TWI552998B - ６－氟－３－羥－２吡羧醯胺之鈉鹽 - Google Patents
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Description
本發明係關於6-氟-3-羥-2-吡羧醯胺(以下稱為「化合物A」)之鈉鹽的結晶、含其之注射用製劑、及其製造方法。
近來H1N1流行性感冒病毒已造成全球性大流行，且其他之致病性病毒發生為未來的隱憂。
目前係使用例如奧司他韋(Oseltamivir)、然那麥韋(Zanamivir)、波羅麥韋(Peramivir)、浪尼那麥韋(Laninamivir)、與阿曼他丁(Amantadine)作為流行性感冒之治療用藥。然而這些醫學藥劑係具有例如以下之缺點。奧司他韋無法對口服投藥有困難之病患投藥。然那麥韋對孩童及老人投藥有困難。波羅麥韋投藥極耗時。阿曼他丁則對B型流行性感冒病毒無效且已出現抗藥性病毒。浪尼那麥韋為吸入性藥物，其不適合失智及重症病患且對孩童投藥有困難。
現在需要更優良之流行性感冒治療用藥。具體而言，現在需要可對口服投藥有困難之病患、孩童及老人投藥的注射劑。
同時對於改良醫藥化合物於水中的溶解度之方法已發表許多報告。例如已知將水不溶性醫藥化合物的狀態改變成非晶狀態而改良水中溶解度之方法。通常非晶狀態化合物係呈現比其結晶狀態優良之水中溶解度(專利文獻1)。
化合物A或其鹽係具有優良之抗病毒活性，且可作為病毒感染之治療用藥(專利文獻2)。然而化合物A在水中具低溶解度，因此尚無法注射化合物A或其鹽。
本發明人使用通常作為鹼之氫氧化鈉而製備化合物A之鈉鹽的水溶液，然後依照習用方法製造冷凍乾燥製劑而改良化合物A之水中溶解度。由此方法所獲得的化合物A之鈉鹽為非晶無水粉末，因此預期其在水中快速地溶解。然而與預期相反，所獲得的冷凍乾燥製劑為溶解度不良且溶解需要長時間之冷凍乾燥塊。更具體地說明，在將溶劑加入該冷凍乾燥製劑時，冷凍乾燥塊變成不易溶解之團塊物質而使溶解極耗時間。化合物A之鈉鹽的非晶冷凍乾燥製劑為溶解需要長時間且難以處理而在使用上大為不便之製劑。
至於製備冷凍乾燥製劑之方法，已知一種其中提供退火步驟之方法。然而退火步驟對冷凍乾燥製劑之溶解度的影響依物質而不同。因此現在仍以試誤法方式研究中(非專利文獻1)。
[專利文獻1]JP 3413406號專利
[專利文獻2]國際公告WO 00/10569號小論文
[非專利文獻1]Development of medicinal drug，第11卷，第393頁，2000年
現在需要發展溶解度優良之化合物A或其鹽的注射用製劑。
本發明人已深入地進行研究以達成以上之願望。結果發現：
(1)化合物A之鈉鹽(以下稱為「鹽A」)於水中的溶解度高，
(2)鹽A結晶之溶解速率、及經研磨鹽A結晶之溶解速率均顯著地高，及
(3)含有鹽A結晶及/或經研磨鹽A結晶之製劑係溶解度優良。
更具體而言，鹽A結晶可藉由將結晶從鹽A溶液沉澱而製造。該結晶在水中係溶解度高且溶解速率顯著地高。因此含有鹽A結晶之製劑係溶解度優良且可作為注射用製劑。
此外，經研磨鹽A結晶係溶解度高且溶解速率顯著地高。因此含有經研磨鹽A結晶之製劑係溶解度優良且可作為注射用製劑。
已知粉末填充法為將藥瓶等以粉末填充之技術。然而相較於將溶液分成小部分之方法，粉末填充法難以準確地控制填料含量，且易被細微外來物污染。因此在製造固態注射劑之方法中，冷凍乾燥法為最可靠之方法。
深入研究之結果，本發明人已發現，藉由在將欲接受冷凍乾燥的鹽A水溶液冷凍乾燥之一級冷凍後的溫度提高步驟中控制濃度範圍、pH範圍、及溫度(結晶溫度)範圍，而可在短結晶時間內製造溶解速率顯著地高的鹽A結晶之冷凍乾燥製劑。更具體而言，鹽A結晶可藉由在冷凍乾燥之一級冷凍後提供提高溫度步驟而製造。所生成的結晶即使未研磨仍為水中溶解度高且溶解速率顯著地高。因此含有該結晶之製劑係溶解度優良且可作為注射用製劑。
一再地進行深入研究之結果，本發明人已發現，更優良之冷凍乾燥製劑可藉由對欲冷凍乾燥的鹽A之水溶液加入添加劑而製造。以此方式而完成本發明。
同時已知，在將水從水合物結晶移除時，結晶狀態變成非晶狀態(Yu L.之Advanced Drug Delivery Reviews，第48卷，第29頁，2001年)。
然而即使在冷凍乾燥期間施加脫水操作，本發明之鹽A結晶仍不變成非晶狀態。另外，相較於非晶冷凍乾燥製劑，本發明鹽A之冷凍乾燥製劑具有顯著較高的溶解速率及極高的安定性。
鹽A結晶之優良冷凍乾燥製劑可依照本發明之方法而製造。該冷凍乾燥製劑可容易地維持在滅菌條件，且可容易地從其移除不溶性外來物。因此該冷凍乾燥製劑為實用性優異的注射劑。
更具體而言，本發明係如下：
1.一種鹽A或其水合物的結晶。此結晶係水中溶解度高且溶解速率顯著地高。
2.一種含有鹽A或其水合物的結晶之注射用製劑。該注射用製劑係溶解度優良。
3.一種含有鹽A結晶之冷凍乾燥製劑。該冷凍乾燥製劑係溶解度優良。
4.一種製造含有鹽A結晶之冷凍乾燥製劑之方法，其係包括以下步驟：(1)將含有鹽A之水溶液冷卻而製造冷凍產物；(2)提高該冷凍產物之溫度；(3)將該冷凍產物進一步冷卻；及(4)進行冷凍乾燥。該方法可在短結晶時間內製造溶解速率顯著地高的鹽A結晶之冷凍乾燥製劑。
5.依照以上4之方法，其中在提高該冷凍產物之溫度的步驟中，該冷凍產物的完成溫度係在-15至-5℃之範圍內。將該冷凍產物的溫度設為在-15至-5℃之範圍內則可製造更優良的鹽A結晶之冷凍乾燥製劑。
