ES2628076T3 - Composiciones acuosas estabilizadas de agentes de bloqueo neuromusculares - Google Patents
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Abstract
Composición acuosa que comprende: (i) una sal de rocuronio; y (ii) un excipiente seleccionado de ácido D-glucónico, una lactona intramolecular de ácido D-glucónico, y una mezcla de los mismos.
Description
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DESCRIPCION
Composiciones acuosas estabilizadas de agentes de bloqueo neuromusculares Campo de la invencion
La invencion se refiere a una composicion acuosa que comprende un agente de bloqueo de amonio cuaternario y un excipiente a base de polihidroxiacido, y a un metodo para producir dicha composicion. Ademas, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica liquida que comprende dicha composicion acuosa. Las composiciones de la presente invencion pueden estar comprendidas ademas en un envase compuesto por vidrio o un polimero organico. Adicionalmente, la invencion se refiere a un kit farmaceutico que comprende las composiciones de la presente invencion.
Antecedentes de la invencion
La anestesia se define normalmente como la eliminacion de determinadas funciones corporales de un paciente de modo que puedan tolerarse procedimientos quirurgicos o de diagnostico. Tradicionalmente, la anestesia comprende los componentes de alivio del dolor (analgesia), perdida de consciencia (hipnosis), perdida de funciones vegetativas y relajacion muscular (paralisis). Estos efectos pueden obtenerse de un unico farmaco que solo proporciona la combinacion correcta de efectos, o una combinacion de farmacos (tal como somniferos, sedantes, paralizantes y analgesicos) para lograr combinaciones muy especificas de resultados.
Normalmente, con el fin de obtener la relajacion de los musculos esqueleticos, se emplean agentes de bloqueo neuromusculares. Su rapida aparicion y comportamiento de accion corta son caracteristicas clave para el exito de estos farmacos. Por ejemplo, ademas de la relajacion general de musculos esqueleticos para evitar movimientos incontrolados del paciente durante la cirugia, pueden usarse agentes de bloqueo neuromuscular para paralizar las cuerdas vocales permitiendo la intubacion de la traquea o para inhibir la ventilacion espontanea.
Un articulo de revista sobre la estructura, conformacion y accion de los farmacos de bloqueo neuromuscular del estado de la tecnica esta disponible de C. Lee, Br.J. Anaesth. 2001,87 (5), 755-769.
La mayoria de los agentes de bloqueo neuromusculares disponibles actualmente tienen una estructura de amonio cuaternario. Una estructura de este tipo permite la union al receptor de acetilcolina nicotinico postsinaptico interfiriendo o inhibiendo de este modo la union de acetilcolina al receptor conduciendo finalmente a la relajacion muscular.
Normalmente, los agentes de bloqueo neuromusculares se aplican mediante inyeccion intravenosa. Esto requiere disolver los polvos principalmente liofilizados que contienen el principio activo y los excipientes en un disolvente que contiene agua para inyeccion y codisolventes opcionales. Recientemente, se han desarrollado nuevas formas de dosificacion que proporcionan productos listos para su uso que ya estan disueltos. Sin embargo, estos productos prediluidos que comprenden los compuestos farmaceuticos son altamente inestables y requieren un envio y almacenamiento en cadena de frio. Esto es altamente inconveniente y costoso.
Se ha abordado la estabilidad de los agentes de bloqueo neuromusculares en disolucion en el pasado. Por ejemplo, el documento EPB-0707853 describe una composicion farmaceutica que contiene una cantidad eficaz de un agente de bloqueo neuromuscular y desde el 0,01 hasta el 30% de al menos una sustancia zwitterionica como estabilizador. Los ejemplos de tales sustancias zwitterionicas adecuadas incluyen aminoacidos con un punto isoionico no mayor de 7, en particular, glicina, serina, metionina, alanina, isoleucina, leucina, fenilalanina, prolina, hidroxiprolina, triptofano, tirosina, valina y cisteina.
El documento EP-A-1874319 describe formulaciones de relajante muscular que incluyen uno o mas agentes de bloqueo neuromusculares de amonio cuaternario que tienen una tendencia reducida a la degradacion hidrolitica, y por tanto estabilidad de vida util de almacenamiento mas larga, cuando se combinan con uno o mas aniones organicos que tienen al menos seis atomos de carbono y que tienen un pKa de menos de 4,0. Los aniones organicos pueden seleccionarse del grupo que consiste en acido gentisico, sacarina, acidos glicocolico, bencenosulfonico, toluenosulfonico, N-acetiltriptofano y dimiristoilfosfatidilglicerol.
El documento WO 2008/065142 describe una composicion farmaceutica en forma de una disolucion acuosa para la administracion parenteral que comprende rocuronio y un derivado de sulfoalquileter-beta-ciclodextrina o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos que puede almacenarse a temperatura ambiental y/o a mayor pH mientras se mantiene una vida util de almacenamiento adecuada.
El documento CN 1864667 B da a conocer composiciones farmaceuticas liofilizadas que comprenden bromuro de rocuronio y manitol. Sin embargo, las formulaciones acuosas formadas a partir de las mismas todavia se ven afectadas por una estabilidad a largo plazo insuficiente a elevadas temperaturas.
