PL171466B1

PL171466B1 - Sposób wytw arzania srodka farm aceutycznego do stosowania w weterynarii PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL171466B1
Application number: PL91298148A
Authority: PL
Inventors: Henry M Apelian; David Coffin-Beach; Abu S Huq
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1990-08-29
Filing date: 1991-08-27
Publication date: 1997-05-30
Also published as: FI101596B; CN1059276A; UA27244C2; JPH0692299B2; KR960005705B1; WO1992004016A1; ES2065059T3; NO301746B1; AU655935B2; NO930616L; IE913024A1; US5082863A; PT98790A; AU8436691A; ATE112959T1; JPH05506245A; IL99337A; MX9100855A; NO930616D0; IE66925B1

Abstract

1 Sposób wytwarzania srodka farmaceutycznego do stosowania w weterynarii, zawie rajacego 10-50% wagowych florfenikolu, 10-65% wagowych rozpuszczalnika pirolidono- wego, 5-15% wagowych czynnika obnizajacego lepkosc i 5-40% wagowych glikolu poliety lenowego, znamienny tym, ze a) miesza sie rozpuszczalnik pirolidonowy i srodek obnizajac) lepkosc z okolo 90% skladnika stanowiacego glikol polietylenowy ; nastepnie b) rozpuszcza sie florfenikol w roztworze otrzymanym w etapie a), po czym c) nastawia sie objetosc roztworu za pomoca pozostalego glikolu polietylenowego oraz d) poddaje sie roztwór sterylizacji za pomoca saczenia. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania środka farmaceutycznego do stosowania w weterynarii zawierającego florfenikol jako substancję czynną, a zwłaszcza środka do iniekcji o wysokim stężeniu florfenikolu.

Florfenikol, czyli D-(treo)-1-p-metylosulfonylofenylo-2-dichloroacetam.ido-3-fluoro-1propanol, jest znanym środkiem przeciwbakteryjnym, ąoszwarym w weterynarii. Przy leczeniu dużych zwierząt korzystne jest czasem podawanie środka o dużym stężeniu florfenikolu. Podanie florfenikolu w dużym stężeniu powinno zapewniać korzystne utrzymywanie jego stałego poziomu we krwi i przez to zapewnić jego aktywność w ciągu przedłużonego okresu czasu.

Florfenikol jest słabo rozpuszczalny w wodzie, około 1,3 mg/ml i wobec tego w praktyce nie można sporządzać stężonych wodnych roztworów do iniekcji, gdyż wymagałoby to stosowania dawek leczniczych o dużej objętości.

171 466

Florfenikol również wykazuje niską rozpuszczalność w wielu farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnikach organicznych, jak 1,2-propanodiol, gliceryna, alkohol benzylowy.

Na ogól florfenikol rozpuszcza się w aprotycznych, polarnych rczpllszczclnikc.ch. takich ja k^ _ΛΝ,ΐη ϋ -tyli.-™ u,u o jar\ y-ntu_jytozpnuuuun tuu ζ.·ρ^πυι^^^π reu^p^k pid/ Ξ^ζευ.ϊΗΟπ w tych i ozpuSwezahakach proedracżjących a0% powstajd zo^aai iznia i uszkodzenia tkanea w micfscu iniekcjr, przy podawaau u d domi ęn io wym.

Przedmiotem wynclceUu jest sposób wytwarzania stabilnego środka do iniekcji, zawierającego florfen^oli o następującym nowym skadzee:

10-50% wagowych florfemkolu.

10-65% wagowych rozpuszczalnika ciralidanowega.

5-15% wagowych czynnika obniżającego lepkość, oraz

5-40% wagowych glikolu polietytenawega polegający na tym, ze:

a) miesza się rozpuszczalnik cirolidanawy i środek obniżający lepkość z około 90% skłcdniUc stanowiącego glikol palietyienawy; następnie

b) rozpuszcza się flarfemUol w roztworze otrzymanym w etapie a) po czym

c) nastawia się objętość roztworu za pomocą pozostałego glikolu palietylenawega oraz

d) poddaje się roztwór sterylizac;i za pomocą sączenia.

Sposobem według wynalazku sporządza się nowy środek, zapewniający stosunkowo wysokie stężenie fiorfenikolu w nowym, wyjątkowym układzie rozpuszczalników takich jak 2-cirolidan, N-metyla-2-ciralidan, glikol polietylenowy i czynnik obniżający lepkość.

