CN109125262B - 氟苯尼考纳米乳及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种氟苯尼考纳米乳及其制备方法,该氟苯尼考纳米乳包括氟苯尼考、N,N‑二甲基甲酰胺、橄榄油、EL‑40、丙三醇、蒸馏水;其制备方法为:将氟苯尼考溶于N,N‑二甲基甲酰胺中,加入橄榄油、EL‑40、丙三醇混合均匀,边搅拌边滴加蒸馏水,即获得所述氟苯尼考纳米乳;本发明提供的氟苯尼考纳米乳为O/W型,澄清透明,可以与任意比例的水混溶,平均粒径28 nm,Zeta电位‑0.454 mV,乳球大小均匀不黏连,稳定,抑菌效果良好,在畜牧养殖中具有极高的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及兽药制备领域,特别是一种氟苯尼考纳米乳及其制备方法。
背景技术
氟苯尼考(Florfenicol)为氟甲砜霉素的氟化衍生物,氯霉素类动物专用广谱抗菌药,被广泛应用于兽医领域。氟苯尼考较氯霉素具有更小的最低抑菌浓度(MIC),且不会引起再生障碍性贫血,因此可作为理想的氯霉素替代药物,目前已被许多国家广泛应用于牛、猪、禽类、水产动物的细菌性疾病的防治。氟苯尼考水溶性差,酸性条件下易水解,普通口服制剂在胃肠道溶出较缓慢,目前市面氟苯尼考上以预混剂、粉剂为主要剂型,导致生物利用度低,极大限制了临床应用。近年来,研究者们对前药、固体分散体、包合物等氟苯尼考相关剂型进行了研究,前药和固体分散体对增加溶解度起到了一定的作用,但效果不甚理想,包合物可以显著提高溶解度,但其制备方法无法实现批量生产。
纳米乳(NE)是一种新型药用剂型,其粒径在1~100nm,由油相、水相、表面活性剂及助表面活性剂以一定的比例混合形成的水包油(O/W)型或油包水(W/O)型纳米乳的透明或半透明的热力学及动力学稳定的胶体分散系统。纳米乳具有增加难溶性药物溶解度、提高药物生物利用度与药效、降低毒副作用的特点。
刘安刚等(氟苯尼考纳米乳的制备及品质评价[J].西北农业学报,2011,20(05):44-49.)利用磁力搅拌法以吐温-80为表面活性剂、甘油为助表面活性剂、乙酸乙酯为油相,各组分比例为6:3:1,制得的氟苯尼考纳米乳粒径范围为5~70 nm,平均粒径30 nm;朱术会等(氟苯尼考纳米乳的制备及性状研究[J].黑龙江畜牧兽医,2018(03):209-211+261.)所用辅料与刘安刚相似,在助表面活性剂中增加了乙醇,利用高压均质技术制得的氟苯尼考纳米乳粒径范围为35~95 nm,平均粒径60 nm;专利CN103800288A和专利CN105125490A均公开了氟苯尼考纳米乳的制备方法,但前者获得的乳剂粒径小于220nm,后者获得的氟苯尼考纳米乳粒径分布在20nm-65nm之间,平均粒径为40nm;这些公开文献均表面活性剂所占比例较高,纳米乳粒径较大分布范围广,不利于畜禽使用的耐受性,专利CN105125490A处方中使用了较高浓度的乙醇,若该氟苯尼考纳米乳作为口服制剂使用,存在气味大、口感差的问题,导致动物给药困难;若作为注射制剂使用,易产生较大刺激性,鉴于以上原因,不宜作为兽用制剂使用。
发明内容
