CN116761591A - 药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种药物组合物，其含有成分(1)及(2)：(1)6‑氟‑3‑羟基‑2‑吡嗪羧酰胺或其盐、(2)具有包含以至少二个碳原子隔开的二个杂原子的部分结构的化合物或亚硫酸盐。
Description
技术领域
本发明涉及包含6-氟-3-羟基-2-吡嗪羧酰胺(以下，也可称为“化合物A”)且具有改善的稳定性的药物组合物。
背景技术
化合物A或其盐具有优异的抗病毒活性，且作为病毒感染症的治疗剂有用(专利文献1)。已知化合物A对水的溶解度低，但化合物A的钠盐(专利文献2)及葡甲胺(meglumine)盐(专利文献3)溶解度比较高，作为注射用制剂有用。
使用化合物A作为注射用制剂和糖浆剂等的液剂的情形，如果能够改善水溶液中的化合物A的稳定性，则有利于长期的保存及储备。然而，以往并未进行这样的探讨。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO00/10569号小册
专利文献2：国际公开WO2012/043700号小册
专利文献3：国际公开WO2012/043696号小册
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题是提供改善化合物A的水溶液中的稳定性的药物组合物。
用于解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题而专心致力探讨的结果，发现通过组合化合物A与指定的稳定化成分，可提供解决上述课题的药物组合物，进而完成本发明。
以下表示本发明的一个方面。
＜1＞一种药物组合物，其含有成分(1)及(2)：
(1)6-氟-3-羟基-2-吡嗪羧酰胺或其盐、
(2)具有包含以至少二个碳原子隔开的二个杂原子的部分结构的化合物或亚硫酸盐。
＜2＞如＜1＞记载的药物组合物，其中成分(2)为下列成分(2-1)～(2-6)的至少一种：
(2-1)羟基烷基胺、
(2-2)杂环式胺、
(2-3)等电点为10以下的α-氨基酸、
(2-4)氨基羧酸螫合剂、
(2-5)β-氨基磺酸、
(2-6)亚硫酸盐。
＜3＞如＜2＞记载的药物组合物，其中成分(2-1)的羟基烷基胺用下述通式[1]或[2]的任一个表示：
【化1】
(式中，R1表示氢原子、或C1～3烷基(该C1～3烷基可具有羟基或羧基作为取代基)，R2～R9相同或不同，表示氢原子、或C1～3烷基)
【化2】
(式中，R10及R11相同或不同，表示氢原子、或C1～3烷基(该C1～3烷基可具有羟基或羧基作为取代基)，R12表示氢原子、或C1～3烷基(该C1～3烷基可具有羟基作为取代基))。
＜4＞如＜2＞记载的药物组合物，其中成分(2-1)的羟基烷基胺选自下述的化合物群组：
由三羟甲基氨基甲烷、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、N-乙基二乙醇胺、N,N-双(2-羟基乙基)甘氨酸(bicine)、及N-[三(羟基甲基)甲基]甘氨酸(tricine)组成的化合物群组。
＜5＞如＜2＞～＜4＞中任一项记载的药物组合物，其中成分(2-2)的杂环式胺为DABCO。
＜6＞如＜2＞～＜5＞中任一项记载的药物组合物，其中成分(2-3)的等电点为10以下的α-氨基酸选自下述的化合物群组：
丝氨酸、苏氨酸、组氨酸、缬氨酸、亮氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、丙氨酸、及前述氨基酸的盐。
＜7＞如＜2＞～＜6＞中任一项记载的药物组合物，其中成分(2-4)的氨基羧酸螫合剂为EDTA。
＜8＞如＜2＞～＜7＞中任一项记载的药物组合物，其中成分(2-5)的β-氨基磺酸为牛磺酸或HEPES。
＜9＞如＜2＞～＜8＞中任一项记载的药物组合物，其中成分(2-6)的亚硫酸盐为焦亚硫酸钠。
＜10＞如＜1＞～＜9＞中任一项记载的药物组合物，其中相对于6-氟-3-羟基-2-吡嗪羧酰胺或其盐，含有0.05～5当量的成分(2)。
＜11＞如＜1＞～＜10＞中任一项记载的药物组合物，其进一步含有成分(3)，且为水溶液：
(3)水。
＜12＞如＜11＞记载的药物组合物，其中成分(2)的浓度为0.1～5w/v％。
＜13＞如＜11＞或＜12＞记载的药物组合物，其中水溶液的pH为6.7～12.5。
＜14＞如＜1＞～＜10＞中任一项记载的药物组合物，其为冷冻干燥制剂。
发明的效果
如依据本发明，则可提供改善化合物A的水溶液中的稳定性的药物组合物。
具体实施方式
在本说明书中使用“～”所表示的数值范围意指将“～”的前后所记载的数值分别作为最小值及最大值所包含的范围。在一个方面中，在最小值及最大值的任一者或两者中，也可排除该值本身(即，“x以上”可替换成“超过x”，及“x以下”可替换成“小于x”)。
在本说明书中，组合物中的各成分的量，在符合各成分的物质在组合物中存在多种的情形时，若未特别指明，则意指存在于组合物中的多种物质的合计量。
在本说明书中，若未特别指明，则各用语具有下列意义。C1～3烷基意指例如，甲基、乙基、丙基、异丙基等的直链状或分枝链状的碳原子数1～3的烷基。
＜化合物A＞
在本发明中，使用化合物A(6-氟-3-羟基-2-吡嗪羧酰胺)或其盐作为有效成分。盐如果是药学上可容许的盐即可，优选为钠盐或葡甲胺盐。