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BASE DE DATOS DE MEDLINE [en linea] BIBLIOTECA NACIONAL DE MEDICINA DE EE.UU. (NLM), BETESDA, MD, EE.UU.; mayo de 1992 (1992-05), DEAKNE E ETAL: “[Pharmaceutic development of injectable Arduan]”, n.° de registro de base de datos NLM1323912; y ACTA PHARMACEUTIC HUNGARICA MAY 1992, vol. 62, n.° 3, mayo de 1992 (1992-05), paginas 115-120 da a conocer composiciones acuosas de bromuro de pipecuronio que se estabilizan por manitol.
El documento WO 2008/089709 A2 da a conocer una composicion farmaceutica, que comprende oxaliplatino, un disolvente acuoso farmaceuticamente aceptable y un agente estabilizante en una cantidad eficaz de manera estabilizante, en la que el agente estabilizante incluye al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acidos derivados de azucares de alcoholes neutros, lactonas de estos acidos y sales de estos acidos.
El documento DE 10337710 A1 da a conocer una composicion farmaceutica para inyeccion que comprende amiodarona y acidos aldonicos y sus glucosidos.
El documento WO 00/44334 A2 da a conocer una formulacion de relajante muscular ajustable que comprende bromuro de pipecuronio.
“STABLE PARENTERAL COMPOSITION OF QUATERNARY AMMONIUM NEUROMUSCULAR BLOCKING AGENT AND PROCEDIMIENTO OF PREPARACION THEREOF”, IP.COM JOURNAL, IP.COM INC., WEST HENRIETTA, NY, EE.UU., 31 de octubre de 2008 (), XP013126732 da a conocer composiciones parenterales estables de agentes de bloqueo neuromusculares de amonio cuaternario y procedimientos de preparaciones de los mismos.
Sin embargo, existe una necesidad constante de formulaciones que comprendan agentes de bloqueo neuromusculares que sean estables a temperatura ambiente y proporcionen una vida util de almacenamiento aceptable (aproximadamente de 18 a 24 meses) requerida para el envio y almacenamiento que conducen a una sostenibilidad medioambiental aumentada, manejo facilitado y costes de compra y comercializacion reducidos.
Descripcion del dibujo
La figura 1 es un diagrama que muestra la concentracion de rocuronio hidrolizado formado en disoluciones que contienen diferentes excipientes a lo largo del tiempo.
Descripcion detallada
A menos que se indique de otro modo, las concentraciones en mg/ml se basan en el volumen total de la composicion acuosa y las concentraciones en % corresponden al % en peso basandose en el peso total de la respectiva composicion.
En todas las formulas en la presente descripcion “Me” se refiere a metilo.
La presente invencion se refleja en las reivindicaciones independientes. Realizaciones preferidas se describen en las reivindicaciones dependientes.
Agente de bloqueo neuromuscular de amonio cuaternario
La composicion acuosa de la presente invencion comprende un agente de bloqueo neuromuscular de amonio cuaternario, que es una sal de rocuronio.
El agente de bloqueo neuromuscular de amonio cuaternario se selecciona de la clase de agentes de bloqueo neuromusculares esteroideos.
Los agentes de bloqueo neuromusculares esteroideos se derivan de una estructura esteroidea voluminosa rigida (vease la formula a continuacion) que tiene sustituyentes que imitan la estructura de acetilcolina, es decir la estructura esteroidea esta sustituida normalmente con uno o mas grupos de amonio cuaternario y uno o mas carboxilatos.
Estructura basica de compuestos esteroideos:
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en la que p = 1 6 2, Y y Z se seleccionan independientemente de CH2, O, NH o S, y — es un enlace sencillo o doble
Acetilcolina:
Me
I -Me
© Me
Por ejemplo, el agente de bloqueo neuromuscular de amonio cuaternario se deriva de la siguiente estructura esteroidea:
en la que p = 1 6 2, Y y Z se seleccionan independientemente de CH2, O, NH o S, preferiblemente Y y Z son ambos CH2, — es un enlace sencillo o doble, y en la que la estructura esteroidea esta sustituida ademas con al menos un carboxilato, al menos un grupo amonio cuaternario y, opcionalmente, uno o mas grupos seleccionados de alquilos y aminas terciarias o combinaciones de los mismos.
Un agente de bloqueo neuromuscular de amonio cuaternario puede ser un compuesto de la siguiente f6rmula:
cuaternario ciclicos en los que el ciclo opcionalmente contiene ademas uno o mas heteroatomos seleccionados de nitr6geno, oxigeno o azufre (es decir uno o mas grupos CH2 en el ciclo estan sustituidos por heteroatomos opcionalmente sustituidos), mas preferiblemente R1 y R3 son sustituyentes de las siguientes formulas:
m 0 m
en las que m es un numero entero desde 1 hasta 5, X = CH2, NR7, N+R7R8, O o S (en la que R7 y R8 son independientemente H o alquilo C1-C4, preferiblemente H o Me) y R5 = alquilo C1-C10 o alquenilo C2-C10; preferiblemente m = 1 6 2, X = CH2, NR7, N+R7R8 u O (en la que R7 y R8 son independientemente H o alquilo C1-C4, preferiblemente H o Me) y R5 = metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, vinilo, alilo o butenilo.
R1 puede seleccionarse de
R2 y R4 se seleccionan independientemente de hidroxilo o
R*
A
O O
en la que R6 es un alquilo C1-C10, preferiblemente alquilo C1-C4, mas preferiblemente metilo o etilo, con la condicion de que al menos uno de R2 o R4 sea
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Rb
6^0
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Agentes de bloqueo neuromusculares de amonio cuaternario a modo de ejemplo son pancuronio, vecuronio, rocuronio, rapacuronio y pipecuronio (grafico 1).