针对上述问题,本发明提供一种氟苯尼考纳米乳,其处方中含有低比例的表面活性剂,具有更小的粒径范围和平均粒径,体外抑菌效果良好,在畜牧养殖感染性疾病预防、治疗中具有潜在应用价值,本发明是这样实现的:
一种氟苯尼考纳米乳,包括:氟苯尼考120 mg,N,N-二甲基甲酰胺0.1 mL,橄榄油2mL,EL-40 5.7 mL,丙三醇2.3 mL,纯化水6 mL。其制备方法如下:室温下,准确取处方量的主药与辅料,将主料氟苯尼考溶于N,N-二甲基甲酰胺中,并与油相(橄榄油)混合均匀,加入乳化剂(EL-40)、助乳化剂(丙三醇)混合均匀,于磁力搅拌器下边搅拌(500-1500转/分钟)边缓慢滴加(约60滴/分钟)处方量蒸馏水,搅拌至溶液外观呈现澄清、透明即形成纳米乳。
本发明方法获得的氟苯尼考纳米乳为O/W型,外观呈球形,大小均匀无粘连,平均粒径28 nm,粒径呈正态分布,Zeta电位-0.454 mV。
与现有纳米乳制备技术相比,本申请具有以下有益效果:
1、本发明以EL-40为表面活性剂,丙三醇为助表面活性剂,橄榄油为油相,使用比例为5.3:2.7:2,85%以上的乳滴粒径在7~35 nm,平均粒径28 nm,所制备的氟苯尼考纳米乳使用了更低比例的表面活性剂,具有更小的粒径范围和平均粒径,粒径小、粒径范围窄,能改善组织对药物耐受性,改善药物吸收转运,提高生物利用度,避免产生排异反应。
2、本申请公开的氟苯尼考纳米乳制备方法简单、可行,通过该方法制备的氟苯尼考纳米乳为O/W型,澄清透明,可以与任意比例的水混溶,Zeta电位-0.454 mV,乳球大小均匀不黏连,稳定,抑菌效果良好,提高了氟苯尼考溶解性及生物利用度,在畜牧养殖中具有极高的应用价值。
附图说明
图1为不同Kv比值的伪三元相图;
图2为染色法鉴别氟苯尼考纳米乳类型结果照片。
图3为氟苯尼考纳米乳粒径分布示意图;
图4为氟苯尼考纳米乳Zeta电位示意图;
图5为氟苯尼考纳米乳电镜照片;
图6为血药浓度-时间曲线示意图。
具体实施方式
以下实施例中所涉及的原料、试剂及仪器:
氟苯尼考,批号C10091851,含量98%,购自上海麦克林生化科技有限公司;橄榄油,批号C10092437,药用级,购自上海麦克林生化科技有限公司;
N,N-二甲基甲酰胺、EL-40、丙三醇均购自成都艾科达化学试剂有限公司。
Zetasizer Nano ZS型激光粒度分析仪,购自英国Malvern instrument公司;HT7700透射电子显微镜购自日本Hitachi公司。
实施例涉及菌株:
大肠埃希菌CMCC(B)44102(Escherichia coli)、枯草芽孢杆菌MCC(B)63501(Bacillus subtilis)均购自扬州科能生物科技有限公司;
金黄色葡萄球菌ATCC6538 (Staphylococcus aureus)由泰州市产品质量监督检验所提供;
微杆菌(Microbacterium)由江苏省畜产品深加工工程技术研究开发中心提供。
以下实施例中,所使用的水均为纯化水(参见中国药典,2015版)。
实施例1 氟苯尼考纳米乳原料筛选
1、油相筛选
分别取适量花生油、大豆油、橄榄油、玉米油,加入过量氟苯尼考,常温下超声2 h,6000 r/min离心15 min,取上清液经紫外-可见分光光度计测定吸光度,比较氟苯尼考在各油相中溶解度大小,确定最佳油相。
