ES2229755T3 - Solucion de inyeccion de carvediol estabilizada. - Google Patents
Solucion de inyeccion de carvediol estabilizada.Info
- Publication number
- ES2229755T3 ES2229755T3 ES99938240T ES99938240T ES2229755T3 ES 2229755 T3 ES2229755 T3 ES 2229755T3 ES 99938240 T ES99938240 T ES 99938240T ES 99938240 T ES99938240 T ES 99938240T ES 2229755 T3 ES2229755 T3 ES 2229755T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- injection solution
- accordance
- injection
- buffer
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
Abstract
Una solución de inyección lista para inyectar que contiene carvedilol o sus sales farmacológicamente inocuas en una concentración de 1 a 5 mg/ml como la sustancia activa, conteniendo dicha solución de inyección una sustancia activa adicional que actúa como un tampón y/o tampón fisiológicamente compatible que tiene un valor pH de 7, 2 a 4, 0, un disolvente orgánico acuosoluble en una cantidad de 5 a 25% en peso, un antioxidante y un agente que liga iones de metal pesados.
Description
Solución de inyección de carvedilol
estabilizada.
El objeto del invento es soluciones de inyección
acuosas listas para inyectar, conteniendo carvedilol
(1-(9H-carbazoil-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil]amino]-2-propanol)
o sus sales farmacológicamente inocuas, así como un procedimiento
para su producción. Las soluciones de inyección son estables con el
almacenamiento y se toleran bien por las venas.
Por la EP 0 004 920 se conocen derivados de
carbazol-4-iloxi-propanolamina
así como sus sales farmacológicamente inocuas, que exhiben
actividades vasodilatadoras y beta receptoras en pruebas
farmacológicas y que son apropiadas para el tratamiento y profilaxis
de trastornos circulatorios y cardiacos tal como hipertensión y
angina de pecho.
El carvedilol y los derivados decarvedilol se
describen también por Yue et al. en "The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics" 236 (1), páginas
92-98 (1992). Los autores exponen que el carvedilol
y especialmente los derivados de carvedilol que están hidrolizados
en la estructura de carbazol o en anillo fenoxi exhiben una
actividad antioxidante e inhiben peroxidación de lípidos.
Si bien en la EP 0 004 920 se proponen formas de
dosificación parenteral y oral, solo se han desarrollado con éxito
hasta ahora formas de dosificación oral. Evidentemente se han
llevado a cabo una serie de experimentos para incorporar carvedilol
en preparados inyectables convencionales. Sin embargo, estos hasta
ahora, sorprendentemente, no han llevado a nada. Se ha encontrado
que estos preparados no son tolerados por las venas o no son
suficientemente estables, de modo que en el caso de largo
almacenamiento las soluciones recristalizan o se forman productos de
descomposición. Estos fenómenos negativos por tanto excluyen el uso
para fines de inyección.
La WO 96/24348 se refiere al empleo de carvedilol
en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva. La US
5.308.862 se dirige al empleo de carvedilol para inhibición de
proliferación de células del músculo liso. DasGUpta et al.,
Journal of Cardiovascular Pharmacology, 19 (Suppl. 1), 1992
establece la predicción de beneficios hemodinámicos de larga
duración mediante beta-bloqueo intravenoso.
La solubilidad de carvedilol en agua es de
alrededor de 0,2 mg/100ml, o sea 0,002 mg/ml, resultando un valor pH
de 6,1. Esta solubilidad no es, evidentemente, suficiente para
obtener la dosis terapeúticamente requerida de una solución de
inyección del orden de varios mg/ml. Con el reposo soluciones
supersaturadas precipitan cristales de carvedilol después de un
corto periodo, de modo que son inapropiadas como soluciones de
inyección listas para inyectar. Un aumento en la acidez a valores
pH de 1 a 3 previene, evidentemente, la cristalización del
carvedilol y aumenta la cantidad disuelta de la sustancia activa,
pero conduce a una intolerancia de las soluciones por las venas.
