DE69920468T2 - Stabilisierte carvedilol-injektionslösung - Google Patents

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Description

  • Gegenstand der Erfindung sind gebrauchsfertige, wässrige Injektionslösungen enthaltend Carvedilol® (1-(9H-[Carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino]-2-propanol) oder dessen pharmakologisch unbedenkliche Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Injektionslösungen sind lagerstabil und gut venenverträglich.
  • Aus der EP 0 004 920 sind Carbazol-4-yloxy-propanolamin-Derivate sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze bekannt, die im pharmakologischen Test vasodilatierende und β-rezeptorblockierende Wirkungen zeigen und sich zur Behandlung und Prophylaxe bei Kreislauf und Herzerkrankungen wie z. B. Hypertonie und Angina pectoris eignen.
  • Carvedilol und Carvedilol-Abkömmlinge werden auch von Yue et al. in "The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics" 236 (1), Seiten 92–98 (1992) beschrieben. Die Autoren berichten, dass Carvedilol® und insbesondere in der Carbazolstrukur oder im Phenoxyring hydroxylierte Carvedilol-Abkömmlinge eine antioxidative Wirkung zeigen und die Lipidperoxidation hemmen.
  • Obwohl in EP 0 004 920 enterale, parentale und orale Darreichungsformen vorgeschlagen werden, ist es bisher nur gelungen, orale Darreichungsformen zu entwickeln. Es gab zwar eine Reihe von Versuchen, Carvedilol in übliche injizierbare Zubereitungen einzubauen. Diese schlugen bisher aber überraschenderweise fehl. Es zeigte sich, dass solche Zubereitungen entweder nicht venenverträglich oder nicht genügend stabil sind, so dass bei längerer Lagerung die Lösungen rekristallisieren oder Zersetzungsprodukte entstehen. Diese negativen Erscheinungen schließen dann eine Verwendung für Injektionszwecke aus.
  • WO 96/24348 bezieht sich auf die Verwendung von Carvedilol zur Behandlung von hypodropischer Herzdekompensation. US 5,308,862 richtet sich auf die Verwendung von Carvedilol zur Hemmung der Zellproliferation von glattem Muskelgewebe. DasGupta et al., „Journal of Cardiovascular Pharmacology", 19 (Ergänzung 1), 1992, bezieht sich auf die Vorhersage eines hämodynamischen Langzeit-Nutzens durch intravenöse β-Blockade.
  • Die Löslichkeit von Carvedilol beträgt in Wasser etwa 0,2 mg/100 ml, d. h. 0,002 mg/ml, wobei ein pH-Wert von 6,1 entsteht. Diese Löslichkeit reicht natürlich nicht aus, um die therapeutisch erforderliche Dosierung einer Injektionslösung in der Größenordnung von einigen mg/ml zu erreichen. Die übersättigten Lösungen scheiden beim Stehenlassen nach kurzer Zeit Carvedilol-Kristalle aus, so dass sie als gebrauchsfertige Injektionslösungen ungeeignet sind. Eine Erhöhung der Azidität auf pH-Werte von 1 bis 3 verhindert zwar das Auskristallisieren des Carvedilols und erhöht die gelöste Menge des Wirkstoffes, führt aber zur Venenunverträglichkeit der Lösungen. Darüber hinaus bilden sich nach einiger Zeit Zersetzungsprodukte. Auch diese Zersetzungsprodukte bewirken, dass eine solche Lösung für Injektionszwecke nicht verwendet werden kann.
  • Die Dauermedikation mit Carvedilol erfolgt deshalb bisher überwiegend in Form von festen Darreichungsformen wie Tabletten und Kapseln. Es wäre jedoch insbesondere für die klinische Anwendung wünschenswert, auch gut injizierbare Arzneiformen zur Verfügung zu haben. Um bei der Anwendung nicht darauf angewiesen zu sein, wie z. B. bei einem Lyophilisat, die Komponenten erst miteinander mischen zu müssen, sollte eine solche Injektionslösung möglichst "gebrauchsfertig" sein. D. h., alle notwendigen Komponenten der Arzneiform sollten in dem richtigen Mischungsverhältnis in der Ampullenlösung bereits vorliegen.