在化合物A中存在异构物(例如，光学异构物、几何异构物及互变异构物等)的情形时，本发明包含那些全部的异构物，另外包含水合物、溶剂合物及全部的结晶形。
＜稳定化成分＞
本发明中所使用的稳定化成分，如果是可通过与化合物A组合而使化合物A的水溶液中的稳定性改善的成分即可。稳定性的改善意指与未添加稳定化成分的情形比较，经过一定时间后的化合物A的残存率高、或水溶液的着色程度少。具体而言，以水溶液的状态，70℃下放置7天(该条件被认为相当于室温下放置一年)的情形，由化合物A的残存率的观点来看，优选为化合物A的残存率为93％以上，更优选为95％以上，进一步优选为97％以上，由水溶液的着色程度的观点来看，优选为不会变成黑色，且以维持淡黄色，或按照停留在黄色、淡橙色、橙色、褐色的着色的顺序为优选。稳定化成分优选为具有包含以至少二个碳原子隔开的二个杂原子的部分结构的化合物。该化合物优选为具有氨基的低分子。在该部分结构中，碳原子优选为二个，碳原子优选为饱和，优选为杂原子的一个为氮而另一个为氧或硫。可列举N-C-C-O及N-C-C-S作为特别优选的部分结构。就优选具体的化合物而言，可列举(1)羟基烷基胺、(2)杂环式胺、(3)等电点为10以下的α-氨基酸、(4)氨基羧酸螫合剂、(5)β-氨基磺酸。作为其它方面，可列举(6)亚硫酸盐作为优选稳定化成分。上述(1)～(6)之中，优选为(1)羟基烷基胺、(4)氨基羧酸螫合剂、(3)等电点为10以下的α-氨基酸，更优选为(1)羟基烷基胺。
稳定化成分可组合一种或二种以上使用。
＜羟基烷基胺＞
羟基烷基胺是指具有羟基烷基(具有羟基作为取代基的碳原子数为2以上的烷基)的胺化合物或其盐。可列举例如，三羟甲基氨基甲烷、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、N-乙基二乙醇胺、N,N-双(2-羟基乙基)甘氨酸(bicine)、及N-[三(羟基甲基)甲基]甘氨酸(tricine)。完全的详细内容虽不清楚，但推测是若羟基烷基胺中有乙醇胺结构存在，则对于稳定化有很大帮助，因此，羟基烷基胺优选为具有乙醇胺结构的羟基烷基胺。
羟基烷基胺的结构并未特别限定，但优选为通式[1]所示的羟基烷基胺。Zai通式[1]所示的羟基烷基胺中，
R1优选为氢原子、乙基、羧基甲基、或羟基乙基，更优选为氢原子；
R2～R9相同或不同，优选为氢原子或甲基。
作为通式[1]所示的胺，优选为二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、N-乙基二乙醇胺、及N,N-双(2-羟基乙基)甘氨酸。
作为其他方面，羟基烷基胺优选为通式[2]所示的羟基烷基胺。在通式[2]所示的羟基烷基胺中，
R10～R11相同或不同，优选为氢原子或羧基甲基；
R12优选为羟基乙基。
作为通式[2]所示的胺，优选为三羟甲基氨基甲烷或N-[三(羟基甲基)甲基]甘氨酸。
＜杂环式胺＞
杂环式胺是指包含至少一个杂环，具有至少一个胺(包含氮)官能基，且为具有包含以至少二个碳原子隔开的杂原子的部分结构的化合物或其盐。可列举例如，哌嗪、吗啉、三嗪、及1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。杂环式胺优选为DABCO。
＜等电点为10以下的α-氨基酸＞
等电点为10以下的α-氨基酸是指等电点为10以下的天然或非天然的α-氨基酸或其盐。可列举例如，异亮氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、组氨酸、缬氨酸、亮氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、及丙氨酸。等电点为10以下的α-氨基酸优选为丝氨酸、苏氨酸、组氨酸、缬氨酸、亮氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、或丙氨酸。
＜氨基羧酸螫合剂＞
氨基羧酸螫合剂是指具有氮原子及羧基，且具有包含以至少二个碳原子隔开的杂原子的部分结构的螫合剂。可列举例如，乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇醚二胺四乙酸(EGTA)、次氮基三乙酸(NTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、羟乙基乙二胺四乙酸(HEDTA)、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、甲基甘氨酸二乙酸(MGDA)、L-谷氨酸二乙酸(GLDA)、天冬氨酸二乙酸(ASDA)、乙二胺琥珀酸(EDDS)、羟基亚氨基二琥珀酸(HIDS)、亚氨基二琥珀酸(IDS)、及上述化合物的盐。氨基羧酸螫合剂优选为EDTA。
＜β-氨基磺酸＞
β-氨基磺酸是指天然或非天然的β-氨基磺酸或其盐。可列举例如，牛磺酸、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)、及2-(甲基氨基)乙烷磺酸。β-氨基磺酸优选为牛磺酸或HEPES。
＜亚硫酸盐＞