15 Grafico 1. Agentes de bloqueo neuromusculares de amonio cuaternario seleccionados
Vecuronio (Norcuron)
Pancuronio (Pavulon)
Rocuronio (Zemuron, Esmeron)
Rapacuronio (Raplon)
Me
Me
Pipecuronio (Arduan)
La composicion acuosa de la presente invencion comprende una sal de rocuronio como agente de bloqueo neuromuscular de amonio cuaternario.
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Tal como resulta evidente a partir de las estructuras, los agentes de bloqueo neuromusculares descritos anteriormente pueden existir como sales de amonio. Los contraaniones farmaceuticamente aceptables incluyen haluros tales como cloruros, bromuros y yoduros, sulfatos, nitratos, tosilatos, gluconatos, acetatos, formatos, tartratos, etc. Los mas preferibles son los haluros.
En una realization preferida de la invention el agente de bloqueo neuromuscular de amonio cuaternario es bromuro de rocuronio.
Dependiendo del valor de pH de la composition acuosa, los agentes de bloqueo neuromuscular de amonio cuaternario pueden protonarse o desprotonarse. Por ejemplo, a un pH de hasta aproximadamente 6, el rocuronio esta presente principalmente en la forma protonada y a un pH de por encima de 12, el rocuronio puede estar desprotonado:
forma protonada de rocuronio
forma desprotonada de rocuronio
Por consiguiente, a lo largo de la presente descripcion cuando se hace referencia a agentes de bloqueo neuromusculares de amonio cuaternario, esta incluida cualquier forma protonada o desprotonada.
La concentration del agente de bloqueo neuromuscular de amonio cuaternario esta preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/ml basandose en el volumen total de la composicion acuosa, mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/ml, lo mas preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15 mg/ml.
La vida util de almacenamiento de disoluciones acuosas de agentes de bloqueo neuromusculares de amonio cuaternario a temperatura ambiente (25°C) esta disminuida significativamente por la formation de productos de hidrolisis. En particular, los restos carboxilato se hidrolizan facilmente a los alcoholes y acidos carboxflicos correspondientes (vease la hidrolisis a modo de ejemplo de rocuronio a continuation). En condiciones acidas la hidrolisis es reversible. Sin embargo, con un exceso de agua (tal como en una disolucion acuosa) el equilibrio se desplaza casi completamente hacia el lado de los productos de hidrolisis. En condiciones basicas la hidrolisis es casi irreversible (saponification). Con el fin de inhibir la hidrolisis de los agentes de bloqueo neuromusculares de amonio cuaternario, se enfrfan normalmente las disoluciones. Sin embargo, tal enfriamiento es desfavorable desde el punto de vista medioambiental y economico.
Hidrolisis a modo de ejemplo de rocuronio:
Se ha encontrado sorprendentemente que la adicion de un excipiente seleccionado de un polihidroxiacido, la correspondiente lactona del mismo o una combination de ambos estabiliza significativamente disoluciones acuosas de agentes de bloqueo neuromusculares de amonio cuaternario en el sentido de que se inhibe la degradacion hidrolftica.
La estabilizacion de las disoluciones hace no solo que el enfriamiento de las formulaciones sea redundante sino que tambien permite un procedimiento de esterilizacion termica (tal como en un autoclave). Debido a la estabilidad
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termica de la disolucion debida a la presencia de los excipientes, tal procedimiento de esterilizacion termica no afecta negativamente al perfil de estabilidad del producto.
Por consiguiente, la composicion acuosa de la presente invencion comprende un excipiente seleccionado de acido D-gluconico, una lactona intramolecular de acido D-gluconico y una mezcla de los mismos.
El polihidroxiacido es preferiblemente un acido aldonico, es decir, un polihidroxiacido obtenido de la oxidacion de una aldosa (en la que la funcion aldehido de la aldosa se oxida al acido carboxilico). El acido aldonico puede estar presente en la forma D- o L- respectiva. Desde un punto de vista economico esta presente la forma D que se produce de manera natural.
Dependiendo del valor de pH de la composicion acuosa, el polihidroxiacido puede estar presente en la forma anionica respectiva (carboxilato y/o alcoxido). Por consiguiente, a lo largo de la presente descripcion cuando se hace referencia a polihidroxiacidos, esta incluida cualquier forma protonada o desprotonada. Los contracationes preferidos son sodio, calcio y potasio. Por ejemplo, en agua a un valor de pH de aproximadamente 4, el acido D-gluconico esta presente como mezcla de acido D-gluconico con respecto a D-gluconato en una razon de aproximadamente 2:3.
La razon del polihidroxiacido y el carboxilato correspondiente esta preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 1:100, mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 1:50, incluso mas preferible en el intervalo de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 1:20, lo mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5.
Alternativamente, la composicion acuosa de la presente invencion comprende una lactona de los polihidroxiacidos descritos anteriormente. Una lactona es un ester ciclico que puede verse como el producto de condensacion de un grupo alcohol -OH y un grupo acido carboxilico -COOH en la misma molecula. La estructura mas estable para lactonas son las gamma-lactonas de 5 elementos y las delta-lactonas de 6 elementos porque, como en todos los ciclos organicos, los anillos de 5 y 6 elementos minimizan la tension de angulos de union.
