JP3720262B2 - 安定化したカルベジロール注射溶液 - Google Patents
安定化したカルベジロール注射溶液 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3720262B2 JP3720262B2 JP2000560895A JP2000560895A JP3720262B2 JP 3720262 B2 JP3720262 B2 JP 3720262B2 JP 2000560895 A JP2000560895 A JP 2000560895A JP 2000560895 A JP2000560895 A JP 2000560895A JP 3720262 B2 JP3720262 B2 JP 3720262B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- injection solution
- solution according
- injection
- water
- carvedilol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
Description
本発明の目的は、カルベジロール(1−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−3−〔〔2−(2−メトキシフェノキシ)エチル〕アミノ〕−2−プロパノール)またはその薬理学的に無害な塩を含有する即注射可能(ready-to-inject)な水性注射溶液、およびその製造方法である。本注射溶液は、保存に安定であり、静脈に良好に耐容される。
【0002】
カルバゾール−4−イルオキシ−プロパノールアミン誘導体、及びその薬理学的に無害な塩は、薬理学的試験で血管拡張活性およびβ−レセプタ遮断活性を呈し、高血圧および狭心症などの循環器および心臓障害の治療および予防に適しており、EP0004920から公知である。
【0003】
カルベジロールおよびカルベジロール誘導体は、Yue等により"The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics" 236 (1), page 92 - 98 (1992)にも記載されている。著者は、カルベジロールと、特にカルバゾール構造またはフェノキシ環でヒドロキシル化されたカルベジロール誘導体とが、抗酸化活性を呈すること、および脂質過酸化を阻害することを報告している。
【0004】
経腸投与、非経口投与、および経口投与剤型は、EP0004920に提案されているが、これまでは、経口投与剤型だけが開発に成功している。実際には、カルベジロールを従来の注射可能製剤に配合させるための一連の実験が行われてきた。しかし意外にも、これらはこれまで失敗に終わっている。このような製剤は、静脈に耐容されないか、または十分に安定でないかのいずれかで、そのために長期保存の場合に、溶液が再結晶化するか、または分解産物が形成することが見出されている。このように、これらの否定的な現象のため、注射目的での使用ができなかったのである。
【0005】
カルベジロールの水への溶解度は、約0.2mg/100ml、即ち0.002mg/mlであり、その結果6.1のpH値となる。もちろん、この溶解度は、治療上必要な注射溶液の用量(数mg/mlの単位)を達成するには十分ではない。過飽和溶液は、静置させると、短期間後にカルベジロールの結晶を沈殿させるため、それらは即注射可能な注射溶液としては不適当である。実際には、酸性度を1〜3のpH値に上昇させると、カルベジロールの結晶化が予防され、活性物質の溶解量が増加するが、静脈が溶液に耐えられなくなる。その上、短期間後にそれから分解産物が形成する。これらの分解産物もまた、そのような溶液が注射目的では使用し得ないことを意味している。
【0006】
したがって、カルベジロールの長期投薬は、これまで主に錠剤およびカプセル剤などの固形の剤型で実施されてきた。しかし、特に臨床使用では、直ちに注射可能な剤型を提供することも望まれている。使用の際、最初に成分を互いに混合する(例えば、凍結乾燥品の場合)必要がないように、そのような注射溶液は、可能な限り「即注射可能」でなければならない。言い換えると、必要な成分は全て、アンプル溶液中に正確な割合で既に存在していなければならない。
【0007】
本発明の目的は、治療に適切な濃度を有し、保存に安定で静脈に良好に耐容される注射溶液として、カルベジロールまたはその薬理学的に無害な塩を提供するための調製物を見出すことであった。
【0008】
意外にも、カルベジロールまたはその薬理学的に無害な塩を含有する、安定で静脈による耐容性がある高用量注射溶液は、一方で7.2〜4.0のpH値を有する生理学的に適合する酸性緩衝液、および他方で有機溶媒(例えば、ポリエチレングリコールなど)を、その溶液に添加すると得られる。さらに、抗酸化剤および金属イオンに結合する薬剤も、添加することが必要である。
【0009】
本発明によるカルベジロールまたはその薬理学的に無害な塩を含有する即注射可能な注射溶液は、7.2〜4.0のpH値を有する生理学的に適合する緩衝液、水溶性有機溶媒、抗酸化剤、および重金属に結合する薬剤を含有する。
【0010】
その即注射可能な注射溶液のカルベジロール濃度は、好ましくは1〜5mg/mlである。
【0011】
薬理学的に無害な塩の例は、カルベジロールの無機酸または有機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、または安息香酸など)との塩である。
【0012】
本発明による注射溶液は、4.0〜7.4、好ましくは4.4〜7.0のpH値を有する。
【0013】
活性物質および添加剤の量は、可能な限り等張の注射溶液が得られるよう選択する。これが、入手可能な成分によっては確実ではない場合には、この目的のために通例用いられるその他の添加剤(例えば、塩化ナトリウム、フルクトース、グルコースなど)を添加して、等張性を調整することも可能である
