、溶解性に優れ、かつ、簡易に経口投与ができ、更に
室温条件下でも長期間安定な経口用トロンビン製剤を調
製できることを見い出し、本発明を完成した。
【００１２】本発明は、止血成分としてトロンビンを含
有し、医薬上許容される特定の安定化剤と賦形剤との組
合せからなる、溶解性に優れた安定な経口トロンビン製
剤を提供することにある。
有し、医薬上許容される特定の安定化剤と賦形剤との組
合せからなる、溶解性に優れた安定な経口トロンビン製
剤を提供することにある。
【００１３】更に詳しくは、本発明は、止血成分として
のトロンビンに少なくともゼラチン、アルブミンまたは
グリシンから選ばれた１種以上、および、糖または糖ア
ルコールを添加することを特徴とする、トロンビン固形
組成物の安定性および再溶解性を改善する方法について
開示するものである。
のトロンビンに少なくともゼラチン、アルブミンまたは
グリシンから選ばれた１種以上、および、糖または糖ア
ルコールを添加することを特徴とする、トロンビン固形
組成物の安定性および再溶解性を改善する方法について
開示するものである。
【００１４】本発明に使用されるトロンビンは、生理活
性を有するものであれば、特に限定されない。一般に
は、ウシまたはヒトの血漿より抽出して精製したプロト
ロンビンに、カルシウム塩とトロンボプラスチンを作用
させて製造したものが使用できる。また、トロンビンは
凍結乾燥された粉末、もしくは高単位に濃縮された溶液
でも使用できる。
性を有するものであれば、特に限定されない。一般に
は、ウシまたはヒトの血漿より抽出して精製したプロト
ロンビンに、カルシウム塩とトロンボプラスチンを作用
させて製造したものが使用できる。また、トロンビンは
凍結乾燥された粉末、もしくは高単位に濃縮された溶液
でも使用できる。
【００１５】従来のトロンビン製剤は、バイアルに充填
されてきたが、特に経口投与剤としての使用上、前記の
ような不都合があった。
されてきたが、特に経口投与剤としての使用上、前記の
ような不都合があった。
【００１６】かかる問題点を解決するため、本発明にお
けるトロンビン固形組成物の剤型としては粉末、細粒
剤、顆粒剤、錠剤等好ましくは粉末、細粒剤、顆粒剤と
するのが望ましい。
けるトロンビン固形組成物の剤型としては粉末、細粒
剤、顆粒剤、錠剤等好ましくは粉末、細粒剤、顆粒剤と
するのが望ましい。
【００１７】本発明の経口用トロンビン製剤は、医薬上
許容される特定の安定化剤と賦形剤との組合せを包含す
る。本発明で用いられる安定化剤としては、例えば、ゼ
ラチン、アルブミン、グリシンが挙げられ、好ましく
は、ゼラチン、グリシンである。本発明に使用されるゼ
ラチンは、動物の骨、皮膚、じん帯またはけんを酸また
はアルカリで処理して得たコラーゲンを水で加熱抽出
し、抽出液を減圧乾燥してゲル化し、乾燥して製造され
たものであれば、特に限定されない。安定化剤の含量
は、トロンビン１万単位あたり５〜１００ｍｇで、好ま
しくは１０〜５０ｍｇである。
許容される特定の安定化剤と賦形剤との組合せを包含す
る。本発明で用いられる安定化剤としては、例えば、ゼ
ラチン、アルブミン、グリシンが挙げられ、好ましく
は、ゼラチン、グリシンである。本発明に使用されるゼ
ラチンは、動物の骨、皮膚、じん帯またはけんを酸また
はアルカリで処理して得たコラーゲンを水で加熱抽出
し、抽出液を減圧乾燥してゲル化し、乾燥して製造され
たものであれば、特に限定されない。安定化剤の含量
は、トロンビン１万単位あたり５〜１００ｍｇで、好ま
しくは１０〜５０ｍｇである。
【００１８】賦形剤としては、例えば糖または糖アルコ
ールが挙げられ、白糖、乳糖、ブドウ糖、果糖、Ｄ−マ
ンニトール等が好ましく、特に白糖が好ましい。
ールが挙げられ、白糖、乳糖、ブドウ糖、果糖、Ｄ−マ
ンニトール等が好ましく、特に白糖が好ましい。
【００１９】賦形剤として糖または糖アルコールが用い
られる理由は、まず第１に、本製剤の製造にあたって
は、公知の技術により製造されるが、乾燥工程において
長時間加熱すると、トロンビンの活性が低下するため、
長時間の乾燥工程を要しない賦形剤が必要とされるから
である。本発明の賦形剤を用いた場合、低水分で造粒が
可能であり、乾燥時間が少なくて良い。
られる理由は、まず第１に、本製剤の製造にあたって
は、公知の技術により製造されるが、乾燥工程において
長時間加熱すると、トロンビンの活性が低下するため、
長時間の乾燥工程を要しない賦形剤が必要とされるから
である。本発明の賦形剤を用いた場合、低水分で造粒が
可能であり、乾燥時間が少なくて良い。
【００２０】第２に、本製剤において水溶解性に優れか
つ沈澱物の生じない賦形剤が必要とされるからである。
即ち、上部消化管出血の治療に適用するにあたっては、
本製剤は適当な溶媒、例えば、緩衝液、牛乳、生理食塩
液または蒸留水等に溶解して用いられるが、その際、溶
解せず沈澱物があれば、不溶性物質に生理活性成分が吸
着して十分な薬効が望めなかったり、服用時に違和感を
残す為である。
つ沈澱物の生じない賦形剤が必要とされるからである。
即ち、上部消化管出血の治療に適用するにあたっては、