亚硫酸盐是指于溶液中会解离为亚硫酸离子的盐，可列举狭义的亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、及焦亚硫酸盐。作为抗衡阳离子，可列举例如，碱金属离子及碱土金属离子。作为亚硫酸盐，可列举例如，亚硫酸钠、干燥亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸钙、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢铵、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾等。亚硫酸盐优选为焦亚硫酸钠。
稳定化成分的使用量如果是可使化合物A的水溶液中的稳定性改善的量则未特别限定，但相对于化合物A，下限优选为0.01、0.02、0.04、0.05、0.1当量，上限优选为10、5、2、1、0.5、0.2当量。特别优选为0.1～0.2当量。
稳定化成分通过本身公知的方法或适当组合那些方法而制造，或使用市售者即可。
＜水＞
本发明中所使用的水如果是适合药物组合物的制造的水，则未特别限定，但优选为纯水、与纯水同等以上等级的水、或注射用水。
＜药物组合物＞
本发明的药物组合物除了将化合物A与稳定化成分一起溶解于水而成的组合物(＝液剂)以外，也包含将该液剂冷冻干燥而成的组合物(＝冷冻干燥制剂)。液剂、冷冻干燥制剂的任一种都可作为注射用制剂或经口用制剂使用。液剂的情形，化合物A的浓度优选为100mg/mL以上，更优选为200mg/mL以上。稳定化成分的浓度，以质量体积百分比浓度(w/v％)计，下限优选为0.01、0.02、0.04、0.1、0.3w/v％，上限优选为10、5、2w/v％。特别优选为0.3～2w/v％。水溶液的pH优选为中性至碱性，更优选为弱碱性。具体而言，优选为pH为6.7～12.5，更优选为8～10，进一步优选为8.5～9.5。
[液剂的制造方法]
步骤(1)：
将化合物A或其盐与稳定化成分一起溶解于水，并调制化合物A的水溶液。“与稳定化成分一起“是指可将化合物A与稳定化成分同时地加到水中，也可先将任一成分加到水中后再添加剩余的成分。
步骤(2)：
将步骤(1)所获得的水溶液填充至制剂容器(例如，小瓶)后，进行封栓，获得液剂。步骤(1)与步骤(2)也可同时地进行。即，也可于制剂容器内直接调制化合物A的水溶液而获得液剂。
[冷冻干燥制剂的制造方法]
步骤(1)：
将化合物A与稳定化成分一起溶解于水，调制化合物A的水溶液。
“与稳定化成分一起“是指可将化合物A与稳定化成分同时地加到水中，也可先将任一成分加到水中后再添加剩余的成分。
步骤(2)：
将步骤(1)所获得的水溶液填充至制剂容器(例如，小瓶)。步骤(1)与步骤(2)也可同时地进行。即，可于制剂容器内直接调制化合物A的水溶液。
步骤(3)：
按照通常实施的冷冻干燥的方法，使步骤(1)所获得的水溶液冷冻干燥。步骤(2)与步骤(3)的顺序未限定。即，如以下那样：
在步骤(2)之后步骤(3)：
将步骤(2)中填充于制剂容器的水溶液，以步骤(3)冷冻干燥。
在步骤(3)之后步骤(2)：
将步骤(1)所获得的水溶液以步骤(3)冷冻干燥后，将冷冻干燥体以步骤(2)填充于制剂容器。
[药物组合物的给药]
本发明的药物组合物的给药方法、给药量及给药次数可因应患者的年龄、体重及症状而适当选择，但通常，可将能发挥药效的量，1天1次至分成数次，注射到肌肉内或静脉内，也可经口给药。
＜其它添加物＞
本发明的药物组合物可根据需要添加通常使用的渗透压调节剂、pH调节剂、缓冲剂、表面活性剂、镇痛剂、甜味料及/或防腐剂等。
就渗透压调节剂而言，可列举氯化钠、甘油及丙二醇等。
就pH调节剂及/或缓冲剂而言，可列举盐酸、磷酸、硫酸、甲烷磺酸、乙酸、乳酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸及苯甲酸等的酸；碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、柠檬酸二钠、脱氧胆酸钠及亚硫酸钠等的盐；氢氧化钠、三羟甲基氨基甲烷、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、L-精氨酸及L-赖氨酸等的碱。
就表面活性剂而言，可列举山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇及聚山梨酯等。
就镇痛剂而言，可列举利多卡因(lidocaine)、普鲁卡因(procaine)、美普卡因(meprylcaine)及苯甲醇等。
就防腐剂而言，可列举甲酚、酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯扎氯铵及苄索氯铵等。
就甜味料而言，可列举果糖、葡萄糖、液体糖、蜂蜜、赤藻糖醇、木糖醇、糖精、蔗糖素、阿斯巴甜及安赛蜜钾等。
实施例
通过以下的试验例及实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不被限制于此。
试验例1残存率
为了查看稳定化成分的稳定化效果，而确认化合物A的残存率。即，使化合物A悬浮于水中，添加0.14～0.16当量的稳定化成分及氢氧化钠而使化合物A溶解，并因应必要，以氢氧化钠或盐酸将pH调整为8.9～9.1后，以孔径0.45μm的过滤器过滤，将滤液于70℃放置3天或7天。接着，测定各滤液的药物浓度，以式1所示方法算出残存率。将结果示于表1。