【0014】
好ましく使用される有機溶媒は、エタノール、および重合度を有する溶媒である。本発明による重合度を有する溶媒は、好ましくはトリメチレングリコールおよびポリエチレングリコールである。100〜1,500、詳細には200〜600の間の分子量を持つポリエチレングリコールが、特に好ましいことが見出されている。有機溶媒は、通常5〜25重量%の量で添加され、約10重量%の添加が好ましい。
【0015】
本発明による生理学的に適合する緩衝物質は、例えば弱酸(酢酸、リンゴ酸、炭酸、リン酸、またはアミノ酸など)である。詳細には、その酸のナトリウム塩、カリウム塩、またはアンモニウム塩(酢酸塩、リンゴ酸塩、炭酸塩、リン酸塩、グリシナート、アルギナート、またはその他のアミノ酸塩など)が考慮される。
【0016】
緩衝化の特別な例は、緩衝液として作用する更なる活性物質を、前出の緩衝液に添加することを含む。本発明によるカルベジロール注射溶液は、酸性から中性の範囲内では安定であるため、β−遮断薬であるカルベジロールに加えて、調剤中にループ利尿薬を配合する可能性が存在する。トラセミド、アゾセミド、およびフロセミドは、ループ利尿薬として好ましく使用され、これらの水性注射溶液では、ポリエチレングリコール、トリメチレングリコール、またはエタノールなどの有機溶媒が、25%の最大量で存在し得る。これら酸性から最大で中性までの調製剤におけるループ利尿薬の溶解度は、以下の通りである。
トラセミド、1mg/ml〜2mg/ml
アゾセミド、1mg/ml〜3mg/ml
フロセミド、1mg/ml〜5mg/ml
【0017】
フロセミド、トラセミド、またはアゾセミドは、ナトリウム塩またはカリウム塩の形で好ましく添加される。
【0018】
即注射可能な注射溶液に存在する好ましい緩衝物質は、弱酸のナトリウム塩、カリウム塩、もしくはアンモニウム塩、および/あるいはループ利尿薬、またはそれらのナトリウム塩もしくはカリウム塩であり、トラセミド、アゾセミド、またはフロセミドが、ループ利尿薬として特に好ましい。
【0019】
抗酸化剤としては、酸性媒体中で有効で注射溶液に適した任意の添加剤(例えば、メチオニンもしくは二硫化ナトリウムなどの無機もしくは有機硫黄化合物、またはアスコルビン酸ナトリウムの形のアスコルビン酸)を使用し得る。メチオニンは、本発明により好ましく使用され、特に1〜10mg/ml、好ましくは2〜5mg/mlの濃度で使用される。
【0020】
調製物の最適な安定化は、意外にも、重金属イオンに結合する薬剤(例えば、重金属イオンを不活性化する錯形成物質、好ましくはEDTA(エチレンジアミン四酢酸、エデト酸)またはその二ナトリウム塩(チトリプレックスIII))により確実にされる。意外にも、溶媒を含有するカルベジロール溶液は、十分に安定であり、抗酸化剤および重金属イオン結合剤の配合が確実な場合には、最終容器での121℃、20分間の滅菌に耐え、分解されないことが見出されている。錯形成物質の濃度は、0.1〜10mg/l、好ましくは0.1〜0.3mg/mlである。
【0021】
本発明の好ましい実施態様では、注射溶液は、静脈内投与に使用され、5mVal/l以下、好ましくは1mVal/l以下、詳細には0.3mVal/l〜0.1mVal/l、特に0.05mVal/l以下の緩衝能を有する。
その上、その即注射可能で静脈に適合性である注射溶液は、有利には、可能な限り低い(即ち10〜0.05mmol/l、特に1.0〜0.05mmol/l)「滴定塩基性度(titration basicity)」を有する。
【0022】
静脈内投与を成功させるための注射溶液の滴定塩基性度の好ましい限界は、0.1NのNaOH溶液の10ml以下、好ましくは5ml以下、特に3ml以下、詳細には1ml以下である。これは、1mmol/l以下、特に0.3mmol/l以下、詳細には0.1mmol/l以下の滴定塩基性度に相当する。
【0023】
「滴定酸性度(titration acidity)」または滴定塩基性度は、一般に、1リットルの容量を有する溶液のpH値を、血液のpH値(約7.0〜7.4)に調整するのに必要な酸またはアルカリの量、と定義される。
【0024】
滴定塩基性度の測定方法は、完成した投与可能な注射溶液または輸液から開始して、溶液のpH値を約7.0〜7.4に調整するのに必要な塩基の量を測定することにより、緩衝能の測定に類似する方法で実施する。
【0025】
本発明による注射溶液の製造は、好ましくは、活性物質を有機溶媒と必要な水の一部に懸濁させ、適切な量の緩衝物質を添加して活性物質を溶解することにより行う。その後溶液は、必要に応じて、少量のアルカリを添加することにより、4.0〜7.4の所望のpH値に調整する。抗酸化剤および重金属イオンに結合する薬剤は、溶解した形で添加し、注射溶液には、場合により、更なる添加剤を加えて等張性を調整し、水で最終容量にする。
【0026】
本発明による注射溶液の酸素含有量を低下させるために、好ましくは、注射溶液バッチの製造中、窒素による「連続ガス処理(continuous gasification)」を実施する。窒素ガス処理は、滅菌濾過中のみならず、注射溶液をアンプルから出す際も継続する。
【0027】
もちろん、別法として、分離したカルベジロール塩を直接使用することも可能である。こうして得られた溶液は、孔径0.2μmを有する滅菌フィルターで濾過し、その後窒素によるガス処理を行いながら自動アンプル充填機でアンプルに充填して、オートクレーブにて121℃で20分間滅菌する。アンプルは、通常、窒素下で充填し、室温で少なくとも3年間は、混濁を発生させず、かつ活性物質を有意な程度にまで化学変化させることなく保存し得る。
【0028】
低緩衝能および低滴定塩基性度に関しては、本発明の注射溶液は、非常に良好な静脈の耐容性を有し、注射部位での有意なpH変化を誘導しないため、無希釈での投与が可能であり、それにより溶液の緩衝能は、5mVal/ml溶液よりも低くなるはずである(即ち、pH値は、対応する量の0.1N水酸化ナトリウム溶液を添加することにより7〜7.5のpH値になる)。