本製剤は適当な溶媒、例えば、緩衝液、牛乳、生理食塩
液または蒸留水等に溶解して用いられるが、その際、溶
解せず沈澱物があれば、不溶性物質に生理活性成分が吸
着して十分な薬効が望めなかったり、服用時に違和感を
残す為である。
【００２１】ここで用いられる賦形剤としての糖または
糖アルコールの含有量は、トロンビン１万単位あたり
０．１〜２ｇで、好ましくは０．５〜１ｇである。
糖アルコールの含有量は、トロンビン１万単位あたり
０．１〜２ｇで、好ましくは０．５〜１ｇである。
【００２２】本製剤を上部消化管出血の治療に適用する
にあたっては、上記したように適当な溶媒、例えば、緩
衝液、牛乳、生理食塩液または蒸留水に溶かし、トロン
ビンとして５０〜１０００単位／ｍｌにして投与され
る。その際、必要に応じて制酸剤を併用することもでき
る。
にあたっては、上記したように適当な溶媒、例えば、緩
衝液、牛乳、生理食塩液または蒸留水に溶かし、トロン
ビンとして５０〜１０００単位／ｍｌにして投与され
る。その際、必要に応じて制酸剤を併用することもでき
る。
【００２３】上記組成からなる本発明の製剤は、室温状
態においてもトロンビン活性が長期間にわたり維持され
ており、安定性の優れた製剤である。また、本製剤は、
適当な溶媒、例えば緩衝液、牛乳、生理食塩液または蒸
留水に溶かした場合、１分以内に溶解し沈澱物は見られ
ない。更に、この溶液中のトロンビン活性は２４時間低
下は見られなかった。
態においてもトロンビン活性が長期間にわたり維持され
ており、安定性の優れた製剤である。また、本製剤は、
適当な溶媒、例えば緩衝液、牛乳、生理食塩液または蒸
留水に溶かした場合、１分以内に溶解し沈澱物は見られ
ない。更に、この溶液中のトロンビン活性は２４時間低
下は見られなかった。
【００２４】
【発明の効果】以下に、本発明を実験例により具体的に
説明し、本発明の効果を明らかにする。
説明し、本発明の効果を明らかにする。
【００２５】実験例１ 安定化剤の効果の実験 後記の実施例１または参考例１の製剤約１ｇを密封した
容器に入れ、６０℃の過酷な条件下で最長２ヶ月間放置
し、その間における各製剤のトロンビン活性の低下を測
定することによって、安定化剤の有無による安定化の比
較実験を試みた。
容器に入れ、６０℃の過酷な条件下で最長２ヶ月間放置
し、その間における各製剤のトロンビン活性の低下を測
定することによって、安定化剤の有無による安定化の比
較実験を試みた。
【００２６】トロンビン活性は日本薬局方第１１改正に
準じて測定し、放置前の製剤のトロンビン活性の値を１
００とし、放置後のもののトロンビン活性の値を求め
た。結果を第１表に示す。
準じて測定し、放置前の製剤のトロンビン活性の値を１
００とし、放置後のもののトロンビン活性の値を求め
た。結果を第１表に示す。
【００２７】
【表１】 数値は、放置前のトロンビン活性を１００とした時の放
置後のトロンビン活性を示す。
置後のトロンビン活性を示す。
【００２８】第１表より明らかなように、本発明の安定
化剤の添加により、高い温度に保存した場合でも顕著な
安定化効果を示している。
化剤の添加により、高い温度に保存した場合でも顕著な
安定化効果を示している。
【００２９】実験例２ 長期安定性の実験 後記の実施例３の製剤約１ｇを、アルミ箔にセロファン
およびプラスチックをラミネートしたシートよりなる袋
に入れヒートシールしたものを、医薬品製造指針の加速
試験基準に準じて、４０℃（±１℃）相対湿度７５％
（±５％）および室温条件下に最長６ヶ月間保存し、そ
の間における製剤のトロンビン活性を測定した。
およびプラスチックをラミネートしたシートよりなる袋
に入れヒートシールしたものを、医薬品製造指針の加速
試験基準に準じて、４０℃（±１℃）相対湿度７５％
（±５％）および室温条件下に最長６ヶ月間保存し、そ
の間における製剤のトロンビン活性を測定した。
【００３０】トロンビン活性の測定は、実験例１と同様
に行った。結果を第２表に示した。
に行った。結果を第２表に示した。
【００３１】
【表２】 数値は、放置前のトロンビン活性を１００とした時の放
置後のトロンビン活性を示す。
置後のトロンビン活性を示す。
【００３２】第２表より明らかなように、本発明製剤
は、４０℃（±１℃）相対湿度７５％（±５％）の条件
下でも６ヶ月間安定であり、上記結果から少なくとも室
温で３年間は安定であると予測することができる安定性
に優れた製剤である。
は、４０℃（±１℃）相対湿度７５％（±５％）の条件
下でも６ヶ月間安定であり、上記結果から少なくとも室
温で３年間は安定であると予測することができる安定性
に優れた製剤である。
【００３３】実験例３ 製剤の溶解性および溶液状態で
の安定性 後記の実施例３の製剤約１ｇを各々１００ｍｌビーカー
にとり、これに蒸留水、生理食塩水、リン酸緩衝液およ
び牛乳を各々５０ｍｌ加え、緩やかに撹拌した時の、溶
解時間（ビーカー底部に粉体の存在が認められなくなる
までの時間）および得られた溶液の性状を観察した。
の安定性 後記の実施例３の製剤約１ｇを各々１００ｍｌビーカー
にとり、これに蒸留水、生理食塩水、リン酸緩衝液およ
び牛乳を各々５０ｍｌ加え、緩やかに撹拌した時の、溶