Además, se forman productos de descomposición después de un corto
periodo. Estos productos de descomposición significan también que
una solución de esta índole no puede utilizarse para fines de
inyección.
La medicación de largo plazo con carvedilol se ha
llevado a cabo por tanto hasta ahora predominantemente en forma de
formas de dosificación sólidas tales como comprimidos y cápsulas.
Sin embargo, sería también deseable, especialmente para usos
clínicos, proporcionar formas de dosificación fácilmente
inyectables. Para que con el uso, no tener que caer en la necesidad
de mezclar primero los componentes entre sí, por ejemplo en el caso
de un liofilizado, una solución de inyección de esta índole debe ser
tan "lista para inyectar" como sea posible. Dicho de otro
modo, todos los componentes requeridos deben ya estar presentes en
las relaciones correctas en la solución de ampolla.
El objeto del invento fue hallar una formulación
con el fin de proporcionar carvedilol o sus sales inóculas
farmacológicamente como soluciones de inyección con concentraciones
terapéuticamente relevantes, siendo las soluciones de inyección
estables con el almacenamiento y siendo bien toleradas por las
venas.
Sorprendentemente se obtienen soluciones de
inyección estables, tolerables por las venas y de alta dosificación
conteniendo carvedilol o sus sales inóculas farmacológicamente
cuando se adiciona a la solución por una parte un tampón acídico
fisiológicamente compatible con un valor pH entre 7,2 y 4,0 y por
otra un disolvente orgánico, tal como, por ejemplo,
polietilenglicol. Es también necesario adicionar un antioxidante y
un agente que ligue iones metálicos.
Las soluciones de inyección listas para inyectar
que contienen carvedilol o sus sales farmacológicamente inócuas de
conformidad con el invento contienen un tampón fisiológicamente
compatible con un valor pH de 7,2 a 4,0, un disolvente orgánico
soluble en agua, un antioxidante, así como un agente que ligue
metales pesados.
La concentración de carvedilol en las soluciones
de inyección listas para inyectar es de preferencia de 1 a 5
mg/ml.
Ejemplos de sales farmacológicamente inocuas son
sales de carvedilol con ácidos inorgánicos u orgánicos, tal como,
por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico,
ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico o ácido
benzoico.
Las soluciones de inyección de conformidad con el
invento tienen un valor pH de 4,0 a 7,4, de preferencia de 4,4 a
7,0.
Cantidades de sustancia activa y coadyuvantes se
eligen de modo que se obtengan soluciones de inyección isotónicas
tanto como sea posible. En el caso que esto no esté ya garantizado
por los componentes disponibles, pueden adicionarse otros
coadyuvantes que sean usuales para esta finalidad, tal como cloruro
sódico, fructosa, glucosa, etc., para ajustar la isotonicidad.
Los disolventes orgánicos que se utilizan
preferentemente son etanol y disolventes que tienen un grado de
polimerización. Los disolventes que tienen un grado de
polimerización de conformidad con el invento son, de preferencia,
trimetilenglicol y polietilenglicol. Se ha encontrado especialmente
preferido polietilenglicol con un peso molecular entre 100 y 1.500,
particularmente 200 a 600. El disolvente orgánico se adiciona
usualmente en una cantidad de 5 a 25% en peso, siendo preferida una
adición de alrededor de 10% en peso.
Sustancias de tampón fisiológicamente compatibles
de conformidad con el invento son, por ejemplo, ácidos débiles, tal
como ácido acético, ácido málico, ácido carbónico, ácido fosfórico o
ácidos amino. En particular entran en consideración las sales de
sodio, potasio o amonio de los ácidos tal como el acetato, malato,
carbonato, fosfato, glicinato, arginato u otras sales de
aminoácido.
