JPS61501148A - 終末減菌し得る等張薬剤組成物 - Google Patents

終末減菌し得る等張薬剤組成物

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JPS61501148A
JPS61501148A JP50056485A JP50056485A JPS61501148A JP S61501148 A JPS61501148 A JP S61501148A JP 50056485 A JP50056485 A JP 50056485A JP 50056485 A JP50056485 A JP 50056485A JP S61501148 A JPS61501148 A JP S61501148A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 終末滅菌し得る等張薬剤組成物 本発明は、特に非経口投与用の薬剤、ヘパリン、ドパミン、シメチジンおよびゲ ンタミシンの7g液に関する。特に本発明はこれら薬剤の溶液を希薄溶液中にお けるそれらの短期および長期安定性を保存しながら終末滅菌することに関する。
系統的名称4−(2−アミノエチル) −1,2−ベンゼンジオールを有するド パミンは塩酸塩として商業的に入手し得る。その治療上の用途は、心筋梗塞、外 傷、敗血症、心切開手術、腎不全またはうっ血性心麻痺によるショックの治療に おいて血液動態インバランスを修正することである。従ってそれは注射用水に熔 解され、次に0゜9%塩化ナトリウム、5%デキストロース、5%デキストロー トと0.9%塩化ナトリウム、乳酸化リンゲル溶液、乳酸化リンゲル溶液中の5 %デキストロース、または1/6M乳酸ナトリウムよりなる群から選ばれた希薄 溶液中に希釈されていた(An+erican HospitalFormul ary 5ervice、 12 : 12 (1976) ) e ドパミン 溶液は標準的操作および投薬速度に従い、通常静脈内に1ないし5■/kg体重 /winの速度で、静脈圧の所望の上昇が得られるまで投与量を増加して注入さ れる。
ヘパリンは、エステル化された硫酸の高含量を有する、天然に存在する高分子量 ポリサッカライドである。それはナトリウム塩として商業的に入手し得るが、他 の薬理学的に許容し得る塩もここで使用するヘパリンなる用語の範囲内であると 考えるべきである。血栓障害の治療のため、10.000ないし40,0001 .s、P、栄位が1ないし2eの希釈液に溶解され、投与ルートおよび患者の体 重に応して変化する投与量で静注または筋注される。投与量は血液凝固時間アッ セイに基づいて滴定されるであろう。治療用投薬の処方および投与は当業者に周 知である。
ヘパリンはデキストロース、塩化ナトリウム、転化糖、リンゲル液、乳酸化リン ゲル液および1/61乳酸ナトリウムを含む注入液と共存し得ることが報告され ている(American Ho5pital FormularyServi ce 20 : 12.04 (1,976) )。
ゲルタミシンは良く知られた抗生物質である。それは硫酸塩として商業的に入手 し得るが、他の薬理学的に許容し得る有機酸もしくは鉱酸塩もこごて使用るゲン タミシンの意味の範囲に属すべきである。また、種々の既知のゲンタミシン成分 、例えばC1,Cz、 CxaおよびAもゲンタミシンなる用語によって包含さ れるものと解すべきである。
ゲンタミシンは以下の静脈液中に0.2ないし2.5■/成の力価において溶解 されていた。5%デキストロート添加10%デキストラン40;5%デキストロ ース:10%デキストロース; p01ysal溶液中の5%デキストロース;  Po!ysal−M溶液中の5%デキストロース;5%デキストロース添加l 5olyte Pfg液:5%デキストロース添加1solyte M溶液;5 %デキストロース添加Tsolyte Ei液;乳酸化リンゲル注射液;5%デ キストロース中のNormosol M溶液;Normosol−R; Nor mosol−Rp H7,4; 5%デキストロース中のNormosol−R 溶液;リンゲル注射液;0.9%塩化ナトリウム注射液;電解質隘2添加5%T ravert熔液;および電解質!1kL3添加10%Travert溶液。4 00mcg /miおよび800mcg /meの濃度におけるゲンタミシンは 20%マンニトール溶液中で室温において24時間力価を維持する(Ameri can Ho5pital For+nulary 5ervice 8 :  12.28 (1976) )。