式1残存率[％]＝70℃放置后的药物浓度/制造时的药物浓度×100
试验例2外观
为了查看稳定化成分的稳定化效果，而确认着色程度。即，使化合物A悬浮于水中，添加0.14～0.16当量的稳定化成分及氢氧化钠而使化合物A溶解，并因应必要，以氢氧化钠或盐酸将pH调整为8.9～9.1后，以孔径0.45μm的过滤器过滤，于70℃放置7天(需要说明的是，于70℃放置7天被认为相当于室温下放置一年)。接着，以目视确认各滤液的色调。另外，化合物A的水溶液于制造时呈现淡黄色，若进行着色则经由黄色、淡橙色、橙色、褐色而变成黑色。将结果示于表1。
[表1]
实施例1
向503mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加58mg的三羟甲基氨基甲烷，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例2
向500mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加52mg的二乙醇胺，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例3
向500mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加72mg的三乙醇胺，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例4
向501mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加65mg的二异丙醇胺，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例5
向496mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加97mg的三异丙醇胺，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例6
向503mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加64mg的N-乙基二乙醇胺，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例7
向503mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加79mg的N,N-双(2-羟基乙基)甘氨酸(bicine)，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例8
向499mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加84mg的N-[三(羟基甲基)甲基]甘氨酸(tricine)，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例9
向502mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加56mg的DABCO，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例10
向504mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加51mg的丝氨酸，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例11
向499mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加58mg的苏氨酸，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例12
向496mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加76mg的组氨酸，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例13
向503mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加58mg的缬氨酸，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例14
向503mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加64mg的亮氨酸，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例15
向504mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加72mg的谷氨酸，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例16
向500mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加73mg的天冬酰胺一水合物，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例17