Un caso especial de tamponación comprende
adicionar una sustancia activa adicional que actúa como un tampón
para los tampones antes citados. Debido a que las soluciones de
inyección de carvedilol de conformidad con el invento son estables
en la gama de acídica a neutra, existe la posibilidad de incorporar
un diurético de asa en las formulacionies en adición al carvedilol
beta-bloqueante. La torasemida, azosemida y
furosemida se utilizan, de preferencia, como diuréticos de bucle, y
en estas soluciones de inyección acuosas pueden estar presentes
disolventes orgánicos tales como polietilenglicol, trimetilenglicol
o etanol en una cantidad máxima del 25%. La solubilidad de los
diuréticos de bucle en estas formulaciones acídicas hasta neutrales
máximas es como sigue:
Torasemida de 1 mg/ml a 2 mg/ml
azosemida de 1 mg/ml a 3 mg/ml
furosemida de 1 mg/ml a 5 mg/ml
La furosemida, torasemida o azosemida se
adiciona, de preferencia, en forma de la sal sódica o potásica.
Sustancias tampón preferidas presentes en las
soluciones de inyección listas para inyectar son sales de sodio,
potasio o amonio de ácidos débiles y/o diuréticos bucle o sus sales
sódicas o potásicas, siendo el diurético de asa especialmente
preferido torasemida, azosemida o furosemida.
En calidad del antioxidante puede utilizarse
cualquier aditivo que sea efectivo en un medio acídico y que sea
apropiado para soluciones de inyección, por ejemplo compuestos de
azufre inorgánicos u orgánicos, tal como, por ejemplo, metionina o
disufluro sódico, o ácido ascórbico en forma de ascorbato sódico.
De conformidad con el invento se utiliza de preferencia metionina
especialmente en una concentración de 1 a 10 mg/ml, de preferencia
de 2 a 5 mg/ml.
La estabilización óptima de la formulación se
garantiza, sorprendentemente, por un agente que liga iones de metal
pesado, tal como, por ejemplo, un formador complejo que inactiva
iones de metal pesado, de preferencia EDTA (ácido
etilendiamintetraacético, ácido edético) o su sal disódica
(Titriplex III). Se ha encontrado,
sorpren-dentemente que las soluciones de carvedilol
conteniendo disolvente son solo suficientemente estables y sufren
una esterilización durante 20 minutos en el contenedor final a 121ºC
sin descomposición cuando se garantiza la combinación de
antioxidante y ligante de iones de metales pesados. La
concentración del formador complejo es de 0,1 a 10 mg/l, de
preferencia de 0,1 a 0,3 mg/ml.
En una modalidad preferida del invento las
soluciones de inyección, que se utilizan para administraciones
intravenosas, tienen una capacidad tampón de hasta 5 mVal/l, de
preferencia hasta 1 mVal/l, particularmente de 0,3 mVal/l hasta 0,1
mVal/l, especialmente hasta 0,05 mVal/l.
Además, la solución de inyección lista para
inyección y compatible con las venas tiene, ventajosamente, una
basicidad de titulación que es tan baja como resulta posible, o sea
de 10 a 0,05 mmol/l, especialmente entre 1,0 y 0,05 mmol/l.
Límites preferidos para la basicidad de
titulación de las soluciones de inyección para administración
intravenosa exitosa son de hasta 10 ml, de preferencia hasta 5 ml,
especialmente de hasta 3 ml y particularmente hasta 1 ml, de una
solución de NaOH 0,1 N. Esto corresponde a una basicidad de
titulación de hasta 1 mmol/l, especialmente de hasta 0,3 mmol/l,
particularmente hasta 0,1 mmol/l.
La acidez o basicidad de titulación se define
general-mente como la cantidad de ácido o álcali que
se requiere para ajustar el valor pH en una solución que tiene un
volumen de 1 l frente al valor pH de la sangre (alrededor de 7,0 a
7,4).
El método para la determinación de la basicidad
de titulación se lleva a cabo en un modo análogo a la determinación
de la capacidad de tampón partiendo de la solución de inyección
administrable acabada o solución de infusión y determinando la
cantidad de base que se requiere para ajustar el valor pH de la
solución a alrededor de 7,0 a 7,4.