油相分子与乳化剂在界面膜上相互渗透,油相碳氢链长短对纳米乳形成有重要作用,碳氢链越长氟苯尼考溶解度越好,碳氢链越短约易形成纳米乳,所以应选择分子大小合适的油相。经溶解度检查,各油相对氟苯尼考的溶解度大小为大豆油>橄榄油>玉米油>花生油,作为兽用制剂,辅料成本也是应纳入衡量范围的主要因素,综合考虑,选择了碳氢链长短适宜,价格低廉的橄榄油作为油相。
2、乳化剂-助乳化剂(Smix)最佳体积比Kv值筛选
本实施例选用EL-40为乳化剂、丙三醇为助乳化剂。
分别设置乳化剂-助乳化剂Kv值为0.5、1、2,以Smix-油相体积比1:9~9:1(1:9,2:8, 3:7, 4:6, 5:5, 6:4, 1:0.5, 7:3, 3:1, 3.5:1,8:2, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1)混合,制备空白纳米乳,记录纳米乳体系由浑浊变澄清时各组分体积百分比,分别以Smix、油相、水为顶点,利用Origin Pro 8.0软件绘制伪三元相图,分析相图筛选出氟苯尼考纳米乳最佳处方。
Kv值为0.5、1、2的伪三元相图如图1所示,其中,图1A-图1C依次为Kv值为0.5、1、2的伪三元相图,由图1可见,Kv值为2时纳米乳区面积较大,确定最佳Kv值为2筛选结果。
3、Smix-油相体积比筛选
分析最佳Kv值条件下相图纳米乳区域形成条件,确定最佳Smix-油相体积比。
以Kv值为2,Smix与橄榄油体积比1:9~9:1混合制备纳米乳,体积比为9:1~7:3时均可形成纳米乳,由于体积比为7:3时为纳米乳形成下限,稳定性稍差,另外,应考虑尽量减少使用乳化剂用量,因此选择最佳体积比为8:2。
实施例2 纳米乳制备
根据实施例1相图分析结果确定氟苯尼考纳米乳组成为:氟苯尼考120 mg,N,N二甲基甲酰胺0.1 mL,橄榄油2 mL,EL-405.7 mL,丙三醇2.3 mL,蒸馏水6 mL。
其制备方法如下:室温下,准确取处方量的主药与辅料,氟苯尼考溶于N,N-二甲基甲酰胺中,并与油相混合均匀,加入乳化剂、助乳化剂混合均匀,于磁力搅拌器下边搅拌(500-1500转/分钟)边缓慢滴加(滴加速率约60滴/min)处方量蒸馏水,搅拌至溶液外观呈现澄清、透明即形成纳米乳。
以上组分仅为本发明方案最小处方量,在具体实施中,可以根据该处方量任意倍放大,而不影响实施效果。
性能检测结果如下:
1、外观:本实施例制备的氟苯尼考纳米乳呈现澄清、透明或半透明,有淡蓝色乳光,平行光射入有丁达尔现象。
2、稳定性:将制备好的氟苯尼考纳米乳于12000 r/min下高速离心15 min,未出现分层、浑浊现象,样品于60 ℃恒温,相对湿度75 %RH、温度25 ℃,4000 LX光照三种条件下放置三个月,分别于30 d、60 d、90 d取样,外观无变化,氟苯尼考纳米乳稳定性良好。
3、氟苯尼考纳米乳类型鉴别:利用染色法进行鉴别。检测结果如图2所示。通过观察,苏丹红Ⅲ和亚甲基蓝在氟苯尼考纳米乳中的扩散速度蓝色快于红色,可判定氟苯尼考纳米乳为水包油(O/W)型。
上述染色法为本领域常规检测技术,具体参见文献:高娴,欧阳五庆,李梦云,刘岳,王波臻,郑寅,杨鸣琦.托氟沙星纳米乳的制备及其急性毒性研究[J].畜牧兽医学报,2015,46(11):2069-2077.
