KR20050023057A

KR20050023057A - 독세핀액 및 그 제조방법

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Publication number: KR20050023057A
Application number: KR1020030060091A
Authority: KR
Inventors: 김충민; 이승운
Original assignee: 김충민
Priority date: 2003-08-29
Filing date: 2003-08-29
Publication date: 2005-03-09

Abstract

항소양제로서 피부의 건조를 방지하고 신속한 효과를 발휘하는 독세핀액을 제공한다. 본 발명의 독세핀액은 용매이면서 흡수촉진제인 C₁∼C₆ 알킬알콜 20∼50 중량%, 독세핀 하이드로클로라이드 5∼20 중량% 및 증류수가 균질화되어 있다. 또한 세틸알콜 또는 솔비톨액을 더 함유하고, 염산디부카인, 항생제 또는 화학요법제를 더 함유한다. 본 발명의 독세핀액은 독세핀 하이드로클로라이드 5∼20 중량%를 C₁∼C₆ 알킬알콜 20∼50 중량%에 용해시킨 후 증류수를 넣어 전질균등화하여 제조한다.

Description

독세핀액 및 그 제조방법{DOXEPIN SOLUTION AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME}

본 발명은 독세핀액 및 그 제조방법에 관한 것으로, 특히 분말이나 결정상태의 독세핀 하이드로클로라이드의 제형을 피부에 도포하기 쉬운 용액으로 제조하는 것을 특징으로 하는 독세핀액 및 그 제조방법에 관한 것이다.

종래에는 피부소양증(아토피성 피부염, 비달태선, 만성단순태선, 건선, 습진성 피부염, 화상이 있는 성인 환자의 증등도의 소양증) 및 알레르기성 피부질환의 치료시에 코티손 등을 유효성분으로 하는 경구제와 주사제 및 외용제 등이 이용되어 왔다.

그러나 이러한 제제는 부작용을 일으키거나 사용상 불편한 점이 있었는 바, 예를 들어 경구제에서는 약의 복용 자체를 잊는다거나, 복용하더라도 과량으로 투약될 위험성이 있으며, 또한 주사제의 경우에는 약이 투여될 때 고통이나 스트레스가 클뿐만 아니라 환자 스스로가 투약하기에는 어려운 점이 있다.

또한 연고제나 로션 같은 외용제는 의복 등을 더럽히게 된다. 항소양제 외용제의 경우에는 스테로이드 제제가 거의 대부분이며, 스테로이드 제제를 사용하는 경우에는 피부염 치료에 있어 매우 유용하지만 많은 문헌에 보고된 바와 같이, 예를 들어 피부위축(skin atopy), 내성 저하, 비만, 당뇨병, 불면이나 우울증, 소아의 성장장애 등의 부작용의 위험성이 매우 높다.

한편, 비스테로이드성 외용제의 경우에는 대부분의 피부질환에서 동반되는 가려움증으로 인하여 환자 자신이 물리적 자극을 주려는 충동을 느끼게 되어서 그때 주어지는 자극때문에 오히려 증상을 악화시킬 수도 있으므로 즉시 효과를 나타내기 전에는 외용제로서의 처치가 적절하다고 하기 어렵다.

일반적으로 피부를 통한 약물의 전달은 많은 장점을 제공한다. 피부 자체에서 발생하는 질환을 피부를 통하여 치료·관리함으로써 피부를 통한 약물 전달수단은 약물 투여를 편리하게 하며, 경구 투여에서 나타나는 약물의 흡수와 대사의 일정치 않은 비율들과 부작용을 피할 수 있다. 또한 경구투여시의 불편함, 예를 들어 위장관 및 점막자극 등과 일정시간 또는 기간 동안의 혈중농도 유지와 같은 불편함 및 간에서의 해독작용 및 신장 등의 배설작용 등을 피할 수 있으며, 특정약물의 피부세포내의 농도 높이를 조절하는 것을 가능하게 한다.