シメチジンは系統的名称N”−シアノ−N−メチル−N’−(2−((5−メチ ル−IH−イミダゾール−4−イル)メチル〕チオ〕−エチル〕−グアニジンを 有するヒスタミンH2受容体アンタゴニストである。それは−二指IlJ%I! ffi瘍および分泌過多状態の治療または緩和に使用される。
推奨静脈内投与は、約3■/戴ないし12■/淑の濃度を有する希薄溶液に熔解 したシメチジン300■を6時間までの期間に放出する。多数の静脈内溶液が環 境室内温度において1週間シメチジンと共存し得ることが判明している(Mye rson+ ” Tagamet brand ofCimetidine”  (1981) ) 、これは10%マンニトールおよび各種のデキストロース含 有希釈液を含む。
これまでこれら薬剤の静脈内投与のための慣用の方法は、得られた溶液を実質上 血液と等張にするような溶質を含有している希釈液中への再構成および希釈であ った。最も普通に使用される希釈液は食塩水およびデキストロース水溶液であっ た。これらの溶液は慣例的に注文に応じて病院内薬局において約1週間までの短 期間貯蔵のために調製されていた。しかしながら、本出願人は最終ユーザーの設 備から離れた工業的設備においてこれら薬剤を製造するプログラムを開拓した。
このプログラムのもとで、これら薬剤の溶液は、注入前さらに希釈することな( 直ちに非経口投与するのに通した濃度に調製される。次に溶液は容器に充填され 、終末滅菌される。終末滅菌とは、容器およびそれらの溶液をすべての外来微生 物が殺滅されるまで加熱することを意味する。滅菌条件は苛酷であり、通常12 1℃以上で容器寸法および特性に依存して約24分ないし1時間である。
もし製造者の薬剤溶液が非経口投与に通すべきであれば、それらは溶液を血液の 適応する等張度に浸透圧制御するための剤を含まなければならない。薬剤自体は 、緩和な貢献をなすことができるけれども、この目的に適当な濃度にはない。最 も普通に用いられる浸透圧剤は塩化ナトリウムおよびデキストロースであった。
前述した薬剤は終末滅菌でき、食塩水中長期間(1週間ないし2年)貯蔵するこ とができるけれども、デキストロース中では不安定である。着色および活性低下 が見られるであろう。他方、食塩水はその高い塩化ナトリウム含量のため、特に シメチジン療法においては希釈剤として好ましくない。かくして、医学的に許容 でき、そして終末滅菌および長期間貯蔵においてヘパリン、ゲンタミシン、シメ チジンまたはドパミンと有害に相互反応しない等張溶質に対する要望が存在して いる。
杢虜」Bηl斐 前記要望は、前記4種の薬剤の溶液中の等張化剤として、グリセロール、マンニ トールおよび/またはソルビトールを使用することによって充足される。デキス トロースと異なって、これら3f!の剤は、終末滅菌および貯蔵に際して色変化 または活性低下を生じるように薬剤と有害に相互反応しない。
罷緻象関凱 グリセロール、マンニトールまたはソルビトールは混合してもくしは単独で、ま たは塩化ナトリウムもしくは薬理学的に許容し得るポリマー等のような他の既知 の等張化剤との組合せにおいて使用することができる。グリセロール単独を主要 な等張化剤として使用することが好ましいが、緩衝剤、栄養剤、薬剤、塩、抗酸 化剤またはイ也の溶質も少しはa献させることができる。マン=)−/しおよび ソルビトールは好ましい剤ではない。
