WO2022131112A1

WO2022131112A1 - 医薬組成物

Info

Publication number: WO2022131112A1
Application number: PCT/JP2021/045265
Authority: WO
Inventors: 浩輔柿田
Original assignee: 富士フイルム富山化学株式会社
Priority date: 2020-12-18
Filing date: 2021-12-09
Publication date: 2022-06-23
Also published as: TW202241432A; CN116583269A; EP4265252A1; JPWO2022131112A1; US20240041867A1

Abstract

成分（１）及び（２）を含有する医薬組成物：　（１）６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド又はその塩、　（２）所定のアミン。

Description

医薬組成物

　本発明は、６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド（以下、「化合物Ａ」と称することもある）及びアミンを含む医薬組成物に関する。

　化合物Ａ又はその塩は優れた抗ウイルス活性を有し、ウイルス感染症の治療剤として有用である（特許文献１）。化合物Ａの水に対する溶解度は低いが、化合物Ａのナトリウム塩（特許文献２）やメグルミン塩（特許文献３）は溶解度が比較的高く、注射用製剤として有用なことが知られている。

　また近年、化合物Ａが新型コロナウイルス感染症にも有効であることが明らかになってきた。非特許文献１によれば、新型コロナウイルス感染症に対する化合物Ａの投与量は合計１８０００ｍｇ（３６００ｍｇ（１８００ｍｇ　ＢＩＤ）（Ｄａｙ　１）＋　１６００ｍｇ（８００ｍｇ　ＢＩＤ）（Ｄａｙｓ　２～１０）、１０日間）とされている。これは、インフルエンザに対する投与量、合計８０００ｍｇ（３２００ｍｇ（１６００ｍｇ　ＢＩＤ）（Ｄａｙ　１）＋　１２００ｍｇ（６００ｍｇ　ＢＩＤ）（Ｄａｙｓ　２～５））の２倍以上となる。

国際公開ＷＯ００／１０５６９号パンフレット国際公開ＷＯ２０１２／０４３７００号パンフレット国際公開ＷＯ２０１２／０４３６９６号パンフレット

ＣＯＶＩＤ－１９に対する薬物治療の考え方　第６版、日本感染症学会、ページ５，６

　化合物Ａを新型コロナウイルス感染症の治療に用いる際は、化合物Ａの投与量増加が見込まれる。化合物Ａを注射用製剤やシロップ剤等の液剤として用いる場合、化合物Ａのナトリウム塩やメグルミン塩以上に化合物Ａの溶解度を高める（＝化合物Ａの高濃度水溶液を得る）ことができれば、製剤の保管スペースや患者への投与の点でより便利である。本発明の課題は、化合物Ａの溶解度をより向上させた医薬組成物を提供することである。

　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、化合物Ａと所定のアミンを組み合わせることにより、上記課題を解決した医薬組成物を提供できることを見出し、本発明を完成するに至った。

　本発明の一態様を以下に示す。
＜１＞
　成分（１）及び（２）を含有する医薬組成物であって：
（１）６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド又はその塩、
（２）アミン、
　アミンが一般式［１］で表されるアミン、一般式［２］で表されるアミン、一般式［３］で表されるアミン、ＤＡＢＣＯ、リドカイン、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾリン、チアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、プリン、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、プテリジン、アントラセン、及びカルバゾールから選択される、医薬組成物：

　（式中、Ｒ^１は、ヒドロキシ基又はチオール基で置換されてもよい、Ｃ_３～６アルキル基を示す）、

　（式中、Ｒ^２及びＲ^３は、同一又は異なって、ヒドロキシ基又はチオール基で置換されてもよい、Ｃ_１～５アルキル基を示し、Ｒ⁴は、水素原子、又はヒドロキシ基又はチオール基で置換されてもよい、Ｃ_１～５アルキル基を示す）、

　（式中、Ｒ^５は、水素原子、又はヒドロキシ基若しくはチオール基で置換されてもよい、Ｃ_１～５アルキル基を示し、Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって、ヒドロキシ基又はチオール基で置換されてもよい、Ｃ_１～５アルキレン基を示し、Ｙは、結合手、酸素原子、硫黄原子、又はＮＨを示す）。
＜２＞
　アミンが下記の化合物群から選ばれる、＜１＞に記載の医薬組成物：
　イソプロピルアミン、プロパノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、エチルジエタノールアミン、トリエチルアミン、Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ、ＤＡＢＣＯ、リドカイン、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾリン、チアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、プリン、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、プテリジン、アントラセン、及びカルバゾールからなる化合物群。
＜３＞
　６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド又はその塩に対してアミンが０．２当量以上含まれる、＜１＞又は＜２＞に記載の医薬組成物。
＜４＞
　さらに成分（３）を含み、水溶液である、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の医薬組成物：
（３）水。
＜５＞
　６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド又はその塩の濃度が１００ｍｇ／ｍＬ以上である、＜４＞に記載の医薬組成物。
＜６＞
　凍結乾燥製剤である、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の医薬組成物。