독세핀 하이드로클로라이드(Doxepin HydroChloride)는 1970년대부터 항우울제로 캅셀제 형태로서 사용되어 왔다. 독세핀 하이드로클로라이드, 아미트리프티린(Amitriptyline) 하이드로클로라이드, 데시프라민(Desipramine) 하이드로클로라이드, 클로미프라민(Clomipramine) 및 이미프라민(Imipramine)과 같은 삼환계 항우울제는 항우울적 효능과는 관계없이 피부의 신경병적 소양증에 항소양효과를 가지는 것으로 알려졌으나, 항소양증 효능을 발휘하는 정확한 메커니즘은 밝혀지지 않았다.

독세핀 하이드로클로라이드의 친화력은 기존의 항히스타민제와 비교해 볼 때, 하이드록시진(Hydroxyzine)의 56배, 디펜하이드라민(Diphenhydramine)의 775배 강력함이 보고되었다(New, plus older, Topicals offer relief for pruritus patients, Dermatology Times, 06-01-1996, PP 34).

최근에는 캅사이신, 독세핀 하이드로 클로라이드(국소 TCA) 및 이들의 혼합 제제를 만선 신경병적 통증 및 소양증에 적용한 결과를 관찰하였으며, 독세핀 하이드로 클로라이드가 기타 삼환계 약물에 비하여 훨씬 강력한 H1 수용체 결합 친화력이 있음을 확인하였다(Journal of Pharamaceutical and Biomedical Analysis 29 (2002) 317-323, Allergy Clin Immunol(1996) 98: 962-8).

따라서, 본 발명자는 투여가 편리하고, 외용 크림이나 연고제 등에 비하여 피부병변부위에 손가락으로 문지르지 않아서 2차 감염을 사전에 예방하며, 약물이 신속하게 침투하여 빠른 약효를 나타내기 위하여, 상기 독세핀 하이드로클로라이드를 함유하는 독세핀액을 제조함으로써 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 피부의 건조를 방지하고 2차 감염을 사전에 예방하는 항소양제로 사용할 수 있는 독세핀액을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 독세핀액은 C₁∼C₆ 알킬알콜 20∼50 중량%, 독세핀 하이드로클로라이드 5∼20 중량% 및 증류수가 균질화되어 있다.

상기 독세핀 하이드로클로라이드의 함량은 5∼10 중량%인 것이 바람직하다.

본 발명의 독세핀액은 안정제 또는 유화제로서 세틸알콜 또는 솔비톨액을 더 함유할 수 있으며, 또한 소양효과의 시너지화를 위하여 염산디부카인, 항생제 또는 화학요법제를 더 함유할 수 있다. 상기 항생제로는 클린다마이신이나 겐타마이신 등을 사용하고, 화학요법제로는 설파다이아진이나 실버를 사용한다.

상기 C₁∼C₆ 알킬알콜로서는, 메틸알콜, 에틸알콜, n-프로필알콜, 이소프로필알콜, n-부틸알콜, 이소부틸알콜, t-부틸알콜, 펜틸알콜, 헥실알콜 등의 직쇄 또는 분지쇄상의 알콜을 사용할 수 있으며, 이중 메틸알콜을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 독세핀액의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 독세핀액은 독세핀 하이드로클로라이드 5∼20 중량%를 C₁∼C₆ 알킬알콜 20∼50 중량%에 용해시킨 후 증류수를 넣어 전질균등화하여 제조한다. 본 발명의 제조방법에서는 세틸알콜 및 솔비톨액 또는 프로필렌글리콜을 더 추가할 수 있다.

또한 방향성 정유 적당량으로 향기를 나게 하고 필요시에는 여과하는 단계를 더 포함할 수 있다.

독세핀 하이드로클로라이드는 공지된 화합물이며, 이는 예를 들어 미국특허 제3420851호에 기재된 방법에 의하여 얻을 수 있다.

독세핀 하이드로클로라이드는 건조 물질을 기준으로 98.0%∼101% 범위에 속하며, 그 화학식은 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6H-디벤즈[b,e]옥세핀 하이드로클로라이드이고, 그 분자량은 315.8 이며, E와 Z의 이성질체 혼합물로서 백색(혹은 거의 백색)의 결정성 가루이다.