Preferiblemente, la composicion acuosa de la presente invencion comprende una delta-lactona del acido aldonico de una aldohexosa (n=4), preferiblemente D-glucono-delta-lactona.
En disolucion acuosa, pueden hidrolizarse las lactonas a los hidroxiacidos correspondientes que forman una mezcla en constante equilibrio. Este procedimiento puede verse afectado por la concentracion asi como la temperatura de la disolucion. Por consiguiente, en una realizacion adicional de la invencion, la composicion acuosa comprende tanto el polihidroxiacido como una lactona intramolecular del mismo. Preferiblemente, la composicion acuosa de la presente invencion comprende una mezcla de acido D-gluconico y D-glucono-delta-lactona.
La razon del polihidroxiacido con respecto a la lactona correspondiente esta preferiblemente en un intervalo de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 1:100, mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 1:50, incluso mas preferible en el intervalo de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 1:20, lo mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5.
La concentracion del excipiente esta preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/ml basandose en el volumen total de la composicion acuosa, mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/ml, lo mas preferiblemente desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 30 mg/ml.
La presente invencion se refiere a una composicion acuosa que comprende:
(i) una sal de rocuronio; y
(ii) un excipiente seleccionado de acido D-gluconico, una lactona intramolecular de acido D-gluconico, preferiblemente D-glucono-delta-lactona, o una mezcla de los mismos.
Disolvente
El disolvente principal de la composicion acuosa de la presente invencion es agua. Pueden estar presentes codisolventes adicionales ademas de agua.
Los codisolventes adecuados para la administracion parenteral son benzoato de bencilo, etanol, glicerol, glicoles tales como propilenglicol y polietilenglicol (especialmente PEG 300 y PEG 3350).
En una realizacion preferida la cantidad de agua en el disolvente es de al menos el 50% en peso, mas preferiblemente al menos el 80% en peso, especialmente al menos el 95% en peso, basandose en la cantidad total de disolvente. Lo mas preferiblemente, el agua es el unico disolvente presente en la composicion acuosa de la presente invencion.
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Agente de tampon
Ademas, la composicion acuosa de la presente invencion comprende un agente de tamponamiento opcional. Un agente de tamponamiento normalmente comprende un acido debil y su base conjugada o una base debil y su acido conjugado. Preferiblemente, el agente de tamponamiento de la presente invencion es un tampon a base de citrato, acetato, fosfato o una combinacion de los mismos. Mas preferiblemente, el agente de tamponamiento de la presente invencion es un tampon a base de citrato y acetato.
Se ha encontrado que la composicion acuosa de la presente invencion puede estabilizarse incluso adicionalmente cuando el valor de pH se ajusta desde neutro hasta acido, preferiblemente acido tal como por debajo de un valor de pH por debajo de 7 o por debajo de 6. Preferiblemente, el valor de pH de la composicion acuosa de la presente invencion esta en el intervalo de aproximadamente 2,0 o mas a aproximadamente 7,0 o menos, mas preferiblemente desde aproximadamente 3,0 o mas hasta aproximadamente 5,0 o menos, lo mas preferiblemente desde aproximadamente 3,8 o mas hasta aproximadamente 4,0 o menos.
Como sabe el experto, el valor de pH de la composicion puede ajustarse mediante la adicion de acidos y bases adecuados tales como, por ejemplo, acido acetico e hidroxido de sodio.
Excipientes adicionales
Excipientes farmaceuticamente adecuados adicionales que son habituales en la tecnica pueden estar comprendidos en las composiciones de la presente invencion incluyendo aceite, conservantes, agentes de solubilizacion, de suspension, de emulsion o espesantes, agentes quelantes, antioxidantes y agentes reductores, conservantes antimicrobianos, agentes de carga, protectores, ajustadores de tonicidad y excipientes especiales, etc. Preferiblemente, dichos excipientes son adecuados para la administracion parenteral.
Los aceites adecuados son por ejemplo aceite de cacahuete (mani), aceite de semilla de algodon, aceite de soja y aceite de sesamo.
Los agentes de solubilizacion, suspension, emulsion o espesantes adecuados son por ejemplo goma arabiga, estearato de aluminio, carboximetilcelulosa (CMC), polivinilpirrolidona (PVP), desoxicolato de sodio, lecitina, colageno hidrolizado, acidos gratos polioxietilados, aceite de ricino polioxietilado, polisorbato 80 y 20, dodecilsulfato de sodio (SDS) y sorbitol.
Los agentes quelantes adecuados son por ejemplo diversas sales de EDTA.
Los antioxidantes y agentes reductores adecuados son por ejemplo ascorbato, sulfito de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, tioglicerol, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT) y cisteina.
Los conservantes adecuados son por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, alcohol bencilico, clorobutanol, parabenos, fenol, 2-fenoxietanol y tiomersal (timerosal).
Los agentes de carga, protectores o ajustadores de tonicidad adecuados son por ejemplo sales tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio y cloruro de calcio, aminoacidos tales como alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, glicina e histidina y albumina, colageno hidrolizado, glucosa, sacarosa, manitol, inositol, sorbitol, lactosa, acido citrico, imidazol, PEG 3350, PVP y polisorbato 80.
Excipientes especiales son por ejemplo gamma-ciclodextrinas, hidroxido de aluminio, fosfato de aluminio, poli(acido lactico) (PLA), poli(acido lactico-co-glicolico) (PLGA), silice, zinc, protamina y sacarina de sodio.