  • Der Erfindung lag deshalb die Aufgabe zugrunde, eine Rezeptur zu finden, um Carvedilol oder dessen pharmakologisch unbedenklichen Salze als Injektionslösungen mit therapeutisch relevanten Konzentrationen zur Verfügung zu stellen, wobei die Injektionslösungen lagerstabil und gut venenverträglich sein sollen.
  • Überraschenderweise werden stabile, venenverträgliche und höherdosierte Injektionslösungen mit Carvedilol oder dessen pharmakologisch unbedenklichen Salzen erhalten, wenn man der Lösung einerseits einen physiologisch verträglichen sauren Puffer mit einem pH-Wert zwischen 7,2 und 4,0 hinzufügt, und andererseits organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Polyethylenglykol, zusetzt. Auch ist es erforderlich, dass man ein Antioxidans und ein Metallionenbindendes Agens hinzufügt.
  • Die erfindungsgemäßen gebrauchsfertigen Injektionslösungen, die Carvedilol oder seine pharmakologisch unbedenklichen Salze enthalten, enthalten einen physiologisch kompatiblen Puffer mit einem pH-Wert von 7,2 bis 4,0, ein wasserlösliches organisches Lösungsmittel, ein Antioxidans sowie ein Mittel, das Schwermetalle bindet.
  • Die Carvedilolkonzentration in den gebrauchsfertigen Injektionslösungen liegt vorzugsweise bei 1 bis 5 mg/ml.
  • Beispiele von pharmakologisch unbedenklichen Salzen, sind Carvedilolsalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
  • Die erfindungsgemäßen Injektionslösungen haben einen pH-Wert von 4,0 bis 7,4, bevorzugt von 4,4 bis 7,0.
  • Wirkstoffmengen und Hilfsstoffe werden dabei so gewählt, dass nach Möglichkeit isotonische Injektionslösungen erhalten werden. Sollte dies durch die vorgegebenen Komponenten nicht bereits gewährleistet sein, können darüber hinaus auch andere für diesen Zweck gebräuchliche Hilfsstoffe wie z. B. Natriumchlorid, Fruktose, Glukose etc. zur Einstellung der Isotonie zugesetzt werden.
  • Als organische Lösungsmittel werden Ethanol und Lösungsmittel, die zur Polymerisation neigen, bevorzugt verwendet. Gemäß der Erfindung handelt es sich bei den zur Polymersiation neigenden Lösungsmitteln bevorzugt um Trimethylenglykol oder Polyethylenglykol. Als besonders bevorzugt hat sich Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht zwischen 100 und 1.500, besonders bevorzugt 200 bis 600, erwiesen. Das organische Lösungsmittel wird üblicherweise in einer Menge von 5 bis 25 Gew.-% zugesetzt, wobei ein Zusatz von etwa 10 Gew.-% bevorzugt ist.
  • Physiologisch verträgliche Puffersubstanzen gemäß der Erfindung sind z. B. schwache Säuren, wie Essigsäure, Äpfelsäure, Kohlensäure, Phosphorsäure oder Aminosäuren. Insbesondere kommen die Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze der Säuren wie Azetat, Malat, Carbonat, Phosphat, Glycinat, Arginat oder anderer Aminosäuren in Frage.