물질의 용해성을 표현하는데에는 다음 용어를 사용한다. 용해성은 따로 규정이 없는 한, 의약품이 고형인 경우 가루로 한 다음, 용매중에 넣고 20±5 ℃에서 5분마다 30초간씩 세게 흔들어 섞을 때 30분 이내에 녹는 정도를 말한다.

용해성	용질 1g 또는 1㎖를 녹이는데에 필요한 용매의 양
매우 잘 녹는다	-	1㎖ 미만
잘 녹는다	1㎖ 이상	10㎖ 미만
녹는다	10㎖ 이상	30㎖ 미만
조금 녹는다	30㎖ 이상	100㎖ 미만
녹기 어렵다	100㎖ 이상	1000㎖ 미만
매우 녹기 어렵다	1000㎖ 이상	10000㎖ 미만
거의 녹지 않는다	-	10000㎖ 미만

(한국 약전 8 개정판, 6 페이지 29)

독세핀 하이드로 클로라이드의 융점은 185∼191 ℃이며, 상기의 성상에서 알 수 있듯이 30 ℃ 이상의 물에 용해되므로 잘 녹는다고 할 수 없다. 그러나 독세핀 하이드로라이드를 메틸알콜에 용해하는 경우에는 온도에 관계없이 잘 용해된다.

따라서 본 발명에서는, 독세핀 하이드로클로라이드를 메틸알콜에 용해시킨 후, 솔비톨액 70%를 가하고 세틸알콜로 다시 용해시킨 후에 증류수를 넣어 전질균등하게 하여 독세핀액을 얻는다.

독세핀액 제조시 용매로서 물과 메틸알콜의 장·단점 비교

1. 용매로서 물을 사용할 경우, 온도를 높이기 위하여 가열해야 하고, 또한 용해·제조후에 여과를 하여야 한다.

2. 용매로서 메틸알콜을 사용하는 경우, 열을 가하지 않아도 되고, 용해·제조후에 여과를 할 필요가 없으며, 메틸알콜의 특성상 피부 표면에서 약물의 흡수를 촉진하고 소독을 하여 2차 감염까지 사전에 예방할 수 있다.

본 발명에서는 또한 가려움증을 완화시켜 약물의 시너지 효과를 발휘하기 위하여 표면마취제인 염산디부카인이나 또는 통상의 항생제 및 화합요법제를 더 함유시킬 수 있다. 상기 항생제로는 클린다마이신이나 겐타마이신 또는 이와 동일한 효과를 가지는 종래의 항생제를 그대로 사용할 수 있으며, 화학요법제로는 설파다이아진이나 실버를 사용할 수 있다.

이하 본 발명의 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하나, 이는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

실시예 1

독세핀액의 함량 (1g중)

주성분: 독세핀 하이드로클로라이드 분말 50 ㎎

용제: 메틸알콜 35 ㎎

안정제: 세틸알콜 35 ㎎

유화제: 솔비톨액 70% 30 ㎎

정제수 적량

방향제: 아로마틱 엘릭서(Elixirs) 적량

독세핀 하이드로클로라이드를 건조물질을 기준으로 측정하여 98.0∼101% 범위에 속하는 원료분말로서 50㎎을 메틸알콜 35㎎에 완전 용해시킨 후, 솔비톨 70% 용액 30㎎에 적당량의 정제수를 가하고 세틸알콜 35㎎을 넣은 용액을 혼합하여 전질균등화하여 본 발명의 독세핀액 1g을 얻는다. 또한 방향성 정유(아로마틱 엘릭서) 적닥량으로 향을 나게 하고 필요시 여과하여 제조할 수도 있다.

본 발명의 독세핀액은 무색 투명한 방향성의 액이며, 기밀용기에 저장한다.

실시예 2

독세핀액의 함량 (1g중)

주성분: 독세핀 하이드로클로라이드 분말 100 ㎎

용제: 에틸알콜 30 ㎎

안정제: 세틸알콜 35 ㎎

유화제: 솔비톨액 70% 30 ㎎

정제수 적량

방향제: 아로마틱 엘릭서(Elixirs) 적량

독세핀 하이드로클로라이드를 건조물질을 기준으로 측정하여 98.0∼101% 범위에 속하는 원료분말로서 200㎎을 에틸알콜 30㎎에 완전 용해시킨 후, 솔비톨 70% 용액 30㎎에 적닥량의 증류수를 가하고 세틸알콜 35㎎을 넣은 용액을 혼합하여 전질균등화하여 본 발명의 독세핀액 1g을 얻는다.