4、粒径分布及Zeta电位
利用Zetasizer Nano ZS型激光粒度分析仪测定氟苯尼考纳米乳粒径分布和Zeta电位。本实施例获得的氟苯尼考纳米乳平均粒径28 nm,其粒径分布呈正态分布如图3所示,本实施例制备的纳米乳球大小均一,分布均匀,其Zeta电位-0.454 mV,接近于电中性,见图4。
5、形态观察
取适量氟苯尼考纳米乳,蒸馏水稀释10倍,滴在覆有支持膜的铜网上,静置20min,滤纸吸干,滴加2%的磷钨酸溶液负染5 min,自然挥干,利用透射电镜观察纳米乳形态,如图5所示。可见,纳米乳微观形态呈球形,大小分布均匀,无粘连。
6、抑菌活性
氟苯尼考纳米乳溶液的配制:以磷酸盐缓冲液(pH 7.4)为稀释剂,按照倍比稀释法将本实施例获得的氟苯尼考纳米乳分别制备成浓度为6.0 mg/mL、3.0 mg/mL、1.5 mg/mL的溶液。
氟苯尼考溶液的配制:以磷酸盐缓冲液(pH 7.4)为稀释剂,按照倍比稀释法将氟苯尼考溶液分别制备成浓度为6.0 mg/mL、3.0 mg/mL、1.5 mg/mL的溶液。
青霉素、链霉素标准液的配制:分别以磷酸盐缓冲液(pH 7.4)为溶剂,配制浓度为5.0 mg/mL的青霉素和链霉素标准液。
抑菌活性测定:将保存的大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、微杆菌、枯草芽孢杆菌分别接种于营养肉汤培养管中,置于37 ℃恒温培养箱中培养24 h,采用血球计数板计数,将菌悬液调整至1×10-7 cfu/mL,4℃下保存备用。融化灭菌后的牛肉膏蛋白胨琼脂培养基,稍作冷却加入菌悬液,充分混匀后,迅速铺满培养皿,移至水平位置凝固待用。待培养基凝固后,在平板中分别等间距放置3~4 个无菌牛津杯(内径6 mm,外径8 mm,高10 mm),并加入0.2 mL不同浓度梯度的氟苯尼考纳米乳。以空白纳米乳作对照,以氟苯尼考溶液剂、青霉素标准液、链霉素标准液做对比。将平板置于37 ℃恒温培养箱内培养24 h,观察并使用游标卡尺精确测量抑菌圈半径r。
抑菌实验结果如表1所示:
表1 抑菌试验结果
由表1可知,空白纳米乳无抑菌作用,三个浓度梯度的氟苯尼考纳米乳均有显著抑菌效果。氟苯尼考纳米乳对4种菌的抑菌强度由强到弱顺序为:金黄色葡萄球菌>枯草芽孢杆菌>大肠埃希菌>微杆菌,氟苯尼考纳米乳的浓度变化对此顺序基本无影响,由表中数据可知,氟苯尼考纳米乳对四种常见致病菌的抑菌活性均高于同浓度的氟苯尼考溶液。与青、链霉素标准液相比较,对金黄色葡萄球菌抑菌效果,氟苯尼考纳米乳强于青、链霉素标准液;对大肠埃希菌抑菌效果,氟苯尼考纳米乳强于青、链霉素标准液;对微杆菌,氟苯尼考纳米乳抑菌效果明显低于青、链霉素标准液;对枯草芽孢杆菌抑菌效果,氟苯尼考纳米乳略低于青霉素标准液,明显强于链霉素标准液。
7、影响因素试验
分别取三批本实施例方法制备的氟苯尼考纳米乳样品3份,装于透明西林瓶中,分别置于下列三种条件下:50℃恒温器中(高温试验);相对湿度为75%RH,温度为25℃的恒温器中(高湿试验);强度为4000LX的光照下(光照试验)。分别于0d、5d、10d取样测定,检查其外观、含量。检测结果如表2所示:
表2影响因素试验检测结果
条件 | 时间(d) | 外观 | 平均含量(%) |
0 | 澄清、均一 | 97.3 | |
50℃恒温 | 5 | 澄清、均一 | 97.6 |
10 | 澄清、均一 | 97.2 | |
0 | 澄清、均一 | 97.4 | |
75%RH/25℃ | 5 | 澄清、均一 | 97.2 |
10 | 澄清、均一 | 97.6 | |
0 | 澄清、均一 | 97.3 | |
