KR20040015624A - 플로르페니콜을 활성성분으로 함유하는 경구투여용약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 플로르페니콜을 활성성분으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물로서,

플로르페니콜을 친수성 또는 양친성 분산매에 용해하고, 여기에 오일 및 계면활성제를 가하여 형성된 마이크로 에멀젼을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물을 개시한다.

상기 구성에 의한 약제학적 조성물은 고농도의 활성성분을 함유하며, 경구투여시 첨가되는 음수량에 의해 활성성분의 농도 조절이 용이하고 생체이용율이 우수하다.

Description

플로르페니콜을 활성성분으로 함유하는 경구투여용 약제학적 조성물{Oral Injectable Pharmaceutical Composition Comprising Florfenicol as Active Ingredient}

본 발명은 플로르페니콜을 활성성분으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 플로르페니콜을 친수성 또는 양친성 분산매에 용해하고, 여기에 오일 및 계면활성제를 가하여 형성된 마이크로 에멀젼을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

플로르페니콜[D-(트레오)-1-p-메칠설포닐페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올]은 치암페니콜[D-d-트레오-2-디클로로아세트아미도-1-(4-메칠설포닐)페닐-1,3-프로판디올]의 3번 탄소의 히드록실기 대신에 불소로 치환된 유도체로서, 클로람페니콜 트랜스아세칠라제에 의한 효소적 불활성화로 클로람페니콜과 치암페니콜에 저항성을 나타내는 엔테로박터, 시겔라, 살모넬라 및 대장균 같은 장내세균을 포함한 병원성 세균주에 대한 폭넓은 항균작용을 나타내며, 수의학적으로 널리 사용되고 있다(Atep, M., Disposition Kinetics of Florfenicol in Goats by Using Two Analytical Methods. J. Vet. Med. A 48, 129-146, 2001; Varma, K., Pharmacokinetics of Florfenicol in veal calves. J. Vet. Pharmacol. Therap. 9, 412-425, 1986).

플로르페니콜의 항균기전은 클로람페니콜과 유사하지만 항균효과는 보다 우수하며, 비가역적인 재생불량성 빈혈을 유발하지 않는 장점을 가지고 있다. 하지만 플로르페니콜은 물에 대한 용해도가 낮고(약 1.3 ㎎/㎖), 1,2-프로판디올, 글리세린, 폴리에칠렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 벤질알콜과 같은 유기용매 중에서도 경구 치료 용량에 필요한 농축 수용액을 제제화하는데 어려움이 있다.

국제특허공개 제 92/04016호 및 미합중국 특허 제 5,082,863호에서는 난용성 플로르페니콜을 비양자성 극성용매인 N-메칠-2-피롤리돈 또는 2-피롤리돈에 용해시켜 가용화하는 방법을 개시하고 있으나, 이는 주사용 제제에 국한되며 경우에 따라 주사 부위에 염증을 유발하고, 근육 내 투여시 조직을 손상시키는 단점을 지니고 있다.

본 발명의 목적은 고농도의 활성성분을 함유하며, 경구투여시 첨가되는 음수량에 의해 활성성분의 농도 조절이 용이하고 생체이용율이 우수한 약재학적 조성물을 제공함에 있다.

도 1은 본 발명의 약제학적 조성물을 웅성 랫트에 경구투여한 후 일정시간 간격으로 측정한 혈중 활성성분의 농도 그래프.

본 발명은 플로르페니콜을 활성성분으로 하는 약제학적 조성물로서,

플로르페니콜을 친수성 또는 양친성 분산매에 용해하고, 여기에 오일 및 계면활성제를 가하여 형성된 마이크로 에멀젼을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물을 포함한다.

상기 구성에서와 같이 활성성분인 플로르페니콜을 마이크로 에멀젼화하는 경우 고농도의 활성성분을 함유하며, 경구투여시 첨가되는 음수량에 의해 활성성분의 농도 조절이 용이하고 생체이용율이 우수한 경구투여용 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.