La producción de la solución de inyección de
conformidad con el invento se efectúa, de preferencia, suspendiendo
la sustancia activa en el disolvente orgánico con parte del agua
requerida y disolviendo la sustancia activa mediante la adición de
la cantidad apropiada de la sustancia tampón. Luego se ajusta la
solución, de ser necesario, al valor pH deseado de 4,0 a 7,4
mediante la adición de pequeñas cantidades de álcali. El
antioxidante y el agente que liga iones de metales pesados se
adicionan en forma disuelta, la solución de inyección se proporciona
opcionalmente con aditivos adicionales para ajustar la isotonicidad
y se completa al volumen final con agua.
Con el fin de obtener una reducción en el
contenido de oxígeno de la solución de inyección de conformidad con
el invento, se lleva a cabo de preferencia gasificación continua con
nitrógeno durante la producción de la partida de solución de
inyección. La gasificación de nitrógeno se continua no solo durante
la filtración estéril, sino también cuando se extrae de la ampolla
la solución de inyección.
Evidentemente, como una alternativa la sal de
carvedilol aislada puede utilizarse también directamente. La
solución así obtenida se filtra sobre un filtro estéril con un
diámetro de poro de 0,2 \mum y luego se envasa en ampolas sobre
una máquina de llenado de ampollas automática mientras se gasea con
nitrógeno y esteriliza en una autoclave a 121ºC durante 20 minutos.
Las ampollas se llenan usualmente bajo nitrógeno y pueden
almacenarse a temperatura ambiente durante por lo menos 3 años sin
que se produzca turbidez y sin que la sustancia activa se modifique
químicamente en una extensión significante.
Con respecto a la baja capacidad de tampón y baja
basicidad de titulación, las soluciones de inyección de conformidad
con el invento tienen una muy buena tolerancia a las venas y no
conducen a cambios de pH significantes en el sitio de inyección, de
modo que es posible una administración sin dilución, con lo que la
capacidad tampón de las soluciones debe ser inferior a 5 mVal/ml de
solución, o sea, el valor pH se lleva a un valor pH de 7 a 7,5 con
la adición de una cantidad correspondiente de solución de hidróxido
sódico 0,1N.
Las soluciones, de conformidad con el invento,
están listas para inyección y pueden inyectarse directamente. Sin
embargo, es asimismo posible mezclarlas con un solución de glucosa
isotónica o salina y realizar infusión.
El invento se ilustra con mayor detalle en los
ejemplos siguientes.
| Carvedilol | 5,00 g |
| Ácido acético al 100% | 2,00 g |
| Polietilenglicol (macrogol 400) | 500,00 g |
| Metionina | 10,00 g |
| Titriplex III | 0,50 g |
| Agua para inyección hasta | 5,00 l |
Se disponen 2,5 l de agua para inyección en un
recipiente de tamaño suficiente que se proporciona con un agitador y
se disuelve en éste macrogol mientras se agita y bajo gasificación
de N_{2}. Se suspende el carvedilol en la mezcla mientras se
agita vigorosamente y disuelve con la adición de ácido acético. Se
ajusta el valor pH hasta de 4,4 a 4,8 con NaOH 1N, se disuelve
metionina y Titriplex III y se completa la mezcla con agua para
inyección hasta el volumen final.
Se filtra la solución sobre un filtro de membrana
de 0,2 \mum o candela de filtro, se envasa en ampollas sobre una
máquina de llenado apropiada bajo gasificación de N_{2} y se
esteriliza durante 20 minutos a 121ºC en un esterilizador de
vapor.
| Carvedilol | 5,00 g |
| Ácido acético | 2,00 g |
| Propilenglicol | 600,00 g |
| Metionina | 10,00 g |
| Titriplex III | 0,50 g |
| Agua para inyección hasta | 5,00 l |
Se disponen 2,5 l de agua para inyección en un
recipiente de tamaño suficiente que se proporciona con un agitador y
se disuelve en éste propilenglicol mientras se agita y bajo
gasificación de N_{2}. Se suspende el carvedilol en la mezcla
mientras se agita vigorosamente y disuelve con la adición de ácido
acético. Se ajusta el valor pH hasta de 4,4 a 4,8 con NaOH 1N, se
disuelve metionina y Titriplex III y se completa la mezcla con agua
para inyección hasta el volumen final.