  • Ein Spezialfall der Pufferung kann auch im Zusatz eines puffernd wirkenden weiteren Wirkstoffes bestehen. Da die erfindungsgemäßen Carvedilol-Injektionslösungen im sauren bis neutralen Bereich stabil sind, besteht die Möglichkeit, neben dem (β-Blocker Carvedilol ein Schleifendiuretikum in die Formulierungen einzubauen. Als Schleifendiuretika werden vorzugsweise Torasemid, Azosemid und Furosemid eingesetzt, wobei in diesen wässrigen Injektionslösungen die organischen Lösungsmittel wie Polyethylenglykol, Trimethylenglykol oder Ethanol mit einem maximalen Anteil von 25% enthalten sein können. In diesen sauren bis maximal neutralen Rezepturen beträgt die Löslichkeit der Schleifendiuretika wie folgt:
    Torasemid von 1 mg/ml bis 2 mg/ml
    Azosemid von 1 mg/ml bis 3 mg/ml
    Furosemid von 1 mg/ml bis 5 mg/ml
  • Der Zusatz von Furosemid, Torasemid oder Azosemid erfolgt bevorzugt als Natrium- oder Kaliumsalz.
  • In der gebrauchsfertigen Injektionslösung vorhandene bevorzugte Puffersubstanzen sind Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze schwacher Säuren und/oder Schleifendiuretika oder ihre Natrium- oder Kaliumsalze, wobei Torasemid, Azosemid oder Furosemid besonders als Schleifendiuretikum bevorzugt werden.
  • Als Antioxidans kann jeder im sauren Milieu wirkende Hilfsstoff eingesetzt werden, der für Injektionslösungen geeignet ist, so z. B. anorganische oder organische Schwefelverbindungen, wie z. B. Methionin, Natriumdisulfid oder Ascorbinsäure in Form von Natriumascorbat. Gemäß der Erfindung wird bevorzugt Methionin eingesetzt, insbesondere in einer Konzentration von 1 bis 10 mg/ml, bevorzugt von 2 bis 5 mg/ml.
  • Die optimale Stabilisierung der Rezeptur gewährleistet überraschend ein Schwermetallradikale-bindendes Agens, wie z. B. ein Komplexbildner, vorzugsweise EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure, Edetinsäure) oder deren Dinatriumsalz (Titriplex III), welches Schwermetallradikale inaktiviert. Überraschenderweise zeigte sich, dass die lösungsmittelhaltigen Carvedilol-Lösungen nur ausreichend stabil sind und eine 20-minütige Sterilisation im Endbehälter bei 121°C ohne Zersetzung überstehen, wenn die Kombination von Antioxidans und Schwermetallionenbinder gewährleistet ist. Die Konzentration des Komplexbildners beträgt 0,1 bis 10 mg/ml, vorzugsweise 0,1 bis 0,3 mg/ml.
  • In einer bevorzugten Ausführungsvariante der Erfindung besitzen Injektionslösungen, die für intravenöse Applikationen angewendet werden, eine Pufferkapazität von bis zu 5 mVal/l, bevorzugt bis zu 1 mVal/l, ganz besonders bevorzugt von 0,3 mVal/l bis zu 0,1 mVal/l, insbesondere bis zu 0,05 mVal/l.
  • Weiterhin weist die gebrauchsfertige venenverträgliche Injektionslösung vorteilhafterweise eine möglichst geringe Tritrationsbasizität auf, und zwar von 10 bis zu 0,05 mmol/l, insbesondere von 1,0 bis 0,05 mmol/l.
  • Bevorzugte Grenzen für die Titrationsbasizität der Injektionslösungen sind für die erfolgreiche intravenöse Applikation bis zu 10 ml, bevorzugt bis zu 5 ml, besonders bevorzugt bis zu 3 ml und ganz besonders bevorzugt bis zu 1 ml einer 0,1N NaOH-Lösung. Dies entspricht einer Titrationsbasizität bis zu 1 mmol/l, besonders bevorzugt bis zu 0,3 mmol/l, ganz besonders bevorzugt bis zu 0,1 mmol/l.
  • Die Titrationsazidität bzw. Basizität wird allgemein definiert als diejenige Menge an Säure oder Lauge, die erforderlich ist, um den pH-Wert in einer Lösung mit dem Volumen von 11 auf den pH-Wert des Blutes (etwa 7,0 bis 7,4) einzustellen.