실시예 3

독세핀액의 함량 (1g중)

주성분: 독세핀 하이드로클로라이드 분말 200 ㎎

용제: 이소프로필알콜 20 ㎎

안정제: 세틸알콜 35 ㎎

유화제: 솔비톨액 70% 30 ㎎

정제수 적량

방향제: 아로마틱 엘릭서(Elixirs) 적량

독세핀 하이드로클로라이드를 건조물질을 기준으로 측정하여 98.0∼101% 범위에 속하는 원료분말로서 50㎎을 이소프로필알콜 20㎎에 완전 용해시킨 후, 솔비톨 70% 용액 30㎎에 적닥량의 증류수를 가하고 세틸알콜 35㎎을 넣은 용액을 혼합하여 전질균등화하여 본 발명의 독세핀액 1g을 얻는다.

실시예 4∼6

상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 메틸알콜 대신에 각각 부틸알콜, 펜틸알콜, 헥실알콜을 사용하여 본 발명의 독세핀액을 얻는다.

실시예 7

독세핀액의 함량 (1g중)

주성분: 독세핀 하이드로클로라이드 분말 50 ㎎

주성분: 염산디부카인 30 ㎎

용제: 메틸알콜 35 ㎎

안정제: 세틸알콜 35 ㎎

유화제: 솔비톨액 70% 30 ㎎

정제수 적량

방향제: 아로마틱 엘릭서(Elixirs) 적량

독세핀 하이드로클로라이드를 건조물질을 기준으로 측정하여 98.0∼101% 범위에 속하는 원료분말로서 50㎎을 메틸알콜 35㎎에 완전 용해시킨 후, 솔비톨 70% 용액 30㎎을 가한 후에 세틸알콜 35㎎로 다시 용해한다. 상기 용액에 염신디부카인 98.0% 이상의 건조한 흰색 결정성 가루 30㎎을 정제수 10㎎에 용해시킨 용액(무색이며 매우 투명한 맑은 색)을 혼합하여 전질균등화하여 본 발명의 독세핀액 1g을 얻는다. 또한 방향성 정유 적당량으로 향기를 내고 필요시 여과하여 제조할 수도 있다.

실시예 8

독세핀액의 함량 (1g중)

주성분: 독세핀 하이드로클로라이드 분말 50 ㎎

주성분: 인산클린다마이신 10 ㎎

용제: 이소프로필알콜 50 ㎎

용제: 프로필렌글리콜 5 ㎎

정제수 적량

독세핀 하이드로클로라이드를 건조물질을 기준으로 측정하여 98.0∼101% 범위에 속하는 원료분말로서 50㎎을 30℃의 정제수 100㎎에 완전 용해시킨 후, 상온에서 10∼30분 정도 방치하고 나머지 정제수를 가한다. 인산클린다마이신 분말 10㎎ 을 이소프로필알콜 50㎎에 용해시킨 후, 다시 프로필렌글리콜 5㎎을 가하여 완전 용해시켜 항생물질의약품 기준에 적합하도록 제조한다. 상기 2 가지 용액을 전질균등하게 혼합하여 맑은 액으로 제조하여 본 발명의 독세핀액 1g을 얻는다.

실시예 9

독세핀액의 함량 (1g중)

주성분: 독세핀 하이드로클로라이드 분말 50 ㎎

주성분: 겐타마이신 설페이트 분말 10 ㎎

용제: 메틸알콜 35 ㎎

안정제: 세틸알콜 35 ㎎

정제수 적량

독세핀 하이드로클로라이드를 건조물질을 기준으로 측정하여 98.0∼101% 범위에 속하는 원료분말로서 50㎎을 메틸알콜 35㎎에 완전 용해시킨다. 겐타마이신 설페이트 분말 10㎎을 정제수 100㎎에 용해시킨다. 상기 2 가지 용액을 전질균등하게 혼합하고 세틸알콜 35 ㎎을 가한 후, 나머지 정제수를 가하여 따로 정하는 항생물질의약품 기준에 적합하도록 제조하여 본 발명의 독세핀액 1g을 얻는다.