Se filtra la solución sobre un filtro de membrana
de 0,2 \mum o candela de filtro, se envasa en ampollas sobre una
máquina de llenado apropiada bajo gasificación de N_{2} y se
esteriliza durante 20 minutos a 121ºC en un esterilizador de
vapor.
| Carvedilol | 5,00 g |
| Ácido málico | 2,00 g |
| Polietilenglicol (macrogol 400) | 500,00 g |
| Metionina | 10,00 g |
| Titriplex III | 0,50 g |
| Agua para inyección hasta | 5,00 l |
Se disponen 2,5 l de agua para inyección en un
recipiente de tamaño suficiente que se proporciona con un agitador y
se disuelve en éste macrogol mientras se agita y bajo gasificación
de N_{2}. Se suspende el carvedilol en la mezcla mientras se
agita vigorosamente y disuelve con la adición de ácido málico. Se
ajusta el valor pH hasta de 4,4 a 4,8 con NaOH 1N, se disuelve
metionina y Titriplex III y se completa la mezcla con agua para
inyección hasta el volumen final.
Se filtra la solución sobre un filtro de membrana
de 0,2 \mum o candela de filtro, se envasa en ampollas sobre una
máquina de llenado apropiada bajo gasificación de N_{2} y se
esteriliza durante 20 minutos a 121ºC en un esterilizador de
vapor.
| Carvedilol | 5,00 g |
| Ácido cítrico H_{2}O | 2,00 g |
| Polietilenglicol (macrogol 400) | 500,00 g |
| Metionina | 10,00 g |
| Titriplex III | 0,50 g |
| Agua para inyección hasta | 5,00 l |
Se disponen 2,5 l de agua para inyección en un
recipiente de tamaño suficiente que se proporciona con un agitador y
se disuelve en éste macrogol mientras se agita y bajo gasificación
de N_{2}. Se suspende el carvedilol en la mezcla mientras se
agita vigorosamente y disuelve con la adición de ácido cítrico. Se
ajusta el valor pH hasta de 4,4 a 4,8 con NaOH 1N, se disuelve
metionina y Titriplex III y se completa la mezcla con agua para
inyección hasta el volumen final.
Se filtra la solución sobre un filtro de membrana
de 0,2 \mum o candela de filtro, se envasa en ampollas sobre una
máquina de llenado apropiada bajo gasificación de N_{2} y se
esteriliza durante 20 minutos a 121ºC en un esterilizador de
vapor.
| Carvedilol | 5,00 g |
| Ácido málico | 2,00 g |
| Propilenglicol | 600,00 g |
| Metionina | 10,00 g |
| Titriplex III | 0,50 g |
| Agua para inyección hasta | 5,00 l |
Se disponen 2,5 l de agua para inyección en un
recipiente de tamaño suficiente que se proporciona con un agitador y
se disuelve en éste macrogol mientras se agita y bajo gasificación
de N_{2}. Se suspende el carvedilol en la mezcla mientras se
agita vigorosamente y disuelve con la adición de ácido málico. Se
ajusta el valor pH hasta de 4,4 a 4,8 con NaOH 1N, se disuelve
metionina y Titriplex III y se completa la mezcla con agua para
inyección hasta el volumen final.