向502mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加36mg的甘氨酸，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例18
向503mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加43mg的丙氨酸，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例19
向503mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加177mg的四乙酸乙二胺钠水合物，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例20
向500mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加93mg的焦亚硫酸钠，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例21
向502mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加117mg的HEPES，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
实施例22
向502mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加64mg的天冬氨酸，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
比较例1
向498mg化合物A的水5mL悬浮液中，通过添加1M氢氧化钠水溶液而将pH调整为8.9，用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
比较例2
向504mg化合物A的水5mL悬浮液中，添加95mg的葡甲胺，将pH调整为9.0用水稀释成为10mL。确认稀释后pH也无变化。以试验例1所示方法测定残存率，以试验例2所示方法确认外观。
可确认到通过添加稳定化成分，而相较于比较例，化合物A的水溶液中的稳定性提升。从外观的观点来看，三羟甲基氨基甲烷、N,N-双(2-羟基乙基)甘氨酸、N-[三(羟基甲基)甲基]甘氨酸、EDTA为特别良好。
Claims (14)
1.一种药物组合物，其含有成分(1)及(2)：
(1)6-氟-3-羟基-2-吡嗪羧酰胺或其盐、
(2)具有包含以至少二个碳原子隔开的二个杂原子的部分结构的化合物或亚硫酸盐。
2.如权利要求1的药物组合物，其中成分(2)为下列成分(2-1)～(2-6)的至少一种：
(2-1)羟基烷基胺、
(2-2)杂环式胺、
(2-3)等电点为10以下的α-氨基酸、
(2-4)氨基羧酸螫合剂、
(2-5)β-氨基磺酸、
(2-6)亚硫酸盐。
3.如权利要求2的药物组合物，其中成分(2-1)的羟基烷基胺为以下述通式[1]或[2]的任一个表示：
【化1】
式中，R1表示氢原子、或C1～3烷基(该C1～3烷基可具有羟基或羧基作为取代基)，R2～R9相同或不同，表示氢原子、或C1～3烷基)
【化2】
式中，R10及R11相同或不同，表示氢原子、或C1～3烷基，该C1～3烷基可具有羟基或羧基作为取代基，R12表示氢原子、或C1～3烷基，该C1～3烷基可具有羟基作为取代基。
4.如权利要求2的药物组合物，其中成分(2-1)的羟基烷基胺选自下述的化合物群组：
由三羟甲基氨基甲烷、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、N-乙基二乙醇胺、N,N-双(2-羟基乙基)甘氨酸、及N-[三(羟基甲基)甲基]甘氨酸组成的化合物群组。
5.如权利要求2至4中任一项的药物组合物，其中成分(2-2)的杂环式胺为DABCO。
6.如权利要求2至5中任一项的药物组合物，其中成分(2-3)的等电点为10以下的α-氨基酸选自下述的化合物群组：
丝氨酸、苏氨酸、组氨酸、缬氨酸、亮氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、丙氨酸、及前述氨基酸的盐。
7.如权利要求2至6中任一项的药物组合物，其中成分(2-4)的氨基羧酸螫合剂为EDTA。
8.如权利要求2至7中任一项的药物组合物，其中成分(2-5)的β-氨基磺酸为牛磺酸或HEPES。
9.如权利要求2至8中任一项的药物组合物，其中成分(2-6)的亚硫酸盐为焦亚硫酸钠。
10.如权利要求1至9中任一项的药物组合物，其中相对于6-氟-3-羟基-2-吡嗪羧酰胺或其盐，含有0.05～5当量的成分(2)。
11.如权利要求1至10中任一项的药物组合物，其进一步含有成分(3)，且为水溶液：(3)水。
12.如权利要求11的药物组合物，其中成分(2)的浓度为0.1～5w/v％。
13.如权利要求11或12的药物组合物，其中水溶液的pH为6.7～12.5。
14.如权利要求1至10中任一项的药物组合物，其为冷冻干燥制剂。
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