Preferiblemente la cantidad de excipientes adicionales es generalmente menos del 10% en peso basandose en la composicion total, mas preferible menos del 5% en peso, especialmente menos del 1% en peso.
Preparacion
La composicion de la presente invencion puede prepararse facilmente.
El metodo para preparar la composicion acuosa de la presente invencion comprende:
- proporcionar una sal de rocuronio, en el que la sal de rocuronio puede liofilizarse opcionalmente,
- proporcionar un excipiente seleccionado de acido D-gluconico, una lactona intramolecular de acido D-gluconico y una mezcla de los mismos, en el que dicho excipiente se liofiliza opcionalmente,
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- mezclar la sal de rocuronio y el excipiente en agua (preferiblemente agua para inyeccion) para dar una composicion acuosa lfquida (preferiblemente una disolucion).
Realizaciones preferidas con respecto al agente de bloqueo neuromuscular de amonio cuaternario y el excipiente se describen anteriormente en mas detalle.
La liofilizacion es particularmente util para la conservacion de agentes de bloqueo neuromusculares de amonio cuaternario y excipientes muy sensibles (en particular sensibles a la temperatura).
El agente de bloqueo neuromuscular de amonio cuaternario se anade preferiblemente a una concentracion de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg/ml basandose en el volumen total de la composicion acuosa, mas preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 mg/ml, lo mas preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15 mg/ml. El excipiente se anade preferiblemente a una concentracion de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg/ml, mas preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 mg/ml, lo mas preferiblemente desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 30 mg/ml.
La razon en peso de agente de bloqueo neuromuscular de amonio cuaternario con respecto a excipiente esta preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 1:5, mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:4, lo mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:3.
Opcionalmente puede anadirse un agente de tampon tal como una mezcla de citrato de sodio y acetato de sodio. La concentracion del tampon esta preferiblemente en el intervalo de desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 50 mg/ml basandose en el volumen total de la composicion acuosa, mas preferible desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 25 mg/ml, lo mas preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 mg/ml. La composicion se ajusta preferiblemente a un valor de pH de en el intervalo de aproximadamente 2,0 o mas a aproximadamente 7,0 o menos, mas preferiblemente desde aproximadamente 3,0 o mas hasta aproximadamente 5,0 o menos, lo mas preferiblemente desde aproximadamente 3,8 o mas hasta aproximadamente 4,0 o menos. El valor de pH de la composicion puede ajustarse mediante la adicion de acidos y bases adecuados tales como acido acetico e hidroxido de sodio.
Ademas, la osmolalidad de la composicion puede ajustarse opcionalmente. Por ejemplo, el ajuste puede llevarse a cabo ajustando la concentracion del excipiente y/o mediante la adicion de agentes de tonicidad adicionales tales como NaCl. La osmolalidad de la composicion acuosa esta preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 270 a aproximadamente 340 mOsm/kg, mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 285 a aproximadamente 315 mOsm/kg.
La temperatura durante la preparacion de la composicion esta preferiblemente en el intervalo de desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50°C, mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 50°C y mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 18 a aproximadamente 30°C.
En una realizacion preferida, el metodo para preparar la composicion acuosa de la presente invencion comprende:
- proporcionar una sal de rocuronio;
- proporcionar un excipiente seleccionado de acido D-gluconico, una lactona intramolecular de acido D-gluconico, preferiblemente D-glucono-delta-lactona, o una mezcla de los mismos;
- mezclar la sal de rocuronio y el excipiente en agua para inyeccion para dar una composicion acuosa lfquida (preferiblemente una disolucion), en el que la concentracion de la sal de rocuronio esta en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/ml y la concentracion del excipiente esta en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/ml basandose en el volumen total de la composicion acuosa.
Composicion farmaceutica
La composicion acuosa de la presente invencion es adecuada para usarse como composicion farmaceutica. Por consiguiente, una realizacion adicional de la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica lfquida que comprende o consiste en la composicion acuosa de la presente invencion. Para aplicaciones farmaceuticas, la composicion acuosa de la presente invencion es preferiblemente una disolucion e inyectable, y especialmente la composicion farmaceutica puede administrarse por vfa parenteral. Ademas, la osmolalidad de la composicion acuosa esta preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 270 a aproximadamente 340 mOsm/kg, mas preferiblemente la osmolalidad de la composicion acuosa esta en el intervalo de aproximadamente 285 a aproximadamente 315 mOsm/kg.
Las composiciones farmaceuticas pueden usarse en anestesia, en particular para la relajacion de musculos
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esqueleticos que se requiere por ejemplo durante cirugia o ventilacion mecanica o para la facilitacion de intubacion endotraqueal. Sin embargo, puesto que los pacientes son todavia conscientes del dolor despues de la completa relajacion de los musculos, debe darse un anestesico general y/o analgesico al paciente para evitar la conciencia de la anestesia.
En una realizacion particularmente preferida, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica liquida para administracion parenteral que comprende:
5-20 mg/ml de bromuro de rocuronio, 15-35 mg/ml de una mezcla que comprende acido D-gluconico y las respectivas lactonas del mismo, y 1-10 mg/ml agente de tamponamiento que comprende acetato y citrato basandose en el volumen total de la composicion farmaceutica liquida, en agua, en la que el pH de la composicion esta en el intervalo de 3,8 a 4,0 y la osmolalidad esta en el intervalo de 285 a 315 mOsm/kg.