本發明之鹽A結晶係水中溶解度優良且可作為注射用製劑之藥物。
此外，含有本發明之鹽A結晶的製劑可作為溶解度及安定性優良之注射用製劑。
此外，本發明之製造鹽A結晶之方法可作為製造溶解度及安定性優良之鹽A結晶的冷凍乾燥製劑之方法。
以下詳細說明本發明。
化合物A可藉例如專利文獻2所揭述的方法製造。化合物A係具有互變異構物：6-氟-3-側氧-3,4-二氫-2-吡羧醯胺。此互變異構物係包括於本發明。
本發明之鹽A結晶及含有鹽A結晶之注射用製劑可例如依照以下方法而製造。
鹽A水合物1之結晶可藉由將化合物A與鹼加入水中，將混合物加熱以溶解，添加2-丙醇，及藉過濾收集沉澱結晶而製造。
滿意之水量為化合物A之1至50倍(v/w)，且較佳為5至10倍(v/w)。
鹼之實例係包括氫氧化鈉、碳酸鈉與碳酸氫鈉。
滿意之鹼量為化合物A之1.0當量以上，且較佳為1.0至1.5當量。
滿意之鹼反應溫度為30至100℃，且較佳為40至80℃。
滿意之2-丙醇量為化合物A之5至100倍(v/w)，且較佳為10至30倍(v/w)。
注射用製劑可藉由將藥瓶等填充如此獲得的鹽A水合物1之結晶及/或經研磨鹽A水合物1之結晶而製造。
鹽A水合物2之結晶可藉由將化合物A與鹼加入水中，將混合物溶解，將水溶液冷卻，及藉過濾收集沉澱結晶而製造。
滿意之水量為化合物A之1至50倍(v/w)，且較佳為5至20倍(v/w)。
鹼之實例係包括氫氧化鈉、碳酸鈉與碳酸氫鈉。
滿意之鹼量為化合物A之0.8至2當量，且較佳為0.9至1.1當量。
滿意之鹼反應溫度為0至100℃，且較佳為5至40℃。
滿意之結晶操作冷卻溫度為0至20℃，且較佳為0至5℃。
注射用製劑可藉由將藥瓶等填充如此獲得的鹽A水合物2之結晶及/或經研磨鹽A水合物2之結晶而製造。
鹽A無水物結晶可藉由將鹽A水合物2之結晶在低壓下於-20至60℃靜置而製造。
滿意之靜置時間為0.5至120小時，且較佳為1至72小時。
降壓程度並未特別地限制；然而滿意之程度為100 Pa以下，且較佳為50 Pa以下。
或者鹽A無水物結晶可藉由將鹽A水合物2之結晶在加熱下靜置而製造。
滿意之加熱溫度為30℃以上，較佳為50℃至300℃，且更佳為50℃至150℃。
注射用製劑可藉由將藥瓶等填充如此獲得的鹽A無水物結晶及/或經研磨鹽A無水物結晶而製造。
或者鹽A無水物之注射用製劑可藉由將鹽A水合物2之結晶研磨，然後以如上所述之相同方式乾燥而製造。
其可將化合物A與鹼之水溶液冷凍而獲得冷凍產物。
滿意之水量為化合物A之10至100倍(v/w)，且較佳為10至50倍(v/w)。
鹼之實例係包括氫氧化鈉、碳酸鈉與碳酸氫鈉。其可單獨或以兩種以上型式之混合物而使用。
水溶液之滿意pH為4.0至10，且較佳為6.5至8.5。
一級冷凍步驟之滿意溫度為崩散溫度以下，且較佳為-60至-30℃。
一級冷凍步驟之滿意時間為1至10小時，且較佳為2至5小時。
提高該冷凍產物之溫度且將該冷凍產物維持預設時間(退火)以進行結晶而獲得結晶冷凍產物。
退火步驟之滿意溫度為冷凍產物不解凍且結晶係持續在冷凍產物維持在冷凍狀態之程度；較佳為-20至-2℃，且更佳為-15至-5℃。
維持退火步驟之滿意時間為0.5至48小時，且較佳為1至24小時。
繼而再度將該結晶冷凍產物冷卻。
二級冷凍步驟之溫度較佳為-60至-30℃。
二級冷凍步驟之滿意時間為1至10小時，且較佳為1至5小時。
繼而可實行降壓處理以製造冷凍乾燥製劑。
此步驟可依照通常使用之冷凍乾燥法，例如以兩個步驟實行，即一級乾燥步驟及二級乾燥步驟。
一級乾燥步驟係在低壓下將產物溫度維持在共晶點以下而進行；然而由於溫度係隨水分從該冷凍產物昇華而降低，故設備之預設溫度可為共晶點以上。
該冷凍產物之滿意溫度為-40至-3℃，且較佳為-30至-5℃。
設備之滿意預設溫度為-20至60℃，且較佳為-10至50℃。
一級乾燥步驟中之降壓程度並未特別地限制；然而滿意之程度為100 Pa以下，且較佳為50 Pa以下。
昇華水分量降低則溫度下降速率變慢。結果產物溫度增加且變成幾乎等於預設溫度。通常在此時間點認定一級乾燥步驟結束。
繼而進行二級乾燥步驟。
二級乾燥步驟係在室溫以上進行，且較佳為30至60℃。
在二級乾燥步驟中，為了加速水移除而較佳為增加降壓程度。滿意之降壓程度為0.5至50 Pa，且較佳為1至5 Pa。
二級乾燥步驟可令人滿意地進行直到產物溫度變成幾乎等於預設溫度且產物溫度實際上不改變時。
由該方法所製造的鹽A結晶之粉末X-射線繞射圖案係與方法3所製造的鹽A無水物結晶之粉末X-射線繞射圖案相同。即可使用該方法製造鹽A無水物結晶之冷凍乾燥製劑。
製造本發明冷凍乾燥製劑之方法可依照一般使用的步驟進行殺菌處理等。
在本發明之方法中，由於不使用有機溶劑，故冷凍乾燥製劑無殘餘溶劑。
本發明之冷凍乾燥製劑係對人體無害。
除非另行指定，否則粉末X-射線繞射測量條件係如下。
粉末X-射線繞射測量條件：
所使用的X-射線：CuKα
所施加的電壓：40仟伏
所供應的電流：40毫安
掃描軸：2θ
掃描範圍：2θ=2至40°
粉末X-射線繞射之特徵峰有時依測量條件而改變。通常2θ係具有±0.2°之誤差界限。因而「由2θ所表示的X°繞射角」係指「由2θ所表示的((X-0.2°)至(X+0.2°))繞射角」。