  • Das Verfahren zur Bestimmung der Titrationsbasizität wird in analoger Weise wie die Bestimmung der Pufferkapazität durchgeführt, indem man von der fertig applizierbaren Injektions- oder Infusionslösung ausgeht und diejenige Menge an Base bestimmt, die erforderlich ist, um den pH-Wert von etwa 7,0 bis 7,4 der Lösung einzustellen.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Injektionslösung erfolgt vorzugsweise so, dass man den Wirkstoff in dem organischen Lösungsmittel mit einem Teil des benötigten Wassers suspendiert und durch Zugabe der entsprechenden Menge Puffersubstanz den Wirkstoff löst. Danach wird die Lösung gegebenenfalls durch Zugabe von geringen Mengen Alkali auf den gewünschten pH-Wert von 4,0 bis 7,4 eingestellt. Das Antioxidans und das Agens, das Schwermetallionen bindet, werden gelöst zugegeben, die Injektionslösung wird gegebenenfalls mit weiteren Hilfsstoffen zum Einstellen der Isotonie versehen und mit Wasser zum Endvolumen aufgefüllt.
  • Um eine Reduktion des Sauerstoffgehaltes in der Injektionslösung zu erreichen, wird vorzugsweise während der Herstellung des Injektionslösungsansatzes fortlaufend mit Stickstoff begast. Die Stickstoffbegasung wird sowohl bei der Sterilfiltration als auch bei der Abfüllung der Injektionslösung aus der Ampulle fortgesetzt.
  • Selbstverständlich kann alternativ auch direkt das isolierte Carvedilol-Salz eingesetzt werden. Die so erhaltene Lösung wird über einen Sterilfilter mit einer Porenweite von 0,2 μm filtriert und danach auf automatischen Ampullenabfüllmaschinen unter Stickstoffbegasung in Ampullen abgefüllt und bei 121°C 20 Minuten im Autoclaven sterilisiert. Die Ampullen werden üblicherweise unter Stickstoff abgefüllt und erweisen sich bei Raumtemperatur als mindestens 3 Jahre lang lagerfähig, ohne dass Trübungen auftreten und der Wirkstoff in signifikantem Maße chemisch verändert ist.
  • Aufgrund der geringen Pufferkapazität und geringen Titrationsbasizität sind die erfindungsgemäßen Injektionslösungen sehr gut venenverträglich und führen nicht zu signifikanten pH-Wert-Veränderungen an der Injektionsstelle, so dass eine unverdünnte Applikation möglich ist, wobei die Pufferkapazität der Lösungen niedriger als 5 mVal/ml Lösung sein sollte, d. h. der pH-Wert wird durch Zugabe einer entsprechenden Menge 0,1N Natronlauge auf einen pH-Wert von 7 bis 7,5 gebracht.
  • Die erfindungsgemäßen Lösungen sind gebrauchsfertig und können direkt injiziert werden. Es ist jedoch ebenfalls möglich, sie mit einer isotonischen Glukose- oder Kochsalzlösung zu mischen und zu infundieren.
  • In den nachfolgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert. Beispiele für Carvedilol Injektionslösungen (jeweils für 1000 Ampullen) Beispiel 1
    Carvedilol 5,00 g
    Essigsäure 100% 2,00 g
    Polyethylenglykol (Macrogol 400) 500,00 g
    Methionin 10,00 g
    Titriplex III 0,50 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 5,00 l
  • In einem genügend großen, mit Rührwerk versehenen Gefäß werden 2,5 l Wasser für Injektionszwecke vorgelegt und darin unter Rühren und N2-Begasung Macrogol gelöst. Unter kräftigem Rühren wird das Carvedilol einsuspendiert und durch Zugabe von Essigsäure gelöst. Mit 1N NaOH wird ein pH-Wert von 4,4 bis 4,8 eingestellt, Methionin und Titriplex III gelöst und mit Wasser für Injektionszwecke zum Endvolumen aufgefüllt.