Se filtra la solución sobre un filtro de membrana
de 0,2 \mum o candela de filtro, se envasa en ampollas sobre una
máquina de llenado apropiada bajo gasificación de N_{2} y se
esteriliza durante 20 minutos a 121ºC en un esterilizador de
vapor.
| Carvedilol | 5,00 g |
| Ácido málico | 2,00 g |
| Torasemida | 10,00 g |
| Polietilenglicol (macrogol 400) | 500,00 g |
| Metionina | 10,00 g |
| Titriplex III | 0,50 g |
| Agua para inyección hasta | 5,00 l |
Se disponen 2,5 l de agua para inyección en un
recipiente de tamaño suficiente que se proporciona con un agitador y
se disuelve en éste macrogol mientras se agita y bajo gasificación
de N_{2}. Se suspende el carvedilol en la mezcla mientras se
agita vigorosamente y disuelve con la adición de ácido málico y la
toresamida. Se ajusta el valor pH hasta de 4,4 a 4,8 con NaOH 1N,
se disuelve metionina y Titriplex III y se completa la mezcla con
agua para inyección hasta el volumen final.
Se filtra la solución sobre un filtro de membrana
de 0,2 \mum o candela de filtro, se envasa en ampollas sobre una
máquina de llenado apropiada bajo gasificación de N_{2} y se
esteriliza durante 20 minutos a 121ºC en un esterilizador de
vapor.
| Carvedilol | 5,00 g |
| Ácido málico | 2,00 g |
| Azosemida | 10,00 g |
| Polietilenglicol (macrogol 400) | 500,00 g |
| Metionina | 10,00 g |
| Sal disódica de ácido edético (titriplex III) | 0,50 g |
| Agua para inyección hasta | 5,00 l |
Se disponen 2,5 l de agua para inyección en un
recipiente de tamaño suficiente que se proporciona con un agitador y
se disuelve en éste macrogol mientras se agita y bajo gasificación
de N_{2}. Se suspende el carvedilol en la mezcla mientras se
agita vigorosamente y disuelve con la adición de ácido málico y la
azosemida. Se ajusta el valor pH hasta de 4,4 a 4,8 con NaOH 1N, se
disuelve metionina y Titriplex III y se completa la mezcla con agua
para inyección hasta el volumen final.
Se filtra la solución sobre un filtro de membrana
de 0,2 \mum o candela de filtro, se envasa en ampollas sobre una
máquina de llenado apropiada bajo gasificación de N_{2} y se
esteriliza durante 20 minutos a 121ºC en un esterilizador de
vapor.
Claims (16)
1. Una solución de inyección lista para inyectar
que contiene carvedilol o sus sales farmacológicamente inocuas en
una concentración de 1 a 5 mg/ml como la sustancia activa,
conteniendo dicha solución de inyección una sustancia activa
adicional que actúa como un tampón y/o tampón fisiológicamente
compatible que tiene un valor pH de 7,2 a 4,0, un disolvente
orgánico acuosoluble en una cantidad de 5 a 25% en peso, un
antioxidante y un agente que liga iones de metal pesados.
2. Una solución de inyección, de conformidad con
la reivindicación 1, en donde el tampón es una sal de sodio, potasio
o amonio de un ácido débil.
3. Una solución de inyección, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la sustancia
activa que actúa como un tampón es un diurético de asa o su sal
sódica o potásica.
4. Una solución de inyección, de conformidad con
la reivindicación 3, en donde el diurético bucle es torasemida,
azosemida o furosemida.
5. Una solución de inyección, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene una capacidad
tampón de hasta 5 mVal/l y una basicidad de titulación de 10 mmol/l
a 0,05 mmol/l.
6. Una solución de inyección, de conformidad con
la reivindicación 5, en donde la capacidad tampón es de hasta 1
mVal/l y la basicidad de titulación es de 1,0 mmol/l a 0,05
mmol/l.
7. Una solución de inyección, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el disolvente
orgánico acuosoluble es polietilenglicol, trimetilenglicol o
etanol.
8. Una solución de inyección, de conformidad con
la reivindicación 7, en donde el disolvente orgánico acuosoluble es
polietilenglicol.