グリセロール、マンニトールまたはソルビトールは、使用する剤に応して約0. 5ないLt 5.0重量%の範囲の濃度において使用することができる。グリセ ロールはその分子量がマンニトールおよびソルビトールより小さいので、5.0 %より少ない量が通常用いられるであう。多い量は大部分の患者に、特に薬剤溶 液が電解質および他の溶質のような他の成分も含んでいるならば、副作用、例え ば脱水症状へ導くので臨界的である。下型は臨界的でな(、グリセロール、マン ニトールまたはソルビトール以外の浸透圧剤を溶液に使用できる程度と、他のf 6質による貢献とを反映するに過ぎない。しかしながら最終溶液は溶血および静 脈炎を起こし得るので高張であってはならない。
に記したように、この溶液は緩ih剤、アスコルビン酸のような抗酸化剤、重亜 硫酸塩またはメタ重亜硫酸塩、カリウムのような塩または他の電解質、ヘパリン 、シメチジン、ゲンタミシンおよびドパミンの滅菌希薄溶液の処方に以前から使 用されている他の安定剤および物質を含有することができる。該溶液は栄養目的 のためアミノ酸を含有してもよい。溶液のpHは、薬剤安定性に最適な9Hを提 供するために薬理学的に許容し得る酸または塩基で調節されるであろう。この希 薄溶液は経腸もしくは筋肉内投与のための一般的用途のものではない。
デキストロースを上進るグリセロール、マンニトールまたはソルビトールの利益 は、デキストロースはp H3,5においてのみ最適に安定であるが、グリセロ ール、マンニトールおよびソルビトールはpH3ないし11の範囲を通じ安定で あることである。このためそれらは、すべて3.5より大きいpHレベルに最適 安定性ををするヘパリン、シメチジンおよびゲンタミシンに使用する時に利益を 提供する。
上記溶液は、典型的には、グリセロール、マンニトールおよび/またはソルビト ールと、薬剤および他の所望の溶質とを水に熔解し、それらを容器に充填し、容 器を密閉シールし、そして中味を熱滅菌することによって製造し得る。容器は患 者への注入に特別に適応したガラスもしくは可撓性容器、すなわちボート、キャ ップ、または注入によって患者へ溶液を送るための導管(投与セット)と無菌状 態で連通ずるだめの他の手段を含んでいる任意の容器でよい。このタイプの容器 は商業的に入手可能であり、例えば米国特許第4,046゜276号および第4 .393,909号に開示され、そしてトラベノール、ラボラトリーズ、インコ ーホレイテッドによって販売されているViaflex容器によって構成されて いるように良く知られている。
無菌の薬剤溶液は長期間貯蔵に、すなわち約1週間以上そして2年以上まで置く ことができる。それらは室温で貯蔵することができ、冷凍を必要としない。
それらは前述の薬剤の希薄溶液が以前に投与されていたのと全く同じ態様で、主 として静脈内注入によって患者へ投与することができる。一般に、該薬剤は上で 論じた治療投与量において末梢カテーテルにより連続的または間歇的に注入され る。
以下の実施例は単に例証を意図し、特許請求の範囲を叱定するものと解してはな らない。
実施例1 ヘパリンナトリウムU、S、P、 25,000υ、S、P、単位をpi(7の リン酸緩tE液400戴に熔解する。12.5 gのグリセリンが溶液へ添加さ れ、約50 U、S、P、単位/成の最終ヘパリン濃度を有する最終容積500 戴とするのに十分な容積のリン酸緩衝液が加えられる。この溶液は600淑容量 のν1aflexバッグへ充填され、そしてバッグがシールされる。該バッグお よび中味は121 ”Cで1時間オートクレーブ処理され、冷却され、貯蔵され る。
実施例2 最終ヘパリン濃度が20.40.80または100 υ、s、p、単位/淑とな るようにヘパリンの最初の量を調節することを除いて、実施例1が繰り返される 。
実施例3 ドパミン塩酸塩400■を2.5%−t/Vol グリセロールと0.05%− t/Vo1重亜硫酸ナトリウムを含有する溶液200厭中に熔解し、pH3,5 へNaOHまたはHCi!でpHを調節し、そして同じ溶液の適量を加えて25 0淑とし、ドパミン濃度的1.6mg/iを有する最終容積250淑とする。溶 液は約300成容量のViaflexバッグへ充填され、そしてバッグがシール される。ハングおよび中味は121°Cにおいて24分間加熱され、冷却され、 そして2年間まで貯蔵される。
実施例4 ドパミンの濃度が約0.4.0.8または3.2■/淑へ調節されることを除い て、実施例3が繰り返される。
実施例5 ゲンタミシン硫酸塩U、S、P、100 mgが2.5%Wt/volグリセロ ールを含有する水溶液100d中に溶解され、そしてpHがNaOHまたはHC lで4.0へ調節される。Viaflex容器が該溶液で充填され、シールされ 、121℃で30分間熱滅菌され、冷却される。これは2年まで貯蔵できる。上 記操作はゲンタミシン硫酸塩11.s、P、40゜60.80,120,200 または240■について繰り返される。
実施例6 ゲンタミシンを300,600および1200■の量のシメチジン塩酸塩に代え 、そしてpHを4.0でなく6.0へ調節することを除いて、実施例5が繰り返 される。滅菌した溶液はViaflexバフグ中で2年まで貯蔵することができ る。
国際調査報告 1Mm11m1lesal M91i+#116M ha、 p(7715q  3 、、 、シ]J591mmv+m+−^帥−=” pcrlus Ill  5 t○0059+1tTTAC)!MEN〒 To PCT’/てSA/21 0 (suppLemanセan 5h=ee +21

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 1.グリセロールと、ヘパリン、ゲンタミシン、ドパミンまたはシメチジンの群 から選ばれた薬剤を含む実質上等張な無菌溶液。
  2. 2.水不溶性脂肪、タンパク、体液、血球、またはヘパリン、ゲンタミシン、ド パミンまたはシメチジン以外の薬剤を実質上含んでいない請求の範囲第1項の溶 液。
  3. 3.グリセロールが約5.0%wt/volより小さい濃度で存在する請求の範 囲第1項の溶液。
  4. 4.グリセロールが約1ないし2.5%wt/vo1の濃度で存在する請求の範 囲第3項の溶液。
  5. 5.グリセロールまたは薬剤のどちらも放射性アイソトープを含有しない請求の 範囲第1項の溶液。
  6. 6.塩化ナトリウムの等張的に有効濃度を実質的に含有しない請求の範囲第1項 の溶液。
  7. 7.アミノ酸または抗酸化剤をさらに含有する請求の範囲第1項の溶液。
  8. 8.モノーまたはジサッカライドを実質的に含有しない請求の範囲第1項の溶液 。
  9. 9.デキストロースを実質的に含有しない請求の範囲第8項の溶液。
  10. 10.薬剤がヘパリンである請求の範囲第1項の溶液。
  11. 11.薬剤がゲンタミシンである請求の範囲第1項の溶液。
  12. 12.薬剤がドパミンである請求の範囲第1項の溶液。
  13. 13.薬剤がシメチジンである請求の範囲第1項の溶液。
  14. 14.患者へ請求の範囲第1項の溶液を非経口的に投与することよりなる方法。
  15. 15.(a)水、(b)グリセロール、(c)ヘパリン、ゲンタミシン、ドパミ ンまたはシメチジンの治療的有効量、および(c)緩衝剤または抗酸化剤よりな り、グリセロールの量が組成物を実質上等張とするような量である無菌溶液。
  16. 16.溶液を患者へ放出するための手段と無菌連通のための手段を持っている容 器中に請求の範囲第1項の組成物を含んでいるアセンブリ。
  17. 17.(a)グリセロールと、ヘパリン、ゲンタミシン、ドパミン、またはシメ チジンの群から選ばれた薬剤とを水に溶解し、(b)該溶液を熱滅菌することよ りなる方法。
  18. 18.溶液を容器を移し、熱滅菌前に容器を密封シールすることを含む請求範囲 第17項の方法。
  19. 19.容器が可撓性である請求の範囲第18項の方法。
  20. 20.容器は患者へ溶液を放出するための手段と無菌連通のための手段を持って いる請求の範囲第18項の方法。
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