분산매로서 친수성 또는 양친성 용매는 특별한 한정을 요하는 것은 아니지만 바람직하기로는 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 1,2-프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 테트라히드로푸르푸릴알콜 폴리에틸렌글리콜에테르로 이루어진 군에서 선택된 단독 또는 2종 이상의 혼합성분에서 선택된다.

상기 친수성 또는 양친성 용매의 조성비는 특별한 한정을 요하지는 않지만 바람직하기로는 플로르페니콜 중량대비 1: 0.5∼5, 보다 바람직하기로는 1: 1∼3 으로 한다. 만일 조성비를 0.5 미만으로 하는 경우 장기보존시 약물 침전의 우려가 있고, 5를 초과하는 경우 상분리의 우려가 있으나 위 범위를 다소 벗어나더라도 본발명을 실시하지 못하는 것은 아니라 볼 것이다. 따라서 상기 범위는 어디까지나 예시적인 것일 뿐 반드시 이에 한정될 필요는 없는 것으로 해석된다.

계면활성제는 오일 및 분산매와 혼합하여 물 등과 같은 외상에 희석시켰을 때 용이하게 에멀젼을 형성할 수 있는 것인 한 특별한 한정을 요하지는 않는다. 바람직하기로는 상기 계면활성제는 HLB(친수성 친유성 밸런스:Hydrophilic Lipophlic Balance)값이 1∼20인 것에서 선택된다.

본 발명에 사용가능한 계면활성제의 예로는 식물성 경화오일과 에틸렌글리콜과의 반응생성물(예를 들면, 상품명 크레모포아 RH40, RH60); 폴리에틸렌 고르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, 상품명 트윈20, 트윈40); 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체; 및 식물성 오일 트리글리세리드와 폴리알킬렌폴리올과의 에스테르기 전달반응생성물(예를 들면, 상품명 라브라필, 라브라솔)의 군에 속하는 물질로부터 선택된 단독 또는 2종이상의 혼합성분이 있다. 바람직하기로 본 발명의 계면활성제는 폴리에틸렌글리콜 40 카스터 경화오일, 폴리에틸렌글리콜 35 카스터 경화오일을 포함한다.

계면활성제의 조성비는 특별한 한정을 요하지는 않지만 바람직하기로는 플로르페니콜 중량대비 1:0.1∼10, 보다 바람직하기로는 1:0.5∼5로 한다. 만일 조성비를 0.1 미만으로 첨가시 첨가에 따른 효과가 미미하며, 10을 초과하는 경우 상분리의 우려가 있긴 하지만 위 범위를 다소 벗어나더라도 본 발명을 전혀 실시하지 못하는 것으로 되는 것은 아니다. 따라서 상기 범위는 어디까지나 예시적인 것일 뿐 반드시 이에 한정될 필요는 없는 것으로 해석된다.

오일은 바람직하기로는 식물성 오일, 식물성 오일의 에스테르화 반응생성물, 고급불포화지방산의 군으로부터 선택된 단독 또는 2종이상의 혼합성분으로 한다. 오일의 조성비는 특별한 한정을 요하지는 않지만 바람직하기로는 플로르페니콜 중량대비 1:0.1∼10, 보다 바람직하기로는 1:0.5∼3으로 한다. 만일 조성비를 0.1 미만으로 첨가시 첨가에 따른 효과가 미미하며, 10을 초과하는 경우 상분리의 우려가 있다. 하지만 위 범위도 어디까지나 예시적인 것일 뿐 반드시 이에 한정될 필요는 없다.

또한 본 발명의 플로르페니콜 함유 마이크로 에멀젼을 함유하는 경구투여용 약제는 필요에 따라 의학적으로 허용되는 각종 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제의 예로는 항산화제(부틸파라히드록시안식향산, 부틸히드로퀴논, 토코페롤 등), 점도조절제(알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 트라가칸타, 한천 , 폴리비닐피롤리돈 등), 방향제(오렌지유, 페파민트, 바닐라, 코코아 등), 방부제(파라옥시안식향산메칠, 파라옥시안식향산프로필, 안식향산안식향산나트륨, 염화벤잘코늄 등) 및 색소(적색40호, 황색4호, 녹색3호, 청색1호 등) 등이 있다,

이하 본 발명의 내용을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명하기로 한다. 다만 이들 실시예는 본 발명의 내용을 이해하기 위해 제시되는 것일 뿐 본 발명의 권리범위가 이들 실시예에 한정되어지는 것으로 해석되어져서는 아니된다.