本發明之鹽A結晶係包括水合物1之結晶、水合物2之結晶、及無水物結晶。此外，各種形狀之結晶均包括於該結晶。
其可將添加劑加入含有本發明鹽A之冷凍乾燥製劑，以改良溶解度。
退火步驟之溫度範圍可因加入添加劑而擴大。
添加劑之實例係包括胺基酸、聚醚、醣類、糖醇、鹽、尿素、乙基脲、肌酸酐、菸鹼醯胺、胺基丁三醇、純化大豆卵磷脂、卵白蛋白、牛血清白蛋白、及聚山梨醇酯。其可單獨或以兩種以上型式之混合物而使用。
胺基酸之實例係包括甘胺酸、L-丙胺酸、L-苯基丙胺酸、L-纈胺酸、L-白胺酸、L-異白胺酸、牛磺酸、DL-甲硫胺酸、L-蘇胺酸、L-麩胺酸、L-麩胺酸鈉、乙醯基色胺酸、與L-組胺酸。更佳為L-丙胺酸、L-苯基丙胺酸、L-纈胺酸、L-白胺酸、L-異白胺酸、牛磺酸、DL-甲硫胺酸、L-麩胺酸、與L-組胺酸，且進一步較佳為L-白胺酸、L-異白胺酸、與L-纈胺酸。
聚醚之實例係包括聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、與聚乙二醇4000。更佳為聚乙二醇400。
醣類之實例係包括海藻糖、麥芽糖、葡萄糖、乳糖、純化白糖、果糖、聚葡萄糖40、與環糊精。更佳為聚葡萄糖40。
糖醇之實例係包括D-山梨醇、木糖醇、肌醇、與D-甘露醇。
鹽之實例係包括乙酸鈉、乳酸鈉、L-酒石酸鈉、檸檬酸鈉、柳酸鈉、苯甲酸鈉、與辛酸鈉。
聚山梨醇酯之實例係包括聚山梨醇酯20與聚山梨醇酯80。更佳為聚山梨醇酯80。
較佳添加劑之實例係包括胺基酸、聚醚、醣類、尿素、及聚山梨醇酯。
此外，在方法4之第一步驟中，冷凍乾燥製劑之溶解度可因控制化合物A與鹼之水溶液的pH而改良。
此外，化合物A與鹼之水溶液的滿意pH為4.0至10，較佳為6.5至8.5，且更佳為6.5至7.5。
此外，如果必要，則可對本發明之製劑加入習知添加劑，如滲透壓調節劑、pH調節劑、緩衝劑、溶解劑、安定劑、界面活性劑、舒緩劑、及/或防腐劑。
滲透壓調節劑之實例係包括氯化鈉、甘油與丙二醇。
pH調節劑及/或緩衝劑之實例係包括酸，如氫氯酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、乳酸、順丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、與苯甲酸；鹽，如碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉、檸檬酸二鈉、去氧氯酸鈉、與亞硫酸鈉；及鹼，如氫氧化鈉、胺基丁三醇、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、L-精胺酸、與L-離胺酸。
溶解劑之實例係包括Macrogol與純化大豆卵磷脂。
安定劑之實例係包括亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、焦磷酸鈉、硫代硫酸鈉、偏硫苯甲酸鈉、甲醛次硫酸鈉、乙二胺、依地酸鈉(edetate sodium)、巰乙酸、葡萄糖酸鈉、L-麩胺酸鉀、L-離胺酸-L-麩胺酸酯、軟骨素硫酸鈉、白蛋白、L-天冬胺酸、L-半胱胺酸、與二丁基羥基甲苯。
界面活性劑之實例係包括山梨醇酯脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酯單月桂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、與聚山梨醇酯。
舒緩劑之實例係包括木卡因(lidocaiue)、普魯卡因(procaine)、美普卡因(meprylcaine)、與苄醇。
防腐劑之實例係包括甲酚、酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、氯化苄烷銨、與陽性皂(benzethonium chloride)。
在本發明之注射用製劑中，活性成分之劑量係依照劑量形式、病患之年齡與性別、疾病病況、及其他條件而適當地決定；然而通常可對每位成人每日投藥0.1至100毫克/公斤。
在本發明之注射用製劑中，化合物A之含量為10至6000毫克，且較佳為100至2000毫克。
在本發明之注射用製劑中，為了改良溶解度而加入之添加劑的含量相對化合物A之含量為0.1至100%(w/w)，且較佳為3至50%(w/w)。
本發明在以下藉實施例及實驗例而說明；然而本發明不限於這些實施例。
水含量係藉卡爾費雪法測量。
將化合物A(5.0克)及碳酸氫鈉(2.8克)於水(35毫升)與2-丙醇(35毫升)中之懸浮液加熱至76℃以溶解。在40℃逐滴加入2-丙醇(70毫升)之後，將混合物冷卻至5℃，且在該溫度攪拌1小時。藉過濾收集固體物質而獲得鹽A水合物1之黃色結晶(5.3克)。
水含量：5.5%
將所獲得的結晶(100.5毫克)溶於蒸餾水(120毫升)，然後使用0.1莫耳/公升氫氯酸進行電位滴定。結果獲得單鈉鹽結晶。
該結晶之粉末X-射線繞射結果係示於圖1及表1。
該結晶之熱重分析結果係示於圖4。在136至201℃將水重量(0.5當量)降低。
將在實施例1所獲得的結晶研磨而獲得粉末。將各藥瓶填充該粉末(718毫克)而獲得注射用製劑。