  • Die Lösung wird über 0,2 μm-Membranfilter oder Filterkerze filtriert, auf einer geeigneten Abfüllmaschine unter N2-Begasung in Ampullen abgefüllt und 20 Minuten bei 121°C in einem Dampfsterilisator sterilisiert. Beispiel 2
    Carvedilol 5,00 g
    Essigsäure 2,00 g
    Propylenglykol 600,00 g
    Methionin 10,, g
    Titriplex III 0,50 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 5,00 l
  • In einem genügend großen, mit Rührwerk versehenen Gefäß werden 2,5 l Wasser für Injektionszwecke vorgelegt und darin unter Rühren und N2-Begasung Propylenglykol gelöst. Unter kräftigem Rühren wird das Carvedilol einsuspendiert und durch Zugabe von Essigsäure gelöst. Mit 1N NaOH wird ein pH-Wert von 4,4 bis 4,8 eingestellt, Methionin und Titriplex III gelöst und mit Wasser für Injektionszwecke zum Endvolumen aufgefüllt.
  • Die Lösung wird über 0,2 μm-Membranfilter oder Filterkerze filtriert, auf einer geeigneten Abfüllmaschine unter N2-Begasung in Ampullen abgefüllt und 20 Minuten bei 121°C in einem Dampfsterilisator sterilisiert. Beispiel 3
    Carvedilol 5,00 g
    Äpfelsäure 2,00 g
    Polyethylenglykol (Macrogol 400) 500,00 g
    Methionin 10,00 g
    Titriplex III 0,50 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 5,00 l
  • In einem genügend großen, mit Rührwerk versehenen Gefäß werden 2,5 l Wasser für Injektionszwecke vorgelegt und darin unter Rühren und N2-Begasung Macrogol gelöst. Unter kräftigem Rühren wird das Carvedilol einsuspendiert und durch Zugabe von Äpfelsäure gelöst. Mit 1N NaOH wird ein pH-Wert von 4,4 bis 4,8 eingestellt, Methionin und Titriplex III gelöst und mit Wasser für Injektionszwecke zum Endvolumen aufgefüllt.
  • Die Lösung wird über 0,2 μm-Membranfilter oder Filterkerze filtriert, auf einer geeigneten Abfüllmaschine unter N2-Begasung in Ampullen abgefüllt und 20 Minuten bei 121°C in einem Dampfsterilisator sterilisiert. Beispiel 4
    Carvedilol 5,00 g
    Zitronensäure H2O 2,00 g
    Polyethylenglykol (Macrogol 400) 500,00 g
    Methionin 10,00 g
    Titriplex III 0,50 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 5,00 l
  • In einem genügend großen, mit Rührwerk versehenen Gefäß werden 2,5 l Wasser für Injektionszwecke vorgelegt und darin unter Rühren und N2-Begasung Makrogol gelöst. Unter kräftigem Rühren wird das Carvedilol einsuspendiert und durch Zugabe der Zitronensäure gelöst. Mit 1N NaOH wird ein pH-Wert von 4,4 bis 4,8 eingestellt, Methionin und Titriplex III gelöst und mit Wasser für Injektionszwecke zum Endvolumen aufgefüllt.
  • Die Lösung wird über 0,2 μm Membranfilter oder Filterkerze filtriert, auf einer geeigneten Abfüllmaschine unter N2-Begasung in Ampullen abgefüllt und 20 Minuten bei 121 °C in einem Dampfsterilisator sterilisiert. Beispiel 5
    Carvedilol 5,00 g
    Äpfelsäure 2,00 g
    Propylenglykol 600,00 g
    Methionin 10,00 g
    Titriplex III 0,50 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 5,00 l
  • In einem genügend großen, mit Rührwerk versehenen Gefäß werden 2,5 l Wasser für Injektionszwecke vorgelegt und darin unter Rühren und N2-Begasung Propylenglykol gelöst. Unter kräftigem Rühren wird das Carvedilol einsuspendiert und durch Zugabe von Äpfelsäure gelöst. Mit 1N NaOH wird ein pH-Wert von 4,4 bis 4,8 eingestellt, Methionin und Titriplex III gelöst und mit Wasser für Injektionszwecke zum Endvolumen aufgefüllt.
