JPS62234030A - ｔＰＡ医薬組成物 - Google Patents
ｔＰＡ医薬組成物Info
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- JPS62234030A JPS62234030A JP61074370A JP7437086A JPS62234030A JP S62234030 A JPS62234030 A JP S62234030A JP 61074370 A JP61074370 A JP 61074370A JP 7437086 A JP7437086 A JP 7437086A JP S62234030 A JPS62234030 A JP S62234030A
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
り又上辺１月±１
本発明は組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔｉｓｓｕ
ｅ Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ（以
下、 ｔＰＡとして示す）ｌ含有医薬組成物に関する。
ｅ Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ（以
下、 ｔＰＡとして示す）ｌ含有医薬組成物に関する。
さらに詳しくは１本発明はｔＰＡにメグルミンまたはそ
の塩を配合することを特徴とする。水溶性の高められた
ｔＰＡ含有医薬組成物に関する。
の塩を配合することを特徴とする。水溶性の高められた
ｔＰＡ含有医薬組成物に関する。
′ とそのｐ へ
ｔＰＡは、生体内においてプラスミノーゲンに作用して
プラスミンを生成させ、このプラスミンが血栓のフィブ
リン網を破壊し溶解せしめるところから、血栓の形成に
よって生じる循環器系の疾患の治療に有用な物質である
ことが知られている。
プラスミンを生成させ、このプラスミンが血栓のフィブ
リン網を破壊し溶解せしめるところから、血栓の形成に
よって生じる循環器系の疾患の治療に有用な物質である
ことが知られている。
ところが、 ｔＰＡは水に極めて難溶の蛋白質であるか
ら、 ｔＰＡを水に溶解して投与する製剤、例えば注射
剤とすることは非常に困難である。これはｔＰＡの医療
における実用化にあたって最大の問題点である。
ら、 ｔＰＡを水に溶解して投与する製剤、例えば注射
剤とすることは非常に困難である。これはｔＰＡの医療
における実用化にあたって最大の問題点である。
従って、本発明の目的は、医療における使用に満足しう
る程度に水溶性の高められたｔＰＡ医薬組成物を提供す
ることにある。
る程度に水溶性の高められたｔＰＡ医薬組成物を提供す
ることにある。
６、 占 るための
本発明者等は、 ｔＰＡの水に対する溶解度を高めるた
めの技術について種々検討を行い、その結果ジイソシア
ネートと結合したゼラチン部分加水分解物あるいはアル
ギニンを配合することにより ｔＰＡの水溶性が向上し
た組成物が得られるとの知見を得、それぞれ先に特許出
願している（特願昭１３０−１９８，８２９号および８
０−２５８，８２４号）。
めの技術について種々検討を行い、その結果ジイソシア
ネートと結合したゼラチン部分加水分解物あるいはアル
ギニンを配合することにより ｔＰＡの水溶性が向上し
た組成物が得られるとの知見を得、それぞれ先に特許出
願している（特願昭１３０−１９８，８２９号および８
０−２５８，８２４号）。
本発明者等はさらに検討を続けた結果、 ｔｐＡにメグ
ルミンまたはその塩を配合することにより ｔＰＡの水
に対する溶解度が著しく増大することを知り、本発明を
完成するに至った。
ルミンまたはその塩を配合することにより ｔＰＡの水
に対する溶解度が著しく増大することを知り、本発明を
完成するに至った。
本発明において、 ｔＰＡは天然物より抽出して得られ
たものであっても、また遺伝子組換技術によって人工的
に作成された微生物あるいは動物細胞の培養物から得ら
れたものであってもよく、その大洲によって本発明が限
定されることはない。
たものであっても、また遺伝子組換技術によって人工的
に作成された微生物あるいは動物細胞の培養物から得ら
れたものであってもよく、その大洲によって本発明が限
定されることはない。
本発明においては、メグルミンまたはその塩が使用され
る。メグルミンの塩は塩として入手されるものを直接に
使用してもよいが、本発明組成物中にメグルミンおよび
無機酸または有機酸をそれぞれ配合することによって与
えられてもよい、塩の例としては塩酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、グルコン酸塩等を挙げることができる。
る。メグルミンの塩は塩として入手されるものを直接に
使用してもよいが、本発明組成物中にメグルミンおよび
無機酸または有機酸をそれぞれ配合することによって与
えられてもよい、塩の例としては塩酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、グルコン酸塩等を挙げることができる。