4000LX | 5 | 澄清、均一 | 96.6 |
10 | 澄清、均一 | 96.1 |
可见,在高温、高湿及强光条件下氟苯尼考纳米乳外观无变化,呈现澄清、均一的状态,未见分层絮凝等现象,含量无影响,样品稳定。
8、加速试验
分别取三批本实施例方法制备的氟苯尼考纳米乳样品3份,分别将装于透明西林瓶中,在32℃、65%RH的条件下放置三个月,0d、30d、60d、90d、180d取样测定,对外观、含量进行考察,检测结果如表3所示:
表3 加速试验检测结果
时间(d) | 外观 | 平均含量(%) |
0 | 澄清、均一 | 97.5 |
30 | 澄清、均一 | 96.8 |
60 | 澄清、均一 | 97.2 |
90 | 澄清、均一 | 97.3 |
180 | 澄清、均一 | 96.9 |
可见,在高温、高湿及强光条件下氟苯尼考纳米乳外观无变化,呈现澄清、均一的状态,未见分层絮凝等现象,含量无影响,样品稳定。
9、生物利用度
健康雄性SD大鼠口服灌胃给予氟苯尼考溶液(FFSol)和氟苯尼考纳米乳(FFNE),采血并检测后,绘制血药浓度-时间曲线,如图6所示。
用药方式:健康雄性SD大鼠按30mg/kg口服灌胃给予氟苯尼考溶液(FFSol)和氟苯尼考纳米乳(FFNE),分别于0.5、 1、 2、 4、 8、12、 24、36、 48、 72h采血并检测后,绘制血药浓度-时间曲线。
由图6可知,氟苯尼考溶液与氟苯尼考纳米乳灌胃给药后在大鼠体内均存在药物的吸收、分布及消除过程,氟苯尼考溶液的血药浓度Cmax较低,在24h后血药浓度接近于零;但氟苯尼考纳米乳在24h后仍存在较高的血药浓度,且其释放药物过程平稳缓慢,氟苯尼考纳米乳较氟苯尼考溶液达最高血药浓度时间延迟1.2h,并能在较长时间内维持较高的血药浓度。
利用DAS2.0软件与统计矩法分别计算房室模型与非房室模型的主要药代动力学参数,及计算氟苯尼考纳米乳相对生物利用度见下表4。
表4 药代动力学参数
由表4可见,氟苯尼考溶液与氟苯尼考纳米乳在大鼠体内均符合二室模型,二者在房室模型条件下AUC(0-∞)分别为1085.047 mg/L·h和2176.490 mg/L·h,半衰期分别为10.566 h和13.687 h,氟苯尼考纳米乳的相对生物利用度为187.4%。非房室模型条件下AUC(0-∞)分别为1051.414 mg/L·h和2223.462 mg/L·h,半衰期分别为10.441 h和13.878h,氟苯尼考纳米乳的相对生物利用度203.1%。结果表明,将氟苯尼考制成纳米乳剂后促进了氟苯尼考的吸收,氟苯尼考的生物利用度显著提高。氟苯尼考溶液与氟苯尼考纳米乳具有生物不等效性。
氟苯尼考为难溶性药物,纳米乳具有增加药物溶解度、提高生物利用度、稳定、缓释的特点,本申请以O/W型纳米乳为载体,将氟苯尼考包裹于纳米乳滴的油相中,使其溶解度达到了7.5 mg/mL,经离心稳定性试验与加速试验证实,该纳米乳具有动力学稳定性与热力学稳定性。
Claims (2)
1.一种氟苯尼考纳米乳,包括主料和辅料,其特征在于,所述氟苯尼考纳米乳包括:氟苯尼考120 mg,N,N-二甲基甲酰胺0.1 mL,橄榄油2 mL,EL-40 5.7 mL,丙三醇2.3 mL,纯化水6 mL。
2.如权利要求1所述氟苯尼考纳米乳的制备方法,其特征在于,具体步骤如下:按比例将氟苯尼考溶于N,N-二甲基甲酰胺中,加入橄榄油混合均匀,再加入EL-40 、丙三醇混合均匀,再边搅拌边滴入纯化水,即获得所述氟苯尼考纳米乳。
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