  • Die Lösung wird über 0,2 μm-Membranfilter oder Filterkerze filtriert, auf einer geeigneten Abfüllmaschine unter N2-Begasung in Ampullen abgefüllt und 20 Minuten bei 121°C in einem Dampfsterilisator sterilisiert. Beispiel 6
    Carvedilol 5,00 g
    Äpfelsäure 2,00 g
    Torasemid 10,00 g
    Polyethylenglykol (Macrogol 400) 500,00 g
    Methionin 10,00 g
    Titriplex III 0,50 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 5,00 l
  • In einem genügend großen, mit Rührwerk versehenen Gefäß werden 2,5 l Wasser für Injektionszwecke vorgelegt und darin unter Rühren und N2-Begasung Macrogol gelöst. Unter kräftigem Rühren wird das Carvedilol einsuspendiert und durch Zugabe von Äpfelsäure und des Torasemid gelöst. Mit 1N NaOH wird ein pH-Wert von 4,4 bis 4,8 eingestellt, Methionin und Titriplex III gelöst und mit Wasser für Injektionszwecke zum Endvolumen aufgefüllt.
  • Die Lösung wird über 0,2 μm-Membranfilter oder Filterkerze filtriert, auf einer geeigneten Abfüllmaschine unter N2-Begasung in Ampullen abgefüllt und 20 Minuten bei 121°C in einem Dampfsterilisator sterilisiert. Beispiel 7
    Carvedilol 5,00 g
    Äpfelsäure 2,00 g
    Azosemid 1,00 g
    Polyethylenglykol (Macrogol 400) 500,00
    Methionin 10,00 g
    Edetinsäuredinatriumsalz (Titriplex III) 0,50 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 5,00 l
  • In einem genügend großen, mit Rührwerk versehenen Gefäß werden 2,5 l Wasser für Injektionszwecke vorgelegt und darin unter Rühren und N2-Begasung Macrogol gelöst. Unter kräftigem Rühren wird das Carvedilol einsuspendiert und durch Zugabe von Äpfelsäure und des Azosemid gelöst. Mit 1N NaOH wird ein pH-Wert von 4,4 bis 4,8 eingestellt, Methionin und Titriplex III gelöst und mit Wasser für Injektionszwecke zum Endvolumen aufgefüllt.
  • Die Lösung wird über 0,2 μm-Membranfilter oder Filterkerze filtriert, auf einer geeigneten Abfüllmaschine unter N2-Begasung in Ampullen abgefüllt und 20 Minuten bei 121°C in einem Dampfsterilisator sterilisiert.

Claims (16)

  1. Injektionsfertige Injektionslösung, die Carvedilol oder seine pharmakologisch verträglichen Salze in einer Konzentration von 1 bis 5 mg/ml als den Wirkstoff enthält, wobei die Injektionslösung einen weiteren Wirkstoff, der als ein Puffer wirkt, und/oder einen physiologisch verträglichen Puffer mit einem pH-Wert von 7,2 bis 4,0, ein wasserlösliches organisches Lösungsmittel in einer Menge von 5 bis 25 Gew.-%, ein Antioxidans und ein Mittel, das Schwermetallionen bindet, enthält.
  2. Injektionslösung nach Anspruch 1, wobei der Puffer ein Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalz einer schwachen Säure ist.
  3. Injektionslösung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei der Wirkstoff, der als ein Puffer wirkt, ein Schleifendiuretikum oder sein Natrium- oder Kaliumsalz ist.