本発明の医薬組成物は、ｔＰＡおよびメグルミンまたは
その塩が一緒に含有されている固形または水性組成物ば
かりでなく、たとえば用時調整注射剤としてｔＰＡ含有
凍結乾燥バイアルとメグルミンまたはその塩を含有する
溶解用アンプルの組合わせのようなｔＰＡとメグルミン
またはその塩が別個に包装された形態におけるものをも
包含する。
その塩が一緒に含有されている固形または水性組成物ば
かりでなく、たとえば用時調整注射剤としてｔＰＡ含有
凍結乾燥バイアルとメグルミンまたはその塩を含有する
溶解用アンプルの組合わせのようなｔＰＡとメグルミン
またはその塩が別個に包装された形態におけるものをも
包含する。
本発明の組成物は、医薬製剤の製造において通常使用さ
れる補助成分、たとえば増量剤、安定化剤、緩衝化剤、
等張化剤等を随意に配合することができる。
れる補助成分、たとえば増量剤、安定化剤、緩衝化剤、
等張化剤等を随意に配合することができる。
本発明組成物の製造は所望の組成物形態に応じて、それ
ぞれにおける通常の製造方法に従っておこなえばよい、
−例を示せば次のごとくである。 ｔＰＡ水溶液をバ
イアルに分注し、凍結乾燥してｔＰＡ含有粉末のバイア
ルを用意する。別に本発明に係る添加物の水溶液をバイ
アルに分注し、用意する０両者を組合わせて本発明組成
物とする。
ぞれにおける通常の製造方法に従っておこなえばよい、
−例を示せば次のごとくである。 ｔＰＡ水溶液をバ
イアルに分注し、凍結乾燥してｔＰＡ含有粉末のバイア
ルを用意する。別に本発明に係る添加物の水溶液をバイ
アルに分注し、用意する０両者を組合わせて本発明組成
物とする。
作−Ｕ
本発明の作用はｔＰＡの水に対する溶解度のと昇であり
、それによってｔＰＡの高濃度水溶液が提供される。従
って具体的な例としては高力価のｔＰＡ含有注射剤が提
供される。後記実験例によれば、 ｔＰＡの水に対す
る溶解度を力価単位（ｕ）で示せばメグルミンを添加し
ない場合には２１００ｕ／ｍｌであったが、当該物を添
加する場合には、その１％テ１７．０００ｕ／ｍｌ、２
％で８５．０００ｕ／ｍ１． ５％で３３１．０００ｕ
／ｍｌであった。すなわち溶解度に対する飛躍的な増大
作用が観察される。
、それによってｔＰＡの高濃度水溶液が提供される。従
って具体的な例としては高力価のｔＰＡ含有注射剤が提
供される。後記実験例によれば、 ｔＰＡの水に対す
る溶解度を力価単位（ｕ）で示せばメグルミンを添加し
ない場合には２１００ｕ／ｍｌであったが、当該物を添
加する場合には、その１％テ１７．０００ｕ／ｍｌ、２
％で８５．０００ｕ／ｍ１． ５％で３３１．０００ｕ
／ｍｌであった。すなわち溶解度に対する飛躍的な増大
作用が観察される。
実−施一例
以下に記載する実施例によって本発明をさらに具体的に
説明する。
説明する。
実施例１
メグルミン１０ｇ、マニトール３ｇを含む水溶液を塩酸
でｐＨ７に調整し、全量を１００ｍ１とした溶液の中に
ｔＰＡ１千万単位を含む水溶液を無菌的に調整し１１ず
つバイアルに分注し凍結乾燥し密封する。
でｐＨ７に調整し、全量を１００ｍ１とした溶液の中に
ｔＰＡ１千万単位を含む水溶液を無菌的に調整し１１ず
つバイアルに分注し凍結乾燥し密封する。
別に注射用蒸留水２１を含むアンプルを用意し溶解用の
アンプルとする。
アンプルとする。
実験例２
無菌的に調整したｔＰＡ粉末１千万単位と、無菌のマニ
トール３ｇを均一に混合し。
トール３ｇを均一に混合し。
ｌバイアル当り ｔＰＡが１０万単位となるように充填
し密封する。
し密封する。
別に、メグルミン１０ｇを含む水溶液を乳酸でｐＨ７に
調整し、全量を２００ｍ１とした溶液を無菌的に調整し
２１ずつアンプルに分注し、溶解用アンプルとする。
調整し、全量を２００ｍ１とした溶液を無菌的に調整し
２１ずつアンプルに分注し、溶解用アンプルとする。
ｉ旦五激」
実験例によって本発明の詳細な説明する。
実験例１
ｔＰＡの４０万単位相当量を小試験管に秤取し、これに
メグルミンを当該メグルミンと当丑の各種の酸でｐＨを
７に調整した水溶液１１を加え、撹拌後遠沈し、上澄液
を検体試料とした。なお、メグルミン濃度は２％となる
ようにした、別に、検体試料においてメグルミンに換え
当該メグルミンと等モルの水酩化ナトリウムを用いる以
外は検体試料とまったく同様に操作した水溶液を用意し
、対照試料とした。
メグルミンを当該メグルミンと当丑の各種の酸でｐＨを
７に調整した水溶液１１を加え、撹拌後遠沈し、上澄液
を検体試料とした。なお、メグルミン濃度は２％となる
ようにした、別に、検体試料においてメグルミンに換え
当該メグルミンと等モルの水酩化ナトリウムを用いる以
外は検体試料とまったく同様に操作した水溶液を用意し
、対照試料とした。
各試料の一定量をとり、Ｑ、ＩＭ）リス塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ８、ＢＳＡ含有）で希釈し、フィブリンプレートによ
り ｔＰＡの活性（ｕ／ｍｌ）を測定した。
Ｈ８、ＢＳＡ含有）で希釈し、フィブリンプレートによ