對化合物A(51.4克)於注射用水中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成8.5。對溶液加入注射用水而成為體積總共600毫升。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 8.5)。將該液體製劑冷卻至0℃，且在該溫度靜置4日。藉過濾收集固體物質而獲得鹽A水合物2之黃色結晶。
該結晶之粉末X-射線繞射結果係示於圖2及表2。
該結晶之熱重分析結果係示於圖5及圖6。
熱重分析係以5℃/分鐘之溫度上升速率進行。
在70至84℃將水重量(1.5當量)降低(圖5)。在30至97℃將水重量(2.0當量)降低(圖6)。
單晶X-射線分析之結果發現鹽A水合物2為二水合物。
將在實施例3所獲得的結晶研磨而獲得粉末。將各藥瓶填充該粉末(787毫克)而獲得注射用製劑。
將在實施例3所獲得的結晶(400毫克)在真空下(50 Pa以下)於40℃靜置64小時而獲得無水物結晶。
水含量：0.18%
該結晶之粉末X-射線繞射結果係示於圖3及表3。
對化合物A(30.0克)於注射用水中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成8.5。對溶液加入注射用水而成為體積總共400毫升。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 8.4)。將各藥瓶填充該液體製劑(8毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
水含量：0.31%
該冷凍乾燥製劑之粉末X-射線繞射圖案係與實施例5相同。
《冷凍乾燥法》
1.將藥瓶在-60℃之儲存溫度冷卻以將內容物冷凍。
2.將藥瓶之溫度提高至-5℃之儲存溫度，且將藥瓶在該溫度維持24小時。
3.將藥瓶之溫度冷卻至-55℃以下之儲存溫度，且將藥瓶在該溫度維持2小時。
4.在真空下(50Pa以下)將藥瓶之溫度提高至10℃之儲存溫度，且將藥瓶在該壓力及該溫度維持30小時。
5.將藥瓶之溫度提高至20℃之儲存溫度，且將藥瓶在該壓力及該溫度維持2小時。
6.將藥瓶之溫度提高至40℃之儲存溫度，且將藥瓶在該壓力及該溫度維持12小時。
對化合物A(30.0克)於注射用水(180毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成8.5。對溶液加入注射用水而成為體積總共400毫升。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾
而獲得液體製劑(pH 8.4)。將各藥瓶填充該液體製劑(8毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
水含量：0.12%
該冷凍乾燥製劑之粉末X-射線繞射圖案係與實施例5相同。
《冷凍乾燥法》
1.將藥瓶在-60℃之儲存溫度冷卻以將內容物冷凍。
2.將藥瓶之溫度提高至-10℃之儲存溫度，且將藥瓶在該溫度維持24小時。
3.將藥瓶之溫度冷卻至-55℃以下之儲存溫度，且將藥瓶在該溫度維持2小時。
4.在真空下(50Pa以下)將藥瓶之溫度提高至10℃之儲存溫度，且將藥瓶在該壓力及該溫度維持48小時。
5.將藥瓶之溫度提高至20℃之儲存溫度，且將藥瓶在該壓力及該溫度維持2小時。
6.將藥瓶之溫度提高至40℃之儲存溫度，且將藥瓶在該壓力及該溫度維持20小時。
對化合物A(30.0克)於注射用水中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成8.5。對溶液加入注射用水而成為體積總共400毫升，且獲得溶液(pH 8.5)。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑。將各藥瓶填充該液體製
劑(8毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
水含量：0.37%
該冷凍乾燥製劑之粉末X-射線繞射圖案係與實施例5相同。
《冷凍乾燥法》
1.將藥瓶在-60℃之儲存溫度冷卻以將內容物冷凍。
2.將藥瓶之溫度提高至-15℃之儲存溫度，且將藥瓶在該溫度維持24小時。
3.將藥瓶之溫度冷卻至-55℃以下之儲存溫度，且將藥瓶在該溫度維持2小時。
4.在真空下(50Pa以下)將藥瓶之溫度提高至10℃之儲存溫度，且將藥瓶在該壓力及該溫度維持24小時。
5.將藥瓶之溫度提高至20℃之儲存溫度，且將藥瓶在該壓力及該溫度維持2小時。
6.將藥瓶之溫度提高至40℃之儲存溫度，且將藥瓶在該壓力及該溫度維持12小時。
對化合物A(75.0克)於注射用水(420毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成7.0。對溶液加入注射用水而成為體積總共1000毫升。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 7.0)。將各藥瓶填充該液體製劑(8毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
水含量：0.08%
該冷凍乾燥製劑之粉末X-射線繞射圖案係與實施例5相同。
《冷凍乾燥法》
1.將藥瓶在-60℃之儲存溫度冷卻以將內容物冷凍。
2.將藥瓶之溫度提高至-10℃之儲存溫度，且將藥瓶在該溫度維持24小時。