La composicion farmaceutica puede administrarse por ejemplo mediante inyeccion o perfusion.
Ademas, la composicion acuosa de la presente invencion puede formar parte de un kit medico que esta listo para el uso clinico. Tales kits comprenden normalmente dos o mas compartimentos que contienen suministros y, opcionalmente, equipo para el uso clinico directo. Los kits de la presente invencion pueden comprender, por ejemplo, medicacion relevante adicional tal como paralizantes adicionales, anestesicos generales, anestesicos locales, sedantes, somniferos y/o analgesicos.
Envase
La composicion acuosa de la presente invencion puede estar contenida en un envase compuesto por vidrio o polimeros organicos tales como polietileno y/o polipropileno que pueden ser permeables al oxigeno. Los envases, tales como viales o ampollas compuestos por polimeros organicos son ventajosos puesto que no se rompen y el manejo es mas facil. Preferiblemente, el polimero organico es semipermeable al oxigeno.
Preferiblemente el envase esta libre de PVC (poli(cloruro de vinilo)), DEHP (Bis-(2-etilhexil)ftalato) y latex (caucho natural). Los envases adecuados estan disponibles por ejemplo con el nombre comercial Mini-Plasco® (BBraun Melsungen, Alemania).
Ejemplos
Materiales:
Se han recibido los siguientes materiales de proveedores comerciales y se han usado tal como se recibieron sin ningun tratamiento adicional:
Bromuro de rocuronio: Farmahispania S.A., Espana, calidad inyectable,
Acetato de sodio 3H2O: Verdugt B.V., Alemania,
NaOH: 1 mol/l (1N) SV, PANREAC QUIMICA S.L.U., Espana,
Acido acetico (glacial): (Reac. Farm. Eur.) PA-ACS-ISO, PANREAC QUIMICA S.L.U., Espana,
Cloruro de sodio: Esco France S.A.S., Francia,
D-Glucosa monohidratada: Cargill S.L.U., Espana,
D-Manitol: Roquette, S.A., Francia,
D-(+)-Glucono-delta-lactona: Sigma-Aldrich Quimica SA, Espana,
Glicerofosfato de sodio 5H2O: Dr. Paul Lohmann GmbH KG, Alemania,
L-Serina: 99% PS, PANREAC QUIMICA S.L.U., Espana,
Glicina: (RFE, USP, BP, Farm. Eur.) PRS-CODEX, PANREAC QUIMICA S.L.U., Espana,
Hidroxietil-almidon (HES): BBraun Crissier (Suiza), grado de sustitucion molar de 0,55, peso molecular promedio (Mn) de 70.000, razon C2/C6 de 2 a 7.
Solutol® HS15 y Kollidon® 12PF se han obtenido de BASF (Alemania).
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El solubilizante Solutol® HS 15 (polietilenglicol 660 - 12-hidroxiestearato) es un tensioactivo no ionico producido a partir de acido 12-hidroxiestearico y oxido de etileno. Kollidon® 12PF comprende polivinilpirrolidona soluble.
El agua para inyeccion (WFI) se ha recibido de BBraun Rubi (Espana).
Ejemplo 1
Hidrolisis de rocuronio (48 dias, 402C/552C)
En viales de vidrio incoloros de 20 ml se han disuelto bromuro de rocuronio (10 mg/ml), los excipientes (vease la tabla 1) y acetato de sodio-3H2O (2,0 mg/ml) en agua. En el caso de HES, Solutol® y Kollidon® se ha anadido NaCl al 0,33% a la disolucion como agente de tonicidad. Se ha ajustado el valor de pH de la disolucion a 4,0 mediante la adicion de acido acetico (50% v/v) o hidroxido de sodio (1,0 M). Luego se introdujeron las formulaciones en un autoclave usando un ciclo de esterilizacion con sobresaturacion (121 °C, 15 min). Se almacenaron las muestras a 40±2°C y 55±3°C en una camara de estabilidad y se analizaron las formulaciones despues de 6, 17, 33 y 48 dias. Se ha realizado la evaluacion de la estabilidad de las disoluciones en base a la apariencia de las disoluciones, el valor de pH, osmolalidad, contenido en rocuronio y su respectivo producto hidrolizado (des-17-acetil-rocuronio) determinado por HPLC (metodo adaptado para bromuro de rocuronio, British Pharmacopoeia 2008).
Los resultados de estabilidad relativa del estudio de 48 dias se muestran en la tabla 1.
Tabla 1. Estudio de estabilidad de 48 dias
- Muestra
- Excipiente (mg/ml) Ajuste de pH a pH = 4 Osmolalidad teorica (mOsm/kg) Estabilidad despues de 48 d
- 1
- NaCl 3,3 Acido acetico al 50% v/v 242 0
- 2
- D-glucosa 20,0 240 0
- 3
- D-manitol 20,0 239 0
- 4
- D-glucono-S-lactona 25,0 NaOH 1,0 M 270 +
- 5
- Glicerofosfato 15,0 Acido acetico al 50% v/v - -
- 6
- L-serina 15,0 - 0
- 7
- Glicina 10,0 - 0
- 8
- HES 10,0 - 0
- 9
- Solutol® 5,0 - 0
- 10
- Kollidon® 5,0 - 0
0 = normal; - = estabilidad inferior; + = estabilidad superior
Estimacion de vida util de almacenamiento (25°C)
Se ha estimado el periodo de vida util de almacenamiento (10% de perdida de potencia) de las muestras a 25°C generando un modelo Arrhenius en base a los datos del estudio de hidrolisis de 48 dias de bromuro de rocuronio (vease la tabla 2).