【0029】
本発明による溶液は、即注射可能であり、直接注射し得る。しかしその上、それらを等張のグルコース溶液または生理食塩水溶液と混合し、輸注することが可能である。
【0030】
本発明を、以下の実施例でより詳細に説明する。
カルベジロール注射溶液の実施例(各例は1000アンプル分)
【0031】
実施例1
カルベジロール 5.00g
100%酢酸 2.00g
ポリエチレングリコール(マクロゴール400) 500.00g
メチオニン 10.00g
チトリプレックスIII 0.50g
注射用水を加えて5.00リットルとする。
【0032】
注射用水2.5リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にマクロゴールを溶解した。カルベジロールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、酢酸を添加することにより溶解した。pH値を、1NのNaOHで4.4〜4.8に調整し、メチオニンおよびチトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最終容量にした。
0.2μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて121℃で20分間滅菌した。
【0033】
実施例2
カルベジロール 5.00g
酢酸 2.00g
プロピレングリコール 600.00g
メチオニン 10.00g
チトリプレックスIII 0.50g
注射用水を加えて5.00リットルとする。
【0034】
注射用水2.5リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にプロピレングリコールを溶解した。カルベジロールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、酢酸を添加することにより溶解した。pH値を、1NのNaOHで4.4〜4.8に調整し、メチオニンおよびチトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最終容量にした。
0.2μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて121℃で20分間滅菌した。
【0035】
実施例3
カルベジロール 5.00g
リンゴ酸 2.00g
ポリエチレングリコール(マクロゴール400) 500.00g
メチオニン 10.00g
チトリプレックスIII 0.50g
注射用水を加えて5.00リットルとする。
【0036】
注射用水2.5リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にマクロゴールを溶解した。カルベジロールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、リンゴ酸を添加することにより溶解した。pH値を、1NのNaOHで4.4〜4.8に調整し、メチオニンおよびチトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最終容量にした。
0.2μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて121℃で20分間滅菌した。
【0037】
実施例4
カルベジロール 5.00g
クエン酸H2O 2.00g
ポリエチレングリコール(マクロゴール400) 500.00g
メチオニン 10.00g
チトリプレックスIII 0.50g
注射用水を加えて5.00リットルとする。
【0038】
注射用水2.5リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にマクロゴールを溶解した。カルベジロールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、クエン酸を添加することにより溶解した。pH値を、1NのNaOHで4.4〜4.8に調整し、メチオニンおよびチトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最終容量にした。
0.2μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて121℃で20分間滅菌した。
【0039】
実施例5
カルベジロール 5.00g
リンゴ酸 2.00g
プロピレングリコール 600.00g
メチオニン 10.00g
チトリプレックスIII 0.50g
注射用水を加えて5.00リットルとする。
【0040】
注射用水2.5リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にプロピレングリコールを溶解した。カルベジロールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、リンゴ酸を添加することにより溶解した。pH値を、1NのNaOHで4.4〜4.8に調整し、メチオニンおよびチトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最終容量にした。
0.2μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて121℃で20分間滅菌した。
【0041】
実施例6
カルベジロール 5.00g
リンゴ酸 2.00g
トラセミド 10.00g
ポリエチレングリコール(マクロゴール400) 500.00g
メチオニン 10.00g
チトリプレックスIII 0.50g
注射用水を加えて5.00リットルとする。
【0042】