<실시예 1∼5> 경구투여용 약제의 제조

하기 표 1의 성분 및 배합비에 따라 플로르페니콜 10g을 용매인 트랜스큐톨 P(상품명) 40ml에 가히고 80℃로 가온하여 녹인 후 40℃로 냉각하고, 여기에 오일인 미글리올 812(상품명)과 계면활성제인 크레모포아 RH40(상품명)을 가하여 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 다시 실온으로 냉각시킨 후 트랜스큐톨 P로 전량을 100ml로 하여 경구투여용 약제를 제조하였다.

<표 1> 주사액 조성

원료	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5
플로르페니콜(g)	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0
트랜스큐톨 P(ml)	적량	적량	적량	적량	적량
미글리올 812(ml)	25.0	25.0	30.0	30.0	35.0
크레모포아 RH40(ml)	20.0	25.0	25.0	30.0	30.0
전체(ml)	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0

<시험예> 약물학적 효과측정

상기 실시예 1에 의해 제조한 경구투여용 약제를 대상으로 경구투여(플로르페니콜 100 ㎎/㎏)에 따른 흡수실험을 수행하였다. 실험동물로는 스프라그-도올리계 랫트(웅성, 체중 300±20g)가 사용되었으며, 3마리를 한 그룹으로 하여 절식상태에서 생체내 이용률을 측정하였다. 약제 투여 전에 공시험용 혈액을 채취하였고, 약제를 투여한 후 정해진 시간에 따라 경정맥에서 혈액 0.2㎖씩 채혈하였으며, 혈중 플로르페니콜의 분석은 고속액체크로마토그래피법을 이용하였다.

분석된 혈중 플로르페니콜 농도의 측정결과는 도 1에 도시된 바와 같으며, 실험결과 생체이용율이 매우 우수한 것으로 확인되었다.

본 발명에 의한 경구투여용 약제학적 조성물은 고농도의 활성성분을 함유하며, 경구투여시 첨가되는 음수량에 의해 활성성분의 농도 조절이 용이하고 생체이용율이 우수하다.

Claims (8)

1. 플로르페니콜을 활성성분으로 하는 주사액 조성물에 있어서,

   플로르페니콜을 친수성 또는 양친성 분산매에 용해하고, 여기에 오일 및 계면활성제를 가하여 형성된 마이크로 에멀젼을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물
2. 제 1항에 있어서,

   분산매는 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 1,2-프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 테트라히드로푸르푸릴알콜 폴리에틸렌글리콜에테르로 이루어진 군에서 선택된 단독 또는 2종 이상의 혼합성분임을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물
3. 제 1항에 있어서,

   분산매는 플로르페니콜 중량 대비 1: 0.5∼5인 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물
4. 제 1항에 있어서,

   계면활성제는 HLB값이 1∼20인 것에서 선택됨을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물
5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,

   계면활성제는 식물성 경화오일과 에틸렌글리콜과의 반응생성물; 폴리에틸렌 고르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체; 및 식물성 오일 트리글리세리드와 폴리알킬렌폴리올과의 에스테르기 전달반응생성물의 군에 속하는 물질로부터 선택된 단독 또는 2종이상의 혼합성분임을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물
6. 제 1항에 있어서,

   계면활성제는 플로르페니콜 중량대비 1:0.1∼10임을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물
7. 제 1항에 있어서,

   오일은 식물성 오일과 글리세린과의 에스테르화 반응생성물임을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물
8. 제 1항에 있어서,

   오일은 플로르페니콜 중량대비 1:0.1∼10임을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물