Se realiza una estimacion aproximada de la vida util de almacenamiento con los graficos de cinetica caracteristica. Se mide experimentalmente como cambia la concentracion de rocuronio a medida que progresa la reaccion de hidrolisis. Este metodo es una aproximacion de modo que los datos experimentales se ven afectados por error aleatorio y en una primera revision de formulaciones no se estudian a varias temperaturas.
Se determina la constante de velocidad a cada temperatura usando un diagrama de dispersion de tiempo frente a concentracion de rocuronio mediante una reaccion de orden cero cinetico y frente al logaritmo natural de la concentracion de rocuronio mediante una reaccion de primer orden cinetico y su ley de velocidad integrada.
- Orden de reaccion
- Ley de velocidad integrada Grafico cinetico Pendiente Ecuacion de Arrhenius Grafico de Arrhenius
- Cero
- [ROC] = [ROC]0 - Kt [ROC] frente a t -K lnK = lnA - (E/RT) lnK frente a 1/T
- Primero
- [ROC] = [ROC]0 e-Kt ln[ROC] frente a t -K
[ROC] = Concentracion de rocuronio [ROC]0 = Concentracion inicial de rocuronio
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K = constante de velocidad t = tiempo T = Temperatura A = factor preexponencial E = energia de activacion
A partir del grafico de Arrhenius es posible determinar los valores de A y E. Con estos parametros es posible usar la ecuacion de Arrhenius para proyectar la constante de velocidad a cualquier temperatura.
Una vez que se obtiene la constante de velocidad a la temperatura deseada (tal como 25°C), se estima la vida util de almacenamiento mediante el respectivo orden de reaccion cinetica.
Tabla 2. Estimacion de vida util de almacenamiento
- Estimacion de vida util de almacenamiento (meses), nivel de confianza del 90%, 25°C
- n.2
- Formulacion Orden cero (degradacion de K) Primer orden (degradacion de K)
- 1
- NaCl al 0,33% 18,7 19,9
- 2
- D-glucosa al 2,0% 32,2 34,7
- 3
- D-manitol al 2,0% 36,4 39,6
- 4
- D-glucono-S-lactona al 2,5% 119,4 130,8
- 5
- Glicerofosfato al 1,5% 15,0 16,4
- 6
- L-serina al 1,5% 63,2 70,2
- 7
- Glicina al 1,0% 35,6 40,2
- 8
- HES al 1,0% 20,5 22,3
- 9
- Solutol® al 0,5% 36,9 41,1
- 10
- Kollidon® al 0,5% 8,9 9,6
Ejemplo 2
Hidrolisis de rocuronio (9 semanas, 55°C)
En viales Mini-Plasco® de 5 ml se han disuelto bromuro de rocuronio (10 mg/ml), los excipientes (vease la tabla 3) y acetato de sodio-3H2O (2,0 mg/ml) en agua. Se ha ajustado el valor de pH de la disolucion mediante la adicion de acido acetico (50% v/v) o hidroxido de sodio (1,0 M). Luego se introdujeron las formulaciones en un autoclave usando ciclos optimizados en sus formatos y se pusieron en las camaras de estabilidad a una temperatura de 55±3°C. Se analizaron las formulaciones despues de 7, 18, 20, 32, 33, 46, 47 y 61 dias. Se ha realizado la evaluacion de la estabilidad de las disoluciones en base a la apariencia de las disoluciones, el valor de pH, osmolalidad, contenido en rocuronio y su respectivo producto hidrolizado (des-17-acetil-rocuronio) determinado por HPLC (metodo adaptado para bromuro de rocuronio, British Pharmacopoeia 2008).
Tabla 3. Formulaciones del ejemplo 2
- Muestra
- Excipiente (mg/ml) Ajuste de pH (pH)
- 1
- NaCl 3,3 Acido acetico al 50% v/v 3,3
- 2
- NaCl 3,3 4,0
- 3
- D-glucosa 20 4,0
- 4
- D-manitol 20 4,0
- 5
- Glicina 10 4,0
- 6
- D-glucono-S-lactona 25 NaOH 1,0 M 3,3
- 7
- D-glucono-S-lactona 25 4,0
La concentracion de rocuronio hidrolizado (des-17-acetil-rocuronio) en las muestras individuales tal como se determina mediante HPLC se muestra en la figura 1. Como resulta evidente a partir de la figura 1, las disoluciones
de rocuronio que contienen D-glucono-S-lactona son significativamente mas estables frente a la hidrolisis que las disoluciones que contienen otros excipientes.
Ejemplo 3 5
Se compara manitol, un excipiente usado comunmente, con D-glucono-S-lactona al mismo nivel de concentracion: En viales Mini-Plasco® de 10 ml se han disuelto bromuro de rocuronio (10 mg/ml), los excipientes (vease la tabla 4) y acetato de sodio-3H2O (2,0 mg/ml) en agua. Luego se introdujeron las formulaciones en un autoclave usando ciclos optimizados en sus formatos y se pusieron en camaras de estabilidad a una temperatura de 25 ± 2°C / 60 ± 5% de 10 HR, 40 ± 2°C / 75 ± 5% de HR y 55±3°C. Se analizaron las formulaciones despues de 0, 7, 19 y 33 dias. Se ha realizado la evaluacion de la estabilidad de las disoluciones en base a la apariencia de las disoluciones, el valor de pH, osmolalidad, contenido en rocuronio y su respectivo producto hidrolizado (des-17-acetil-rocuronio) determinado por HPLC (metodo adaptado para bromuro de rocuronio, British Pharmacopoeia 2008).