실시예 10

독세핀액의 함량 (1g중)

주성분: 독세핀 하이드로클로라이드 분말 50 ㎎

주성분: 설파다이아진 5 ㎎

주성분: 실버니트레이트 5 ㎎

용제: 메틸알콜 35 ㎎

정제수 적량

독세핀 하이드로클로라이드를 건조물질을 기준으로 측정하여 98.0∼101% 범위에 속하는 원료분말로서 50㎎을 메틸알콜 35㎎에 완전 용해시킨다. 상기 용액에 설파다이아진나트륨 수용액(설파다이아진으로서 5㎎)을 멸균처리하여 혼합한다. 상기 혼합액에, 실버니트레이트 5㎎을 정제수 100㎎에 서서히 산포하여 모두 용해될 때까지 30여분 가량 방치하여 완전 용해한 용액을 전질균등하게 혼합하여 본 발명의 독세핀액 1g을 얻는다.

비교예 1

독세핀액의 함량 (1g중)

주성분: 독세핀 하이드로클로라이드 분말 50 ㎎

용제: 정제수 적량

보존제: 벤질알콜 1 ㎎

독세핀 하이드로클로라이를 건조물질을 기준으로 측정하여 98.0∼101% 범위에 속하는 원료분말로서 50㎎을 30℃의 정제수 100㎎에 완전 용해시킨 후, 상온에서 10∼30분 정도 방치하고 나머지 정제수를 가하여 전체량이 1g의 용액으로 제조한다. 또한 방향을 위하여 적당량의 방향제를 추가할 수 있으며, 보존 및 방부를 위하여 벤질알콜 1 ㎎ 이하를 가하여 전체량이 1g의 용액으로 제조한다. 얻어진 독세핀액은 독세핀 하이드로클로라이드를 알콜에 용해시킨 독세핀액에 비하여 불균일하게 용해되어 있으며, 반응시 가열반응을 필요로 한다.

본 발명의 독세핀액은 연고제나 크림제 및 기타의 외용제제들의 결점을 보완한 비스테로이드성 항소양제 외용제로서, 소양증이 있는 피부병변 주위에서 종래의 스테로이드 제제보다 효과발현을 신속히 나타내어 환자 자신의 물리적 자극을 주려는 충동을 쉽게 억제 또는 감소시킬 수 있으며, 병변주위의 2차 감염을 사전에 소독·예방하고 피부의 건조를 방지하는 항소양제로 사용한다.

또한 액체로서 피부에 도포하기 편리하고, 병변부위에 침투가 용이하여 약효발현을 신속하게 하고 오래 지속시킬 수 있다.

Claims

C₁∼C₆ 알킬알콜 20∼50 중량%, 독세핀 하이드로클로라이드 5∼20 중량% 및 증류수가 균질화되어 있는 독세핀액.
제1항에 있어서, 독세핀 하이드로클로라이드의 함량이 5∼10 중량%인 것을 특징으로 하는 독세핀액.
제1항에 있어서, 세틸알콜 또는 솔비톨액을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 독세핀액
제1항에 있어서, 상기 C₁∼C₆알킬알콜이 메틸알콜인 것을 특징으로 하는 독세핀액
제1항에 있어서, 염산디부카인, 항생제 또는 화학요법제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 독세핀액.
제5항에 있어서, 상기 항생제로는 클린다마이신이나 겐타마이신 등을 사용하고, 화학요법제로는 설파다이아진이나 실버를 사용하는 것을 특징으로 하는 독세핀액.
독세핀 하이드로클로라이드 5∼20 중량%를 C₁∼C₆ 알킬알콜 20∼50 중량%에 용해시킨 후 증류수를 넣어 전질균등화하는 것을 특징으로 하는 독세핀액의 제조방법.
제7항에 있어서, 방향성 정유 적당량으로 향기를 나게 하고 필요시에는 여과하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 독세핀액의 제조방법.
제7항에 있어서, 세틸알콜 및 솔비톨액 또는 프로필렌글리콜을 추가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 독세핀액의 제조방법.