  4. Injektionslösung nach Anspruch 3, wobei das Schleifendiuretikum Torasemid, Azosemid oder Furosemid ist.
  5. Injektionslösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die eine Pufferkapazität von bis zu 5 mVal/l und eine Titrationsbasizität von 10 mmol/l bis 0,05 mmol/l aufweist.
  6. Injektionslösung nach Anspruch 5, wobei die Pufferkapazität bis zu 1 mVal/l beträgt und die Titrationsbasizität von 1,0 mmol/l bis 0,05 mmol/l beträgt.
  7. Injektionslösung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das wasserlösliche organische Lösungsmittel Polyethylenglycol, Trimethylenglycol oder Ethanol ist.
  8. Injektionslösung nach Anspruch 7, wobei das wasserlösliche organische Lösungsmittel Polyethylenglycol ist.
  9. Injektionslösung nach Anspruch 8, wobei das Polyethylenglycol ein Molekulargewicht von 100 bis 1500 aufweist.
  10. Injektionslösung nach Anspruch 8, wobei das Polyethylenglycol ein Molekulargewicht von 200 bis 600 aufweist.
  11. Injektionslösung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Antioxidans eine anorganische oder organische Schwefelverbindung oder Ascorbat ist.
  12. Injektionslösung nach Anspruch 11, wobei die organische Schwefelverbindung Methionin oder Natriumdisulfid ist.
  13. Injektionslösung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Mittel, das Schwermetallionen bindet, ein Komplexbildner ist.
  14. Injektionslösung nach Anspruch 13, wobei der Komplexbildner EDTA oder sein Dinatriumsalz ist.
  15. Injektionslösung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei Zusätze zur Einstellung der Isotonizität zugegen sind.
  16. Verfahren zur Herstellung einer injektionsfertigen Injektionslösung nach den Ansprüchen 1 bis 15, wobei das Verfahren Suspendieren des Wirkstoffs in dem organischen Lösungsmittel und einem Teil des benötigten Wassers und Lösen davon durch die Zugabe der geeigneten Menge an Puffersubstanz, falls erwünscht, Einstellen der Lösung auf den gewünschten pH-Wert von 4,0 bis 7,4 durch die Zugabe von Alkali, Zugabe des Antioxidans und des Mittels, das Schwermetallionen bindet, in gelöster Form und, falls erwünscht, Zugabe anderer Additive zur Einstellung der Isotonizität und Auffüllen der Lösung auf das Endvolumen mit Wasser umfasst.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60105996T2 (de) * 2000-04-03 2006-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Konzentrierte lösungen von carvedilol
US6383717B1 (en) 2000-10-11 2002-05-07 Kodak Polychrome Graphics, Llc Aqueous developer for negative working lithographic printing plates
CA2426811A1 (en) * 2000-10-24 2002-08-29 Smithkline Beecham Corporation Novel formulations of carvedilol
CN103254114A (zh) 2002-06-27 2013-08-21 史密斯克莱.比奇曼（科克）有限公司 卡维地洛磷酸盐和/或其溶剂合物相应的组合物和/或治疗方法
JP2005533822A (ja) 2002-06-27 2005-11-10 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド 臭化水素酸カルベジロール
JO2735B1 (en) 2003-01-30 2013-09-15 هيلسين هيلث كير أس ايه. Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone
JP2007512372A (ja) 2003-11-25 2007-05-17 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド カルベジロール塩、対応する組成物、送達および／または治療方法
ES2330404B1 (es) * 2008-05-19 2010-09-22 Universidad De Barcelona Solucion acuosa para la preservacion de tejidos y organos.
SG11201408511QA (en) * 2012-06-27 2015-01-29 Takeda Pharmaceutical Liquid preparations of amines and organic acids stabilized by salts
JP6099557B2 (ja) * 2013-12-27 2017-03-22 富士フイルム株式会社 注射液製剤及びその製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2815926A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5308862A (en) * 1993-03-05 1994-05-03 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation
US5760069A (en) * 1995-02-08 1998-06-02 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure

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