9. Una solución de inyección, de conformidad con
la reivindicación 8, en donde el polietilenglicol tiene un peso
molecular de 100 a 1.500.
10. Una solución de inyección, de conformidad con
la reivindicación 8, en donde el polietilenglicol tiene un peso
molecular de 200 a 600.
11. Una solución de inyección, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el antioxidante
es un compuesto de azufre inorgánico u orgánico o ascorbato.
12. Una solución de inyección, de conformidad con
la reivindicación 11, en donde el compuesto de azufre orgánico es
metionina o disulfuro sódico.
13. Una solución de inyección, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el agente que
liga iones de metal pesado es un formador complejo.
14. Una solución de inyección, de conformidad con
la reivindicación 13, en donde el formador complejo es EDTA o su sal
disódica.
15. Una solución de inyección, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde están presentes
aditivos para ajustar la isotonicidad.
16. Un procedimiento para la producción de una
solución de inyección lista para inyectar de conformidad con la
reivindicación 1 a 15, cuyo procedimiento comprende suspender la
sustancia activa en el disolvente orgánico y una parte del agua
requerida y disolverlo con la adición de la cantidad apropiada de
sustancia tampón, si se desea ajustar la solución hasta el valor pH
deseado de 4,0 a 7,4 con la adición de álcali, adicionar el
antioxidante y el agente que liga iones de metal pesado en forma
disuelta y, si se desea, adicionar otros aditivos para ajustar la
isotonicidad y completar la solución hasta el volumen final con
agua.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833119A DE19833119A1 (de) | 1998-07-23 | 1998-07-23 | Spritzfertige Injektionslösungen enthaltend Carvedilol |
| DE19833119 | 1998-07-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2229755T3 true ES2229755T3 (es) | 2005-04-16 |
Family
ID=7875020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99938240T Expired - Lifetime ES2229755T3 (es) | 1998-07-23 | 1999-07-14 | Solucion de inyeccion de carvediol estabilizada. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1098646B1 (es) |
| JP (1) | JP3720262B2 (es) |
| AR (1) | AR019440A1 (es) |
| AU (1) | AU5281699A (es) |
| CA (1) | CA2338324C (es) |
| DE (2) | DE19833119A1 (es) |
| ES (1) | ES2229755T3 (es) |
| WO (1) | WO2000004902A1 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60105996T2 (de) * | 2000-04-03 | 2006-03-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Konzentrierte lösungen von carvedilol |
| US6383717B1 (en) | 2000-10-11 | 2002-05-07 | Kodak Polychrome Graphics, Llc | Aqueous developer for negative working lithographic printing plates |
| CA2426811A1 (en) * | 2000-10-24 | 2002-08-29 | Smithkline Beecham Corporation | Novel formulations of carvedilol |
| CN103254114A (zh) | 2002-06-27 | 2013-08-21 | 史密斯克莱.比奇曼（科克）有限公司 | 卡维地洛磷酸盐和/或其溶剂合物相应的组合物和/或治疗方法 |
| JP2005533822A (ja) | 2002-06-27 | 2005-11-10 | エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド | 臭化水素酸カルベジロール |
| JO2735B1 (en) | 2003-01-30 | 2013-09-15 | هيلسين هيلث كير أس ايه. | Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone |
| JP2007512372A (ja) | 2003-11-25 | 2007-05-17 | エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド | カルベジロール塩、対応する組成物、送達および／または治療方法 |
| ES2330404B1 (es) * | 2008-05-19 | 2010-09-22 | Universidad De Barcelona | Solucion acuosa para la preservacion de tejidos y organos. |
| SG11201408511QA (en) * | 2012-06-27 | 2015-01-29 | Takeda Pharmaceutical | Liquid preparations of amines and organic acids stabilized by salts |