解時間（ビーカー底部に粉体の存在が認められなくなる
までの時間）および得られた溶液の性状を観察した。
【００３４】更に、これらの溶液を室温に放置し、２４
時間までの各溶液のトロンビン活性を測定した。トロン
ビン活性の測定は、実験例１と同様に行った。結果を第
３表に示す。
時間までの各溶液のトロンビン活性を測定した。トロン
ビン活性の測定は、実験例１と同様に行った。結果を第
３表に示す。
【００３５】
【表３】 数値は、放置前のトロンビン活性を１００とした時の放
置後のトロンビン活性を示す。
置後のトロンビン活性を示す。
【００３６】第３表から明らかなように、本発明の製剤
の溶解性は極めて高く、不溶性の沈澱物はなく、服用性
に優れている。更に、製剤を溶解した溶液中のトロンビ
ン活性は長時間安定であり、有効性に優れている。
の溶解性は極めて高く、不溶性の沈澱物はなく、服用性
に優れている。更に、製剤を溶解した溶液中のトロンビ
ン活性は長時間安定であり、有効性に優れている。
【００３７】
【実施例】次に、本発明を実施例および参考例を挙げて
説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるも
のではない。
説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるも
のではない。
【００３８】本実施例においては、ウシの血漿より抽出
して精製したプロトロンビンにカルシウム塩とトロンボ
プラスチンを作用させて得た、比活性１０００単位／蛋
白質ｍｇ、濃度１万単位／ｍｌのトロンビン溶液を製造
し使用した。
して精製したプロトロンビンにカルシウム塩とトロンボ
プラスチンを作用させて得た、比活性１０００単位／蛋
白質ｍｇ、濃度１万単位／ｍｌのトロンビン溶液を製造
し使用した。
【００３９】実施例１ 所定の単位を含有するトロンビン溶液にグリシンを加え
て溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末
に、白糖を加えて混合撹拌し、混合撹拌下に蒸留水にて
溶解したゼラチン溶液を規定量噴霧し、造粒物を得た。
乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
て溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末
に、白糖を加えて混合撹拌し、混合撹拌下に蒸留水にて
溶解したゼラチン溶液を規定量噴霧し、造粒物を得た。
乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
【００４０】実施例２ 所定の単位を含有するトロンビン溶液に乳糖を加えて溶
解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末に、白
糖を加えて混合撹拌し、混合撹拌下に蒸留水にて溶解し
たゼラチン溶液を規定量噴霧し、造粒物を得た。乾燥機
にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末に、白
糖を加えて混合撹拌し、混合撹拌下に蒸留水にて溶解し
たゼラチン溶液を規定量噴霧し、造粒物を得た。乾燥機
にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
【００４１】実施例３ 所定の単位を含有するトロンビン溶液にＤ−マンニトー
ルを加えて溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られ
た粉末に、白糖を加えて混合撹拌し、混合撹拌下に蒸留
水にて溶解したゼラチン溶液を噴霧し、造粒物を得た。
乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
ルを加えて溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られ
た粉末に、白糖を加えて混合撹拌し、混合撹拌下に蒸留
水にて溶解したゼラチン溶液を噴霧し、造粒物を得た。
乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
【００４２】参考例１ 所定の単位を含有するトロンビン溶液を、凍結乾燥によ
り粉末を得た。得られた粉末に、白糖を加えて混合撹拌
し、混合撹拌下に蒸留水を噴霧し、造粒物を得た。乾燥
機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
り粉末を得た。得られた粉末に、白糖を加えて混合撹拌
し、混合撹拌下に蒸留水を噴霧し、造粒物を得た。乾燥
機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山田 浩史 東京都新宿区四谷一丁目７番地 持田製 薬株式会社内 (56)参考文献 特開 昭56−68607（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−39782（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−218618（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−174（ＪＰ，Ａ) 実開 昭58−121857（ＪＰ，Ｕ) 実開 平２−1747（ＪＰ，Ｕ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/46 A61K 9/14 A61K 47/26
Claims (7)
- 【請求項１】 経口用トロンビン固形製剤の安定化方法
であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、アル
ブミンまたはグリシンから選ばれた１種以上、および、
乳糖以外の賦形剤を含有させることを特徴とするトロン
ビン製剤の室温での長期安定化方法。 - 【請求項２】 経口用トロンビン固形製剤の安定化方法
であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、アル
ブミンまたはグリシンから選ばれた１種以上、および、
賦形剤を含有させることを特徴とする、溶解性に優れた
トロンビン製剤の室温での長期安定化方法。 - 【請求項３】 経口用トロンビン固形製剤の安定化方法
であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、グリ
シン、および、賦形剤を含有させることを特徴とするト
ロンビン製剤の室温での長期安定化方法。 - 【請求項４】 経口用トロンビン固形製剤の安定化方法
であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、グリ
シン、および、賦形剤を含有させることを特徴とする、
溶解性に優れたトロンビン製剤の室温での長期安定化方
法。 - 【請求項５】 経口用トロンビン固形製剤の安定化方法
であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、アル
ブミンまたはグリシンから選ばれた１種以上、および、
乳糖以外の賦形剤を含有させてなる固形製剤を、アルミ
箔ラミネートシートよりなる袋に入れ、ヒートシール包
装することを特徴とする、溶解性に優れたトロンビン製
剤の室温での長期安定化方法。 - 【請求項６】 経口用トロンビン固形製剤の安定化方法
であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、グリ
シン、および、賦形剤を含有させてなる固形製剤を、ア
ルミ箔ラミネートシートよりなる袋に入れ、ヒートシー
ル包装することを特徴とする、溶解性に優れたトロンビ
ン製剤の室温での長期安定化方法。 - 【請求項７】 経口用トロンビン固形製剤の安定化方法
であって、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の安
定化方法を用いることを特徴とするトロンビン製剤の室
温での長期保存方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6261464A JP3028274B2 (ja) | 1994-09-30 | 1994-09-30 | トロンビン固形製剤の安定化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6261464A JP3028274B2 (ja) | 1994-09-30 | 1994-09-30 | トロンビン固形製剤の安定化方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2050494A Division JPH0813750B2 (ja) | 1990-03-01 | 1990-03-01 | 経口用トロンビン製剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9062524A Division JP3028298B2 (ja) | 1997-02-28 | 1997-02-28 | 経口用トロンビン製剤 |
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Family
ID=17362267
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Country Status (1)
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-
1994
- 1994-09-30 JP JP6261464A patent/JP3028274B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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| JPH07165604A (ja) | 1995-06-27 |
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