Środki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą zawierać 10-50% wagowych florfeniUolu, a korzystnie 20-40% wagowych.

Raecuszczalmkl cirolldonowe, które można stosować w sposobie według wynalazku, obejmują 2-pirolidon i N-metyla-2-cirolidon korzystny jest N-meΐyla-2-piroiidon. Zawartość rozpuszczalnika plroiidanowega może wynosić 10-65% wagowych całkowitego ciężaru środka.

Środki zawierające powyżej 30% wagowych razcuszczalnikcN-metylo-2-pirolidonowega mogą powodować u bydła podrażnienie lub uszkodzenie tkanek w miejscu iniekcji po podaniu domięśniowym

Jako glikole polietylenowe można stosować w sposobie według wynalazku ta^i^e, których średni ciężar cząsteczkowy wynosi 200-400. Korzystny glikol polietylenowy ma średni ciężar cząsteczkowy około 300 i jest określany również terminem PEG300. Ilość glikolu polietylenowego w środkach wytwarzanych sposobem według wynalazku wynosi 5-49%, a korzystnie 30-40% wagowych. Ze względu na wysoką zawartość stałego w środkach wytwarzanych sposobem według wynalazku konieczny jest dodatek czynnika obniżającego lepkość, tak aby otreymany środek nadawał się do wprowadzania do strzykawki. Jako przykłady takich czynników obniżających ieckość można wymienić: etcnai i glikol propylenowy. Korzystnym czynnikiem obniżającym lepkość jest glikol propylenowy I^^ść czynnika obniżającego lepkość w środku otrzymanym sposobem według wynalazku wynosi 5-15%, korzystnie 10-15% wagowych ciężaru środka.

Szczególnie korzystny jest środek zawierający 300 mg/ml florfemUolu, 250 mg/ml N-metylo-2-pirolidonu, 150 mg/ml glikolu propylenowego oraz ilość uzupełniającą do objętości 1 ml glikolu polietylenowego 300. Środek ten wytwarza się w następujący sposób:

a) miesza się 250 mg N-metyla-2-cirolidonu i 150 mg glikolu propylenowego z około 90% takiej ilości glikolu paiietylenowega 300. które wystarcza do wytworzenia gotowego środka następnie

b) rozpuszcza się w roztworze otrzymanym w etapie a) 300 mg florfenikolu, po czym

c) nastawia się objętość 1 ml roztworu za pomocą pozostałego glikolu polietylenowego oraz

d) poddaje się roztwór sterylizacji za pomocą sączenia.

Nowe środki otrzymane sposobem według wynalazku zapewniają stałe poziomy we krwi w przedłużonym okresie czasu i wykazują doskonalą stabilność fizyczną i chemiczną.

171 466

Figura 1 przedstawia poziomy florfenikolu w surowicy cieląt po pojedynczej dawce domięśniowej 20 mg/kg.

n----.........

FlUlfenikUl wykazuje akty wność pizec iwbakteryjnąi jest stosowany w weterynarii (Merck

Index 11 wyd., nr 4042). Związek ten i sposob jego wytwarzania opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 235 892;

Środki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują pożądane właściowści, które sąuzyteczne przy podawaniu stosunkowo wysokich stężeń florfenikolu. Środki te mająpoządaną charakterystykę lepkości, co pozwala na łatwe wprowadzenie ich do strzykawek w szerokim zakresie temperatury i na łatwą ich obrobkę, np. dobrą szybkość przepływu przez membrany filtrów wyjaławiających. Środki te są stabilne pod względem fizycznym i chemicznym, np. są one stabilne i utr^mują wyspecyfikowane cechy w ciągu co najmniej dwóch lat przy przechowywaniu w temperaturach pomiędzy 2°C i 30°C. Środki te zapewniają terapeutyczne stężenia we krwi w ciągu przedłużonego okresu czasu oraz wykazują dopuszczalną tolerancję ich przez tkanki.

Poniższe przykłady opisują szczegółowo wynalazek. Dla fachowców oczywiste będzie, ze można wprowadzać te modyfikacje które nie wykraczają poza cel i zakres niniejszego opisu.

Przykład I.

Sporządza się roztwór do iniekcji z następujących składników

Składniki Ciężar/ml

Florfenikol 300 mg

Nurietydo-2-piroildon 250 mg

Glikol propylenowy 150 mg

Glikol polietylenowy 300 qs do 1 ml

Roztwór sporządza się w następujący sposób: miesza się dobrze N-metylo^-pu-olidun, glikol propylenowy i około 90% potrzebnego glikolu polietylenowego 300, po czym w mieszaninie rozpuszcza się florfenikol. Nastawia się objętość pozostałym PEG300 i przezroczysty' roztwór wyjaławia się przez filtrowanie.