| JP6099557B2 (ja) * | 2013-12-27 | 2017-03-22 | 富士フイルム株式会社 | 注射液製剤及びその製造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5308862A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-03 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 | Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation |
| US5760069A (en) * | 1995-02-08 | 1998-06-02 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 | Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure |
-
1998
- 1998-07-23 DE DE19833119A patent/DE19833119A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-07-14 JP JP2000560895A patent/JP3720262B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-14 AU AU52816/99A patent/AU5281699A/en not_active Abandoned
- 1999-07-14 EP EP99938240A patent/EP1098646B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-14 WO PCT/EP1999/004974 patent/WO2000004902A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-14 ES ES99938240T patent/ES2229755T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-14 CA CA002338324A patent/CA2338324C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-14 DE DE69920468T patent/DE69920468T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-21 AR ARP990103576A patent/AR019440A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69920468T2 (de) | 2006-02-23 |
| EP1098646A1 (en) | 2001-05-16 |
| DE69920468D1 (de) | 2004-10-28 |
| CA2338324A1 (en) | 2000-02-03 |
| AR019440A1 (es) | 2002-02-20 |
| JP2002521335A (ja) | 2002-07-16 |
| AU5281699A (en) | 2000-02-14 |
| DE19833119A1 (de) | 2000-01-27 |
| EP1098646B1 (en) | 2004-09-22 |
| WO2000004902A1 (en) | 2000-02-03 |
| JP3720262B2 (ja) | 2005-11-24 |
| CA2338324C (en) | 2007-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84315C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil, vattenhaltig, injekterbar piroxikamloesning. | |
| ES2702495T3 (es) | Formulaciones de derivados de decitabina | |
| ES2864415T7 (es) | Nuevos profármacos poliméricos de la HCh | |
| ES2890523T3 (es) | Preparación de pemetrexed estabilizada | |
| JP4302990B2 (ja) | 安定かつ高濃度であるピラゾロン誘導体を含む注射剤 | |
| US20110098284A1 (en) | Methods and compositions for treating pain | |
| KR101202649B1 (ko) | 소듐 디클로페낙 및 β-시클로덱스트린을 포함하는 주사용약학 조성물 | |
| ES2229755T3 (es) | Solucion de inyeccion de carvediol estabilizada. | |
| ES2898425T3 (es) | Composición acuosa que comprende dantroleno | |
| ES2837804T3 (es) | Formulación parenteral farmacéutica que contiene ácido carglúmico | |
| JP6736765B2 (ja) | ベンダムスチン溶液製剤 | |
| US6664284B2 (en) | Stabilized carvedilol injection solution | |
| US11911400B1 (en) | In-vial deposition of a stable, sterile and crystalline O-acetyl salicylic acid (aspirin) | |
| JPH055810B2 (es) | ||
| ES2390055T3 (es) | Fármaco que contiene ácido(2R)-2-propiloctanoico como principio activo | |
| ES2259313T3 (es) | Inyeccion de famotidina. | |
| ES2290575T3 (es) | Concentrados de soluciones de oxaliplatino. | |
| NZ244479A (en) | Salts of sparfloxacin with polyhydroxy-monocarboxylic acids; stable solutions; pharmaceutical compositions | |
| ES2628076T3 (es) | Composiciones acuosas estabilizadas de agentes de bloqueo neuromusculares | |
| ES2215856T3 (es) | Solucion de sal monosodica tetrahidrato de n-(o-(p-pivaloiloxibenceno-sulfonilamino)benzoil)glicina y medicamento que contiene esta solucion. | |
| BRPI0714012A2 (pt) | formulaÇço farmacÊutica aquosa de Ácido 4-[((4-carboxibutil)-{2-[(4-fenetil-benzil)àxi]-fenetil}am ino)metil]benzàico | |
| JP2010504971A5 (es) | ||
| JP3213283B2 (ja) | 注射剤 | |
| US11364196B2 (en) | Levothyroxine formulations for oral use | |
| ES2235486T3 (es) | Dispositivo de evacuacion para un tubo de extraccion de sangre. |