15 Tabla 4. Formulaciones del ejemplo 3_______________________________________________________________
- Formulaciones
- Material de partida FA FB
- Principio activo
- Bromuro de rocuronio (g) 1,00 1,00
- Agente de tamponamiento
- Acetato de sodio • H2O (mg) 200,0 500,0
- Citrato de sodio • H2O (mg)
- -- 500,0
- Ajustador de pH
- Acido acetico al 50% c.s.p. pH 3,8 - 4,2 Sin ajuste
- Agente de tonicidad
- Gluconolactona (g) -- 2,5
- Manitol (g)
- 2,5 --
- Disolvente
- Agua para inyecciones (ml) 100,0 100,0
- Osmolalidad (mOsm/Kg)
- 321 298
- Disolucion de pH
- 3,8-4,2 3,8-4,2
La concentracion de rocuronio hidrolizado (des-17-acetil-rocuronio) en las muestras individuales tal como se determina mediante HPLC se muestra en la figura 2. Como resulta evidente a partir de la figura 2, las disoluciones de rocuronio que contienen D-glucono-S-lactona son significativamente mas estables frente a la hidrolisis que las 20 disoluciones que contiene manitol.
Claims (15)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Composicion acuosa que comprende:(i) una sal de rocuronio; y(ii) un excipiente seleccionado de acido D-gluconico, una lactona intramolecular de acido D-gluconico, y una mezcla de los mismos.
- 2. Composicion acuosa segun la reivindicacion 1, en la que el excipiente es una mezcla de acido D-gluconico y una lactona intramolecular del mismo.
- 3. Composicion acuosa segun la reivindicacion 1 o 2, en la que la lactona intramolecular de acido D-gluconico es D- glucono-delta-lactona.
- 4. Composicion acuosa segun las reivindicaciones 1 a 3, que comprende ademas un agente de tamponamiento, en la que el agente de tamponamiento se selecciona preferiblemente de un tampon a base de citrato, acetato, fosfato o una combinacion de los mismos, preferiblemente un tampon a base de citrato y acetato.
- 5. Composicion farmaceutica liquida que comprende o consiste en la composicion acuosa segun las reivindicaciones 1 a 4.
- 6. Composicion farmaceutica liquida segun la reivindicacion 5, para su uso en anestesia o para su uso como relajante muscular.
- 7. Metodo para producir una composicion acuosa segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende las etapas de:a) proporcionar una sal de rocuronio, en el que dicha sal de rocuronio se liofiliza opcionalmente,b) proporcionar un excipiente seleccionado de acido D-gluconico, una lactona intramolecular de acido D-gluconico y una mezcla de los mismos, en el que dicho excipiente se liofiliza opcionalmente,c) mezclar la sal de rocuronio de la etapa a) y el excipiente de la etapa b) en agua para dar una composicion acuosa.
- 8. Metodo segun la reivindicacion 7, en el que la concentracion del agente de bloqueo neuromuscular de amonio cuaternario esta en el intervalo de 1 a 100 mg/ml, preferiblemente, de 5 a 50 mg/ml, lo mas preferiblemente de 5 a 15 mg/ml y la concentracion del excipiente esta en el intervalo de 1 a 100 mg/ml, preferiblemente de 5 a 50 mg/ml, lo mas preferiblemente de 15 a 30 mg/ml basandose en el volumen total de la composicion acuosa.
- 9. Metodo segun las reivindicaciones 7 u 8, que comprende ademas:- anadir un agente de tampon, preferiblemente un tampon a base de citrato y acetato,- ajustar el valor de pH de la composicion acuosa, preferiblemente a un intervalo de 2,0 a 7,0, mas preferiblemente desde 3,0 hasta 5,0, lo mas preferiblemente desde 3,8 hasta 4,0, y- opcionalmente, ajustar la osmolalidad de la composicion acuosa, preferiblemente a un intervalo de 270 a 340 mOsm/kg, mas preferiblemente desde 285 hasta 315 mOsm/kg.
- 10. Metodo segun la reivindicacion 7 a 9, en el que el agente de bloqueo neuromuscular de amonio cuaternario es una sal de rocuronio y el excipiente es D-glucono-delta-lactona.
- 11. Uso de un excipiente seleccionado de acido D-gluconico, una lactona intramolecular de acido D-gluconico, y una mezcla de los mismos para estabilizar una composicion acuosa que comprende una sal de rocuronio.
- 12. Envase que contiene la composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 5 a 6, en el que el envase esta compuesto por un polimero organico o vidrio.
- 13. Envase segun la reivindicacion 12, en el que el envase esta compuesto por polietileno, polipropileno o una mezcla de los mismos.
- 14. Kit que comprende la composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 5 a 6.
- 15. Kit segun la reivindicacion 14, en el que el kit comprende ademas un paralizante adicional, un anestesico general, un anestesico local, un sedante, un somnifero, y/o un analgesico.
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