り ｔＰＡの活性（ｕ／ｍｌ）を測定した。
結果を表１に示す０表中の数値はｔＰＡの活性（ｕ／ｍ
ｌ）を表す０表１より ｔＰＡの溶解度は、適宜に選択
された酸の添加によっても増加するが、さらにメグルミ
ンの添加によって著しく増大することが判明する。
ｌ）を表す０表１より ｔＰＡの溶解度は、適宜に選択
された酸の添加によっても増加するが、さらにメグルミ
ンの添加によって著しく増大することが判明する。
表１
実験例２
実験例１においてメグルミン濃度を１％。
２％、５％とし、酸としては塩酸のみを使用して実験例
１と同様の検体試料を用意し、ｔＰＡの活性（ｕ／ｍｌ
）を測定した。結果を表２に示す０表２よりメグルミン
濃度の上昇にともないｔＰＡの溶解度が増大することが
判明する。
１と同様の検体試料を用意し、ｔＰＡの活性（ｕ／ｍｌ
）を測定した。結果を表２に示す０表２よりメグルミン
濃度の上昇にともないｔＰＡの溶解度が増大することが
判明する。
表２
Claims (1)
- 組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）にメグルミ
ンまたは、その塩を配合してなる、組織プラスミノーゲ
ン活性化因子含有医薬組成物。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61074370A JPH0678241B2 (ja) | 1986-04-02 | 1986-04-02 | ｔＰＡ医薬組成物 |
| ES87104825T ES2031846T3 (es) | 1986-04-02 | 1987-04-01 | Compuesto medico que contiene tpa y uso del mismo. |
| CA000533589A CA1289472C (en) | 1986-04-02 | 1987-04-01 | Tpa-containing medical composition |
| AT87104825T ATE56147T1 (de) | 1986-04-02 | 1987-04-01 | T-pa enthaltende medizinische zubereitung und deren verwendung. |
| EP87104825A EP0242653B1 (en) | 1986-04-02 | 1987-04-01 | Tpa-containing medical composition and use thereof |
| DE8787104825T DE3764697D1 (de) | 1986-04-02 | 1987-04-01 | T-pa enthaltende medizinische zubereitung und deren verwendung. |
| US07/430,949 US4985245A (en) | 1986-04-02 | 1989-11-03 | tPA-containing medical composition |
| GR90400232T GR3000751T3 (en) | 1986-04-02 | 1990-09-06 | Tpa-containing medical composition and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61074370A JPH0678241B2 (ja) | 1986-04-02 | 1986-04-02 | ｔＰＡ医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62234030A true JPS62234030A (ja) | 1987-10-14 |
| JPH0678241B2 JPH0678241B2 (ja) | 1994-10-05 |
Family
ID=13545204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61074370A Expired - Lifetime JPH0678241B2 (ja) | 1986-04-02 | 1986-04-02 | ｔＰＡ医薬組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4985245A (ja) |
| EP (1) | EP0242653B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0678241B2 (ja) |
| AT (1) | ATE56147T1 (ja) |
| CA (1) | CA1289472C (ja) |
| DE (1) | DE3764697D1 (ja) |
| ES (1) | ES2031846T3 (ja) |
| GR (1) | GR3000751T3 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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