Domięśniowe podanie bydłu powyższego środka w pojedynczej dawce 20 mg/kg florfenikolu spowodowało następujące poziomy w surowicy:

Stężenie (maksymalne) 3.86 pg/ml

Stężenie (po 12 godz.) 1,94 pg/ml

Stężenie (po 24 godz.) 1,03 pg/ml

Przykład II

Sporządza się roztwór iniekcji z następujących składników

Składniki Ci ężar/ml

Florfenikol 300 mg

N-metylo^-ptrondon 250 mg

Etanol 100 mg

Glikol polietylenowy 300 qs do 1 ml

Roztwór sporrządza się w następujący sposób: N-metylo-2-piroildon, etanol i około 90% potrzebnego glikolu polietylenowego 300 miesza się dobrze, po czym w mieszaninie rozpuszcza się florfenikol. Objętość nastawia się pozostałym PEG300, po czym przezroczysty roztwór wyjaławia się przez filtrowanie.

Przykład III.

Sporządza się roztwór do iniekcji z następujących składników:

Składniki Οςζαΐ’/ιηΐ

Florfenikol 300 mg

N-metylo-2-piroildon 350 mg

Glikol propylenowy 150 mg

Glikol polietylenowy qs do 1 ml

171 466

Sporządza się roztwór sposobem opisanym w przykładzie I. Domięśniowe podanie bydłu powyższego roztworu w pojedynczej dawce 20 mg/kg florfenikolu sjpjwodowało następujące poziomy w surowicy:

A J

Stężenie (maksymalne) Stężenie (po 12 godz.) Stężenie (po 24 godz.) P r z y k ł a d IV.

5.80 pg/mi 1.80 pg/ml 0,60 pg/ml

Sporządza się roztwór do iniekcji z następujących składników:

Składniki Florfenikol N-metylo-2-piiolidon Etanol

Ciężar/ml 300 mg 350 mg 100 mg

Glikol polietylenowy qs do 1 ml

Roztwór sporządza się sposobem opisanym w przykładzie II

171 466 ν

Il-i

SERUM FLORFENICOL LEVELS IN CALVES AFTER A SINGLE I.M. 20 MG/KG DOSE

TIME (hr)

C73C !-rOy !

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 2.00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego do stosowania w weterynarii, zawierającego 10-50% wagowych florfenikolu, 10-65% wagowych rozpuszczalnika pirolidonowego, 5-15% wagowych czynnika obniżającego lepkość i 5-40⁰% wagowych glikolu polietylenowego, znamienny tym, że

a) miesza się rozpuszczalnik pirolidonowy i środek obniżający lepkość z około 90% składnika stanowiącego glikol polietylenowy ; następnie

b) rozpuszcza się florfenikol w roztworze otrzymanym w etapie a), po czym

c) nastawia się objętość roztworu za pomocą pozostałego glikolu polietylenowego oraz

d) poddaje się roztwór sterylizacji za pomocą sączenia.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik pirolidonowy stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej 2-pirolidon i N-metylo-2-pirolidon.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik pirolidonowy stosuje się N-metylo-2-pnOlidon.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się glikol polietylenowy o średnim ciężarze cząsteczkowym 200-400.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się glikol etylenowy o średnim ciężarze cząsteczkowym 300.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik obniżający lepkość stosuje się czynnik wybrany z grupy obejmującej etanol i glikol propylenowy.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, ze jako czynnik obniżający lepkość stosuje się glikol propylenowy.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania środka zawierającego 300 mg/ml florfenikolu, 250 mg/l 150 mg/ml glikolu propylenowego oraz ilość uzupełniającą do objętości 1 ml glikolu polietylenowego 300,

a) miesza się 250 mgN-metylo-2-pirolidonu i 150 mg glikolu propylenowego z około 90% takiej ilości glikolu polietylenowego 300, która wystarcza do wytworzenia gotowego środka; następnie

b) rozpuszcza się w roztworze otrzymanym w etapie a) 300 mg florfenikolu, po czym

c) nastawia się objętość 1 ml roztworu za pomocą pozostałego glikolu polietylenowego oraz

d) poddaje się roztwór steryłizacji za pomocą sączenia * * *