注射用水2.5リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にマクロゴールを溶解した。カルベジロールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、リンゴ酸およびトラセミドを添加することにより溶解した。pH値を、1NのNaOHで4.4〜4.8に調整し、メチオニンおよびチトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最終容量にした。
0.2μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて121℃で20分間滅菌した。
【0043】
実施例7
カルベジロール 5.00g
リンゴ酸 2.00g
アゾセミド 1.00g
ポリエチレングリコール(マクロゴール400) 500.00g
メチオニン 10.00g
エデト酸二ナトリウム塩(チトリプレックスIII) 0.50g
注射用水を加えて5.00リットルとする。
【0044】
注射用水2.5リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にマクロゴールを溶解した。カルベジロールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、リンゴ酸およびアゾセミドを添加することにより溶解した。pH値を、1NのNaOHで4.4〜4.8に調整し、メチオニンおよびチトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最終容量にした。
0.2μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて121℃で20分間滅菌した。
Claims (13)
- カルベジロールまたはその薬理学的に無害な塩を、活性物質として1〜5mg/mlの濃度で含有する即注射可能な注射溶液であって、7.2〜4.0のpH値を有する、緩衝剤として作用する更なる活性物質および/または生理学的に適合する緩衝剤、5〜25重量%の水溶性有機溶媒、メチオニン、二硫化ナトリウムおよびアスコルビン酸ナトリウムの形のアスコルビン酸から選択される抗酸化剤、および錯形成物質である重金属イオンに結合する薬剤を含有する注射溶液。
- 緩衝剤が、弱酸のナトリウム塩、カリウム塩、もしくはアンモニウム塩である、請求項1記載の注射溶液。
- 緩衝剤として作用する活性物質が、トラセミド、アゾセミド、およびフロセミドから選択されるループ利尿薬である、請求項1または2記載の注射溶液。
- 5mVal/l以下の緩衝能、および10mmol/l〜0.05mmol/lの滴定塩基性度を有する、請求項1〜3のいずれか1項記載の注射溶液。
- 緩衝能が、1mVal/l以下であり、滴定塩基性度が、1.0mmol/l〜0.05mmol/lである、請求項4記載の注射溶液。
- 水溶性有機溶媒が、ポリエチレングリコール、トリメチレングリコール、またはエタノールである、請求項1〜5のいずれか1項記載の注射溶液。
- 水溶性有機溶媒が、ポリエチレングリコールである、請求項6記載の注射溶液。
- ポリエチレングリコールが、100〜1,500の分子量を有する、請求項7記載の注射溶液。
- ポリエチレングリコールが、200〜600の分子量を有する、請求項7記載の注射溶液。
- 抗酸化剤が、メチオニンまたは二硫化ナトリウムである、請求項1記載の注射溶液。
- 錯形成物質が、EDTAまたはその二ナトリウム塩である、請求項1記載の注射溶液。
- 添加剤が、等張性を調整するために存在する、請求項1〜11のいずれか1項記載の注射溶液。
- 請求項1〜12に記載の即注射可能な注射溶液の製造方法であって、活性物質を有機溶媒および必要な水の一部に懸濁させ、適切な量の緩衝物質を添加してそれを溶解し、所望であればアルカリを添加することによりその溶液を4.0〜7.4の所望のpH値に調整し、抗酸化剤、および重金属イオンに結合する薬剤を溶解した形で添加し、所望であれば、等張性を調整するためにその他の添加剤を添加し、そしてその溶液を水で最終容量にすることを含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833119A DE19833119A1 (de) | 1998-07-23 | 1998-07-23 | Spritzfertige Injektionslösungen enthaltend Carvedilol |
DE19833119.3 | 1998-07-23 | ||
PCT/EP1999/004974 WO2000004902A1 (en) | 1998-07-23 | 1999-07-14 | Stabilized carvedilol injection solution |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002521335A JP2002521335A (ja) | 2002-07-16 |
JP3720262B2 true JP3720262B2 (ja) | 2005-11-24 |
Family
ID=7875020
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000560895A Expired - Fee Related JP3720262B2 (ja) | 1998-07-23 | 1999-07-14 | 安定化したカルベジロール注射溶液 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1098646B1 (ja) |
JP (1) | JP3720262B2 (ja) |
AR (1) | AR019440A1 (ja) |
AU (1) | AU5281699A (ja) |