3.將藥瓶之溫度冷卻至-55℃以下之儲存溫度，且將藥瓶在該溫度維持2小時。
4.在真空下(50Pa以下)將藥瓶之溫度提高至40℃之儲存溫度，且將藥瓶在該壓力及該溫度維持70小時。
對化合物A(46.2克)於注射用水(1000毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成8.5。對溶液加入注射用水而成為體積總共1848毫升。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 8.3)。將各藥瓶填充該液體製劑(24毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
水含量：0.16%
冷凍乾燥法：與實施例9相同。
對化合物A(75.0克)於注射用水(440毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成7.0。對溶液加入注射用水而成為體積總共1000毫升。對溶液(688毫升)加入注射用水(1376毫升)。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 7.0)。將各藥瓶填充該液體製劑(24毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
水含量：0.17%
冷凍乾燥法：與實施例9相同。
對化合物A(24.0克)於注射用水(140毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成6.5。對溶液加入注射用水而成為體積總共960毫升。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 6.5)。將各藥瓶填充該液體製劑(24毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
水含量：0.20%
冷凍乾燥法：與實施例9相同。
對化合物A(12.0克)與L-白胺酸(2.00克)於注射用水(380毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成8.5。對溶液加入注射用水而成為體積總共480毫升。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 8.4)。將各藥瓶填充該液體製劑(24毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
水含量：0.27%
冷凍乾燥法：與實施例9相同。
對化合物A(12.0克)與L-白胺酸(2.00克)於注射用水(380毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成8.0。對溶液加入注射用水而成為體積總共480毫升。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 7.9)。將各藥瓶填充該液體製劑(24毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
水含量：0.27%
冷凍乾燥法：與實施例9相同。
對化合物A(12.0克)與L-白胺酸(2.00克)於注射用水(380毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成7.5。對溶液加入注射用水而成為體積總共480毫升。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 7.4)。將各藥瓶填充該液體製劑(24毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
水含量：0.10%
冷凍乾燥法：與實施例9相同。
對化合物A(12.0克)與L-白胺酸(2.00克)於注射用水(380毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成7.0。對溶液加入注射用水而成為體積總共480毫升。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 7.0)。將各藥瓶填充該液體製劑(24毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
水含量：0.06%
在該冷凍乾燥製劑之粉末X-射線繞射中觀察到在實施例5所觀察到的鹽A無水物結晶之相同峰。
冷凍乾燥法：與實施例9相同。
對化合物A(75.0克)於注射用水(420毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成7.0。對溶液加入注射用水而成為體積總共1000毫升。對該溶液(160毫升)加入牛磺酸(2.00克)且將其溶解。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 7.0)。將各藥瓶填充該液體製劑(8毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
水含量：0.22%
在該冷凍乾燥製劑之粉末X-射線繞射中觀察到在實施例5所觀察到的鹽A無水物結晶之相同峰。
冷凍乾燥法：與實施例9相同。
對化合物A(75.0克)於注射用水(420毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成7.0。對溶液加入注射用水而成為體積總共1000毫升。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 7.0)。將各藥瓶填充該液體製劑(8毫升)與L-組胺酸(0.10克)而獲得溶液。將藥瓶冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
《冷凍乾燥法》
1.將藥瓶在-60℃之儲存溫度冷卻以將內容物冷凍。
2.將藥瓶之溫度提高至-10℃之儲存溫度，且將藥瓶在該溫度維持24小時。
3.將藥瓶之溫度冷卻至-55℃以下之儲存溫度，且將藥瓶在該溫度維持2小時。
4.在真空下(50Pa以下)將藥瓶之溫度提高至10℃之儲存溫度，且將藥瓶在該壓力及該溫度維持85小時。
5.將藥瓶之溫度提高至20℃之儲存溫度，且將藥瓶在該壓力及該溫度維持2小時。
6.將藥瓶之溫度提高至40℃之儲存溫度，且將藥瓶在該壓力及該溫度維持20小時。
對化合物A(75.0克)於注射用水(420毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成7.0。對溶液加入注射用水而成為體積總共1000毫升。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 7.0)。將各藥瓶填充該液體製劑(8毫升)與L-苯基苯胺酸(0.10克)而獲得溶液。將藥瓶冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
冷凍乾燥法：與實施例9相同。
對化合物A(75.0克)於注射用水(420毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成7.0。對溶液加入注射用水而成為體積總共1000毫升。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 7.0)。將各藥瓶填充該液體製劑(8毫升)與L-麩胺酸(0.30克)而獲得溶液。將藥瓶冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
冷凍乾燥法：與實施例9相同。
對化合物A(16.2克)於注射用水中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成7.0。對溶液加入注射用水而成為體積總共216毫升。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑。對該溶液(40毫升)加入L-白胺酸(0.50克)而獲得溶液(pH 7.0)。將各藥瓶填充該溶液(8毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
冷凍乾燥法：與實施例9相同。
對化合物A(24.0克)與L-白胺酸(0.80克)於注射用水(780毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成7.0。對溶液加入注射用水而成為體積總共960毫升。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 7.0)。將各藥瓶填充該液體製劑(24毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
水含量：0.10%
冷凍乾燥法：與實施例9相同。
對化合物A(24.0克)於注射用水(780毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成7.0。對溶液加入注射用水而成為體積總共960毫升。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 7.0)。對該溶液(72毫升)加入L-丙胺酸(0.30克)而獲得溶液。將各藥瓶填充該溶液(24毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
冷凍乾燥法：與實施例9相同。
對化合物A(67.5克)於注射用水(400毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成7.0。對溶液加入注射用水而成為體積總共900毫升。對該溶液(800毫升)加入注射用水(1600毫升)，且將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑。對該溶液(240毫升)加入L-異白胺酸(0.20克)而獲得溶液(pH 6.9)。將各藥瓶填充該溶液(24毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
冷凍乾燥法：與實施例9相同。
對化合物A(67.5克)於注射用水(400毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成7.0。對溶液加入注射用水而成為體積總共900毫升。對該溶液(800毫升)加入注射用水(1600毫升)而獲得液體製劑。對該溶液(600毫升)加入L-異白胺酸(2.50克)且將其溶解。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 6.9)。將各藥瓶填充該液體製劑(24毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
水含量：0.12%
冷凍乾燥法：與實施例9相同。
對化合物A(67.5克)於注射用水(400毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成7.0。對溶液加入注射用水而成為體積總共900毫升。對該溶液(800毫升)加入注射用水(1600毫升)。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑。對該液體製劑(96毫升)加入L-纈胺酸(0.41克)而獲得溶液(pH 6.9)。將各藥瓶填充該溶液(24毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
冷凍乾燥法：與實施例9相同。
對化合物A(24.0克)於注射用水(780毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成7.0。對溶液加入注射用水而成為體積總共960毫升。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 7.0)。對該溶液(72毫升)加入DL-甲硫胺酸(0.30克)而獲得溶液。將各藥瓶填充該溶液(24毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
冷凍乾燥法：與實施例9相同。
對化合物A(30.0克)與尿素(5.00克)於注射用水(150毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成8.5。對溶液加入注射用水而成為體積總共400毫升。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 8.5)。將各藥瓶填充該液體製劑(8毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
水含量：0.89%
冷凍乾燥法：與實施例7相同。
對化合物A(75.0克)於注射用水(440毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成7.0。對溶液加入注射用水而成為體積總共1000毫升。對該溶液(688毫升)加入注射用水(1376毫升)。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 7.0)。對該液體製劑(106毫升)加入聚山梨醇酯80(35.0毫克)而獲得溶液。將各藥瓶填充該溶液(24毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
冷凍乾燥法：與實施例9相同。
對化合物A(25.0克)於注射用水(800毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成7.0。對溶液加入注射用水而成為體積總共1000毫升。對該溶液(600毫升)加入聚乙二醇400(2.60克)且將其溶解。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 7.0)。將各藥瓶填充該液體製劑(24毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
水含量：0.02%
冷凍乾燥法：與實施例9相同。
對化合物A(75.0克)於注射用水(420毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成7.0。對溶液加入注射用水而成為體積總共1000毫升。對該溶液(264毫升)加入注射用水(726毫升)。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 6.9)。將各藥瓶填充該液體製劑(30毫升)且加入葡萄聚醣40(0.30克)而獲得溶液。將藥平冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得結晶之冷凍乾燥製劑。
冷凍乾燥法：與實施例9相同。
對化合物A(13.8克)於注射用水(50毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成8.5。對溶液加入注射用水而成為體積總共161毫升。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 8.4)。將各藥瓶填充該液體製劑(7毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得非晶產物之冷凍乾燥製劑。
水含量：2.2%
《冷凍乾燥法》
1.將藥瓶在-60℃之儲存溫度冷卻以將內容物冷凍。
2.在真空下(50Pa以下)將藥瓶之溫度提高至-10℃之儲存溫度，且將藥瓶在該壓力及該溫度維持37小時。
3.將藥瓶之溫度提高至0℃之儲存溫度，且將藥瓶在該壓力及該溫度維持9小時。
4.將藥瓶之溫度提高至10℃之儲存溫度，且將藥瓶在該壓力及該溫度維持4小時。
5.將藥瓶之溫度提高至20℃之儲存溫度，且將藥瓶在該壓力及該溫度維持4小時。
6.將藥瓶之溫度提高至40℃之儲存溫度，且將藥瓶在該壓力及該溫度維持15小時。
對化合物A(12.0克)於注射用水(70毫升)中之懸浮液加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，且將混合物攪拌以溶解化合物A。然後進一步加入1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液而將pH調整成8.5。對溶液加入注射用水而成為體積總共160毫升。然後將混合物通過0.22微米薄膜過濾器過濾而獲得液體製劑(pH 8.5)。將各藥瓶填充該液體製劑(8毫升)，冷凍乾燥，然後密封不透氣而獲得非晶產物之冷凍乾燥製劑。
《冷凍乾燥法》
1.將藥瓶在-60℃之儲存溫度冷卻以將內容物冷凍。
2.在真空下(50Pa以下)將藥瓶之溫度提高至50℃之儲存溫度，且將藥瓶在該壓力及該溫度維持39小時。
對在實施例及比較例所獲得的各藥瓶加入注射用水(10毫升)且以手搖動藥瓶。如此測量固體物質之溶解時間。結果係示於表4。
非晶產物(比較例1)之溶解時間為60秒。非晶產物(比較例2)之溶解時間為65秒。
另一方面，經研磨水合物1(實施例2)及經研磨水合物2(實施例4)之結晶的溶解時間各為15秒及20秒。經研磨結晶呈現比非晶產物更優良的溶解度。
以包括退火步驟之冷凍乾燥所製造的製劑(實施例7)之溶解時間為25秒。以此方法所製造的製劑即使未研磨仍呈現比非晶產物更優良的溶解度。
以與實施例7相同之方式將調整成pH 7.0之溶液冷凍乾燥所製造的製劑(實施例9)之溶解時間為22秒。實施例9之製劑呈現比實施例7之製劑更優良的溶解度。
依照實施例7之方法將調整成pH 8.5之溶液(24毫升)冷凍乾燥所製造的製劑(實施例10)之溶解時間為26秒。另一方面，將調整成pH 7.0之溶液(24毫升)冷凍乾燥所製造的製劑(實施例11)之溶解時間為14秒。將調整成pH 6.5之溶液(24毫升)冷凍乾燥所製造的製劑(實施例12)之溶解時間為13秒。溶解時間因降低pH值而縮短。
含L-白胺酸作為添加劑，且將調整成pH 8.5之溶液(24毫升)冷凍乾燥所製造的製劑(實施例13)之溶解時間為19秒。製劑(實施例13)之溶解時間係比不含L-白胺酸的製劑(實施例10)短。
此外，降低pH值而製造的製劑(實施例14至16)之溶解時間為6至13秒。溶解時間因降低pH值而縮短。
含胺基酸作為添加劑的製劑(實施例17至27)、含尿素作為添加劑的製劑(實施例28)、含聚山梨醇酯80作為添加劑的製劑(實施例29)、含聚乙二醇400作為添加劑的製劑(實施例30)、及含葡萄聚醣40作為添加劑的製劑(實施例31)之溶解時間均在20秒之範圍內，且這些製劑均呈現遠比非晶產物更優良的溶解度。
將實施例1、7、9、10、11、12、25、28、及29之製劑在60℃靜置1個月，然後觀察其外觀。結果未觀察到外觀變化。
將實施例1、10、15、16、22、及比較例1之製劑以D65燈(FLR20S-D-EDL-D65/M)照射(1,200,000照度‧小時)，然後觀察其外觀。結果在實施例1、10、15、16、及22之製劑未觀察到外觀變化；而比較例1之製劑則變成橙-黃色。
填充本發明之6-氟-3-羥-2-吡羧醯胺之鈉鹽結晶的製劑係溶解度優良且可作為注射用製劑。
圖1為6-氟-3-羥-2-吡羧醯胺之鈉鹽(水合物1)結晶的粉末X-射線繞射圖案；
圖2為6-氟-3-羥-2-吡羧醯胺之鈉鹽(水合物2)結晶的粉末X-射線繞射圖案；
圖3為6-氟-3-羥-2-吡羧醯胺之鈉鹽(無水物)結晶的粉末X-射線繞射圖案；
圖4為6-氟-3-羥-2-吡羧醯胺之鈉鹽(水合物1)結晶的熱重分析圖案；
圖5為6-氟-3-羥-2-吡羧醯胺之鈉鹽(水合物2)結晶[將水重量(1.5當量)降低]的熱重分析圖案；
圖6為6-氟-3-羥-2-吡羧醯胺之鈉鹽(水合物2)結晶[將水重量(2當量)降低]的熱重分析圖案。
Claims (7)
- 一種6-氟-3-羥-2-吡羧醯胺之單鈉鹽之半水合物的結晶，其具有如圖1所示的XRPD樣式。
- 一種6-氟-3-羥-2-吡羧醯胺之單鈉鹽之二水合物的結晶，其具有如圖2所示的XRPD樣式。
- 一種6-氟-3-羥-2-吡羧醯胺之單鈉鹽之無水物的結晶，其具有如圖3所示的XRPD樣式。
- 一種含有如申請專利範圍第1至3項中任一項之結晶之注射用製劑。
- 一種含有如申請專利範圍第3項之結晶之冷凍乾燥製劑。
- 一種製造含有6-氟-3-羥-2-吡羧醯胺之鈉鹽的結晶之冷凍乾燥製劑之方法，其係包括以下步驟：(1)將含有6-氟-3-羥-2-吡羧醯胺之鈉鹽的水溶液冷卻而製造冷凍產物；(2)提高該冷凍產物之溫度；(3)再度將該冷凍產物冷卻；及(4)進行冷凍乾燥。
- 如申請專利範圍第6項之方法，其中在提高該冷凍產物之溫度的步驟中，該冷凍產物的完成溫度係在-15至-5℃之範圍內。
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