　本発明によれば、化合物Ａを水中に高濃度で含有可能な医薬組成物が提供される。

　本明細書において「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。一態様において、最小値及び最大値のいずれか一方又は両方において、その値そのものを除外してもよい（すなわち、「ｘ以上」を「ｘを超え」へ読み替えること、及び、「ｘ以下」を「ｘ未満」へ読み替えることが可能である）。
　本明細書において、組成物中の各成分の量は、各成分に該当する物質が組成物中に複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。

　本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
　Ｃ_３～６アルキル基とは、例えば、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル基などの直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数３～６のアルキル基を意味する。
　Ｃ_１～５アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル基などの直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１～５のアルキル基を意味する。

＜化合物Ａ＞
　本発明においては、化合物Ａ（６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド）又はその塩を有効成分として使用する。塩は、薬学的に許容される塩であればよく、ナトリウム塩又はメグルミン塩が好ましい。

　化合物Ａにおいて、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体及び互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、水和物、溶媒和物及びすべての結晶形を包含するものである。

＜アミン＞
　本発明において使用するアミンは、化合物Ａと組み合わせることで、化合物Ａの水に対する溶解度を向上させることができる（＝可溶化剤として機能する）アミンであればよい。溶解度の向上度合いは特に限定されないが、化合物Ａのナトリウム塩やメグルミン塩と比較して、化合物Ａの水に対する溶解度を１．４倍以上向上させるアミンであることが好ましく、２倍以上向上させるアミンであることがより好ましく、２．５倍以上向上させるアミンであることがさらに好ましい。アミンは、一種又は二種以上を混合して用いることができる。アミンは、水酸化ナトリウム等の無機塩基や、メグルミン等のアミノ糖と組み合わせて用いることもできる。

　アミンの構造は特に限定されないが、一般式［１］で示すアミンが好ましい。一般式［１］で示すアミンにおいて、Ｒ^１は、プロピル、イソプロピル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチル基であることが好ましく、２－ヒドロキシプロピル又はイソプロピル基であることがより好ましい。Ｒ^１がヒドロキシ基又はチオール基で置換される場合、置換基は一つであることが好ましい。

　別の態様として、アミンは、一般式［２］で示すアミンが好ましい。一般式［２］で示すアミンにおいて、
　Ｒ^２及びＲ^３は、同一又は異なって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、又はトリス（ヒドロキシメチル）メチル基であることが好ましく、エチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、又はトリス（ヒドロキシメチル）メチル基であることがより好ましく；
　Ｒ^４は、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、又はトリス（ヒドロキシメチル）メチル基であることが好ましく、水素原子、エチル、２－ヒドロキシエチル、又はトリス（ヒドロキシメチル）メチル基であることがより好ましい。
　Ｒ^２、Ｒ^３、又はＲ^４がヒドロキシ基又はチオール基で置換される場合、置換基は各アルキル基に対して一つであることが好ましい。

　一般式［２］で示すアミンとして、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジｔｅｒｔ－ブチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、トリイソブチルアミン、トリｔｅｒｔ－ブチルアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、メチルジエタノールアミン、エチルジエタノールアミン、又はビス（２－ヒドロキシエチル）イミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン（Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ）が好ましく、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、エチルジエタノールアミン、又はＢｉｓ－Ｔｒｉｓがより好ましい。

　別の態様として、アミンは、一般式［３］で示すアミンが好ましい。一般式［３］で示すアミンにおいて、
　Ｒ^５は、水素原子、メチル、エチル、又はヒドロキシメチル基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましく；
　Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって、メチレン、エチレン、又はプロピレン基であることが好ましく、エチレン基であることがより好ましく；
　Ｙは、結合手、酸素原子、又はＮＨであることが好ましい。

　一般式［３］で示すアミンとして、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリンが好ましい。

　別の態様として、アミンは、イソプロピルアミン、プロパノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、エチルジエタノールアミン、トリエチルアミン、Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、リドカイン、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾリン、チアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、プリン、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、プテリジン、アントラセン、又はカルバゾールが好ましい。

　アミンの使用量は、化合物Ａの水に対する溶解度を向上させる量であれば特に限定されないが、化合物Ａに対して、好ましくは０．２当量以上、より好ましくは０．２～１０当量、さらに好ましくは０．３～５当量、よりさらに好ましくは０．４～２当量、特に好ましくは０．５～１当量である。

　アミンは、自体公知の方法又はそれらを適宜組み合わせることによって製造するか、市販のものを用いればよい。

＜水＞
　本発明において使用する水は、医薬組成物の製造に適したものであれば特に限定されないが、精製水、精製水と同等以上のグレードの水、又は注射用水であることが好ましい。

＜医薬組成物＞
　本発明の医薬組成物は、化合物Ａ又はその塩をアミンと共に水に溶解した組成物（＝液剤）に加え、該液剤を凍結乾燥させた組成物（＝凍結乾燥製剤）も含む。液剤、凍結乾燥製剤のいずれも、注射用製剤やシロップ剤等として用いることができる。液剤の場合、化合物Ａの濃度は１００ｍｇ／ｍＬ以上であることが好ましく、２００ｍｇ／ｍＬ以上であることがより好ましい。

［液剤の製造方法］
工程（１）：
　化合物Ａ又はその塩をアミンと共に水に溶解し、化合物Ａの水溶液を調製する。「アミンと共に」とは、化合物Ａとアミンを同時に水に加えてもよいし、先にいずれかの成分を水に加えてから残りの成分を加えてもよい。

工程（２）：
　工程（１）で得られる水溶液を製剤容器（例えば、バイアル）に充填後、密栓し、液剤を得る。工程（１）と工程（２）は同時に行ってもよい。即ち、化合物Ａの水溶液を製剤容器内で直接調製して液剤を得てもよい。

［凍結乾燥製剤の製造方法］
工程（１）：
　化合物Ａ又はその塩をアミンと共に水に溶解し、化合物Ａの水溶液を調製する。「アミンと共に」とは、化合物Ａとアミンを同時に水に加えてもよいし、先にいずれかの成分を水に加えてから残りの成分を加えてもよい。

工程（２）：
　工程（１）で得られる水溶液を製剤容器（例えば、バイアル）に充填する。工程（１）と工程（２）は同時に行ってもよい。即ち、化合物Ａの水溶液を製剤容器内で直接調製してもよい。

工程（３）：
　工程（１）で得られる水溶液を、通常実施される凍結乾燥の方法に従って、凍結乾燥させる。工程（２）と工程（３）の順序は限定されない。即ち、以下の通りである：

工程（２）の後に工程（３）：
　工程（２）で製剤容器に充填された水溶液を、工程（３）で凍結乾燥する。

工程（３）の後に工程（２）：
　工程（１）で得られる水溶液を工程（３）で凍結乾燥後、凍結乾燥体を工程（２）で製剤容器に充填する。

工程（４）：
　工程（２）及び（３）で得られる、製剤容器に充填された凍結乾燥体を、密栓し、凍結乾燥製剤を得る。

［医薬組成物の投与］
　本発明の医薬組成物の投与方法、投与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症状に応じて適宜選択できるが、通常、薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に分割して筋肉内又は静脈内に注射してもよいし、経口投与してもよい。

＜その他添加物＞
　本発明の医薬組成物は、必要に応じ、通常使用される浸透圧調節剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、無痛化剤、甘味料及び／又は保存剤などを添加してもよい。

　浸透圧調節剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン及びプロピレングリコールなどが挙げられる。

　ｐＨ調節剤及び／又は緩衝剤としては、塩酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸及び安息香酸などの酸；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム及び亜硫酸ナトリウムなどの塩；水酸化ナトリウム、トロメタモール、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｌ－アルギニン及びＬ－リジンなどの塩基が挙げられる。

　安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、エチレンジアミン、エデト酸ナトリウム、チオグリコール酸、グルコン酸ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸カリウム、Ｌ－リジン－Ｌ－グルタマート、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アルブミン、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－システイン及びジブチルヒドロキシトルエンなどが挙げられる。

　界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール及びポリソルベートなどが挙げられる。

　無痛化剤としては、リドカイン、プロカイン、メプリルカイン及びベンジルアルコールなどが挙げられる。

　保存剤としては、クレゾール、フェノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ベンザルコニウム塩化物及びベンゼトニウム塩化物などが挙げられる。

　甘味料としては、果糖、ブドウ糖、液糖、ハチミツ、エリスリトール、キシリトール、サッカリン、スクラロース、アスパルテーム及びアセスルファムカリウムなどが挙げられる。

　以下の試験例及び実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。

試験例１　溶解度
　アミンの可溶化効果をみるために、化合物Ａを水に懸濁させ、化合物に対して１当量のアミンあるいはその水溶液を加え、室温で２時間以上攪拌した。ついで、孔径０．４５μｍのフィルターでろ過し、ろ液の薬物濃度を測定した。結果を表１に示す。なお、実施例１、３、４、５、７、１０、１１では化合物Ａは完全に溶解した。

実施例１
　化合物Ａ１５００ｍｇの水２．４９ｍＬ懸濁液に、ジエタノールアミンの４０％（ｗ／ｗ）水溶液を２．５１ｇ加え、試験例１に示す方法で溶解度を測定した。

実施例２
　化合物Ａ５００ｍｇの水０．２９ｍＬ懸濁液に、トリエタノールアミンの４０％（ｗ／ｗ）水溶液を１．２１ｇ加え、試験例１に示す方法で溶解度を測定した。

実施例３
　化合物Ａ１５００ｍｇの水１．８２ｍＬ懸濁液に、ジイソプロパノールアミンの４０％（ｗ／ｗ）水溶液を３．１８ｇ加え、試験例１に示す方法で溶解度を測定した。

実施例４
　化合物Ａ１５００ｍｇの水１．８２ｍＬ懸濁液に、Ｎ－エチルジエタノールアミンの４０％（ｗ／ｗ）水溶液を３．１８ｇ加え、試験例１に示す方法で溶解度を測定した。

実施例５
　化合物Ａ１５００ｍｇの水４．０３ｍＬ懸濁液に、トリエチルアミンを０．９７ｇ加え、試験例１に示す方法で溶解度を測定した。

実施例６
　化合物Ａ５００ｍｇの水１．５ｍＬ懸濁液に、トリイソプロパノールアミンを０．６２ｇ加え、試験例１に示す方法で溶解度を測定した。

実施例７
　化合物Ａ５００ｍｇの水１．５ｍＬ懸濁液に、ＤＡＢＣＯを０．３６ｇ加え、試験例１に示す方法で溶解度を測定した。

実施例８
　化合物Ａ５００ｍｇの水１．５ｍＬ懸濁液に、リドカインを０．７６ｇ加え、試験例１に示す方法で溶解度を測定した。

実施例９
　化合物Ａ５００ｍｇの水１．５ｍＬ懸濁液に、Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓを０．６８ｇ加え、試験例１に示す方法で溶解度を測定した。

実施例１０
　化合物Ａ５００ｍｇの水１．５ｍＬ懸濁液に、プロパノールアミンを０．２４ｇ加え、試験例１に示す方法で溶解度を測定した。

実施例１１
　化合物Ａ５００ｍｇの水１．５ｍＬ懸濁液に、イソプロピルアミンを０．２８ｍＬ加え、試験例１に示す方法で溶解度を測定した。

比較例１
　化合物Ａ５００ｍｇの水４ｍＬ懸濁液に、水酸化ナトリウムを０．１３ｇ加え、試験例１に示す方法で溶解度を測定した。

比較例２
　化合物Ａ５００ｍｇの水４ｍＬ懸濁液に、メグルミンを０．６４ｇ加え、試験例１に示す方法で溶解度を測定した。

　いずれの実施例も、ナトリウム塩（比較例１）やメグルミン塩（比較例２）と比較して、化合物Ａの水に対する溶解度をより高めることが示された。特に実施例２のトリエタノールアミンは、０．５当量でも比較例と同等以上の優れた溶解度を示した。

Claims

　成分（１）及び（２）を含有する医薬組成物であって：
（１）６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド又はその塩、
（２）アミン、
　アミンが一般式［１］で表されるアミン、一般式［２］で表されるアミン、一般式［３］で表されるアミン、ＤＡＢＣＯ、リドカイン、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾリン、チアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、プリン、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、プテリジン、アントラセン、及びカルバゾールから選択される、医薬組成物：

　（式中、Ｒ^１は、ヒドロキシ基又はチオール基で置換されてもよい、Ｃ_３～６アルキル基を示す）、

　（式中、Ｒ^２及びＲ^３は、同一又は異なって、ヒドロキシ基又はチオール基で置換されてもよい、Ｃ_１～５アルキル基を示し、Ｒ⁴は、水素原子、又はヒドロキシ基又はチオール基で置換されてもよい、Ｃ_１～５アルキル基を示す）、

　（式中、Ｒ^５は、水素原子、又はヒドロキシ基若しくはチオール基で置換されてもよい、Ｃ_１～５アルキル基を示し、Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって、ヒドロキシ基又はチオール基で置換されてもよい、Ｃ_１～５アルキレン基を示し、Ｙは、結合手、酸素原子、硫黄原子、又はＮＨを示す）。
　アミンが下記の化合物群から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物：
　イソプロピルアミン、プロパノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、エチルジエタノールアミン、トリエチルアミン、Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ、ＤＡＢＣＯ、リドカイン、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾリン、チアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、プリン、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、プテリジン、アントラセン、及びカルバゾールからなる化合物群。
　６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド又はその塩に対してアミンが０．２当量以上含まれる、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
　さらに成分（３）を含み、水溶液である、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物：
（３）水。
　６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド又はその塩の濃度が１００ｍｇ／ｍＬ以上である、請求項４に記載の医薬組成物。
　凍結乾燥製剤である、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。