CA (1) | CA2338324C (ja) |
DE (2) | DE19833119A1 (ja) |
ES (1) | ES2229755T3 (ja) |
WO (1) | WO2000004902A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE60105996T2 (de) * | 2000-04-03 | 2006-03-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Konzentrierte lösungen von carvedilol |
US6383717B1 (en) * | 2000-10-11 | 2002-05-07 | Kodak Polychrome Graphics, Llc | Aqueous developer for negative working lithographic printing plates |
JP2004518734A (ja) * | 2000-10-24 | 2004-06-24 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | カルベジロールの新規処方 |
JP2005533823A (ja) * | 2002-06-27 | 2005-11-10 | エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド | リン酸カルベジロール塩および/またはその溶媒和物、対応する組成物、および/または治療方法 |
WO2004002472A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol hydrobromide |
JO2735B1 (en) | 2003-01-30 | 2013-09-15 | هيلسين هيلث كير أس ايه. | Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone |
EP1686986A4 (en) | 2003-11-25 | 2009-05-27 | Sb Pharmco Inc | CARVEDILOL SALTS, CORRESPONDING COMPOSITIONS, METHODS OF ADMINISTRATION AND / OR TREATMENT |
ES2330404B1 (es) * | 2008-05-19 | 2010-09-22 | Universidad De Barcelona | Solucion acuosa para la preservacion de tejidos y organos. |
MX2014015269A (es) * | 2012-06-27 | 2015-02-20 | Takeda Pharmaceutical | Preparaciones liquidas de aminas y acidos organicos estabilizados por sales. |
JP6099557B2 (ja) * | 2013-12-27 | 2017-03-22 | 富士フイルム株式会社 | 注射液製剤及びその製造方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5308862A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-03 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 | Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation |
US5760069A (en) * | 1995-02-08 | 1998-06-02 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 | Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure |
-
1998
- 1998-07-23 DE DE19833119A patent/DE19833119A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-07-14 JP JP2000560895A patent/JP3720262B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-14 DE DE69920468T patent/DE69920468T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-14 CA CA002338324A patent/CA2338324C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-14 AU AU52816/99A patent/AU5281699A/en not_active Abandoned
- 1999-07-14 ES ES99938240T patent/ES2229755T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-14 WO PCT/EP1999/004974 patent/WO2000004902A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-14 EP EP99938240A patent/EP1098646B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-21 AR ARP990103576A patent/AR019440A1/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69920468D1 (de) | 2004-10-28 |
WO2000004902A1 (en) | 2000-02-03 |
DE69920468T2 (de) | 2006-02-23 |
AU5281699A (en) | 2000-02-14 |
CA2338324A1 (en) | 2000-02-03 |
EP1098646A1 (en) | 2001-05-16 |
ES2229755T3 (es) | 2005-04-16 |
AR019440A1 (es) | 2002-02-20 |
JP2002521335A (ja) | 2002-07-16 |
CA2338324C (en) | 2007-05-29 |
DE19833119A1 (de) | 2000-01-27 |
EP1098646B1 (en) | 2004-09-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101202649B1 (ko) | 소듐 디클로페낙 및 β-시클로덱스트린을 포함하는 주사용약학 조성물 | |
KR100851679B1 (ko) | 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산의 약학 조성물 | |
JPS6191116A (ja) | 安定化された注射用ピロキシカム液剤 | |
UA72268C2 (uk) | Водна композиція моксифлоксацину, що містить хлорид натрію | |
JP3720262B2 (ja) | 安定化したカルベジロール注射溶液 | |
JP4708648B2 (ja) | レボシメンダンの医薬溶液 | |
US6664284B2 (en) | Stabilized carvedilol injection solution | |
JPH055810B2 (ja) | ||
CN106692120A (zh) | 利多卡因的药物组合物及其用途 | |
JP2005532288A (ja) | アロステリックエフェクター化合物を含んだ安定製剤の製造と使用 | |
BG66187B1 (bg) | Фармацевтичен състав на дронедарон за парентерално приложение | |
JPH10508598A (ja) | トロンビン阻害剤を含有する貯蔵安定な輸液用水溶液 | |
US7262317B2 (en) | Freeze-dried preparation of n[o-(p-pivaloyloxybenzenasulfonylamino) benzoyl] glycine monosodium salt tetrahydrate and process for producing same | |
CA1140048A (en) | Etomidate-containing compositions | |
EP1166773B1 (en) | Solution of N- O(p-pivaloyloxbenzenesulfonylamino)benzoyl glycine monosodium salt tetra-hydrate and drug product thereof | |
JPH05505813A (ja) | 4―[2―(ベンゼンスルホニルアミノ)―エチル]―フェノキシ酢酸の医薬用水溶液 | |
JP2001163776A (ja) | 安定化された液剤 | |
JP3242924B2 (ja) | 調製済みのアゾセミド(azosemide)注射液 | |
US6818662B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
JP2003261449A (ja) | ファモチジン含有水性注射剤およびその製造法 | |
JP2946015B2 (ja) | 安定な抗ウィルス点滴用注射剤 | |
EP0365363A1 (en) | Parenteral formulations of 1-diphenylmethyl-4-[(2-(4-methylphenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]piperazine | |
US5063220A (en) | Parenteral formulations of 1-diphenylmethyl-4-((2-(4-methylphenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl)piperazine | |
KR900002745B1 (ko) | 안정 주사용 진토제 조성물의 제조방법 | |
RU2038076C1 (ru) | Местно-анестезирующее средство для глаз |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041102 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20050131 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20050215 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050425 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050906 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050907 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |