CN103961316B - 一种含恩拉霉素的微乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及兽药技术领域，旨在提供一种含恩拉霉素的微乳剂及其制备方法。该种含恩拉霉素的微乳剂是恩拉霉素微乳浓缩液和水混合而成的油包水型微乳剂，其中恩拉霉素微乳浓缩液和水的体积比为1:50～1:1000；该种制备含恩拉霉素的微乳剂的方法包括步骤：取表面活性剂和油相混合得到混合液a，取恩拉霉素加入助表面活性剂中混合得到混合液b，将混合液a和混合液b混合得到恩拉霉素微乳剂浓缩液，再滴加至水中搅拌得到含恩拉霉素的微乳剂。本发明采用O/W型微乳作为疏水性药物的载体，药物分散性好，是难溶药物的理想载体，且可延长水溶性药物的释放时间，起到缓释作用；本发明生产工艺简单，便于制备，成本低。
Description
技术领域
本发明是关于兽药技术领域，特别涉及一种含恩拉霉素的微乳剂及其制备方法。
背景技术
恩拉霉素是由放线菌(Streptomyces fungicidious)发酵而得，是由13个不同种类的17个氨基酸分子和不饱和脂肪酸分子组成的环状多肽，脂肪酸分子连在末端的天冬氨酸上，根据末端脂肪酸分子的不同分为恩拉霉素A和恩拉霉素B。恩拉霉素为白色或微黄白色粉末，粗品呈灰色或灰褐色的粉末，有特臭；234～238℃分解，易溶于稀盐酸，微溶于水、甲醇、乙醇，不溶于丙酮。恩拉霉素对革兰氏阳性菌有很强的活性，特别是对肠内的有害梭状芽孢杆菌抑制力很强，长期使用后不容易产生抗药性。因改变了肠道内的细菌群，所以可加强饲料中营养成分的利用，促进猪、鸡增重和提高饲料转化率。同时它不易与其他抗生素产生交叉耐药性，在临床上常把恩拉霉素作为禽、猪、鱼的抗生素促生长剂。
虽然恩拉霉素有较好的生物活性，但恩拉霉素难溶于水和一般有机溶剂，目前市场中恩拉霉素的相关产品只有恩拉霉素预混剂，它是通过将发酵后所得的恩拉霉素滤饼进行喷雾干燥制备而成。考虑到预混剂溶出度底，生物利用度不高，因此开发恩拉霉素的新剂型，将为拓宽其使用范围奠定基础。
此外，通过查阅文献，发现中国发明专利申请“恩拉霉素溶液剂及其制备方法”(201110300169.5)公开了一种恩拉霉素溶液剂及其制备方法，其配方为：恩拉霉素10％，醇类溶剂80％，二甲基甲酰胺10％(重量百分比)。但是，该溶液剂存在以下缺陷：
1、使用的溶液和助溶液均为易燃有机溶剂。配方中，二甲基甲酰胺易燃，具刺激性。其急性毒性LD50：4000mg/kg(大鼠经口)，3700mg/kg(小鼠经口)，4720mg/kg(兔经皮)。
2、按照该溶液剂制备方法所制备的恩拉霉素溶液剂，药物并不能完全溶解，溶液剂呈现浑浊状态，经离心之后，上清液澄清，大部分药物沉淀在试管底部，不能获得该专利中所描述的结果。
发明内容
本发明的主要目的在于克服现有技术中的不足，提供一种微乳粒径小、分布均匀、稳定性好，且加工工艺简单，低毒、高效的含恩拉霉素的微乳剂及其制备方法。为解决上述技术问题，本发明的解决方案是：
提供一种含恩拉霉素的微乳剂，包括恩拉霉素，所述含恩拉霉素的微乳剂是恩拉霉素微乳浓缩液和水混合而成的水包油(O/W)型微乳剂，其中恩拉霉素微乳浓缩液和水的体积比为1:50～1:1000；
所述恩拉霉素微乳浓缩液由以下组分组成，各组分的质量百分比为：
其中，所述油相是油酸乙酯(EO)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)或者中链甘油三酯(MCT)中的任意一种；所述表面活性剂是聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)、Tween-20或者Tween-80中的任意一种；所述助表面活性剂是1,2-丙二醇、PEG 400或者乙醇中的任意一种。
作为进一步的改进，所述恩拉霉素采用粉末状的恩拉霉素，且恩拉霉素粉末的纯度为90％～98％。
作为进一步的改进，所述油相采用油酸乙酯(EO)。
作为进一步的改进，所述表面活性剂采用聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)。
作为进一步的改进，所述助表面活性剂采用1,2-丙二醇。
作为进一步的改进，所述水采用去离子水。
提供一种制备所述的含恩拉霉素的微乳剂的方法，具体包括下述步骤：
(1)取表面活性剂和油相，按比例均匀混合得到混合液a；
(2)取恩拉霉素按比例加入助表面活性剂中，均匀混合得到混合液b；
(3)将混合液a和混合液b按比例均匀混合，得到恩拉霉素微乳剂浓缩液；
(4)将恩拉霉素微乳剂浓缩液滴加至水中，在37℃下，以100r/min搅拌30分钟，即制备得到均一、稳定的含恩拉霉素的微乳剂。
作为进一步的改进，所述制备得到的含恩拉霉素的微乳剂的粒径不大于100nm，多分散系数不大于0.30。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明制备的含恩拉霉素的微乳剂以水为主要基质，节省了大量有机溶剂，对动物及环境污染小，用后无残留；
2、本发明制备的含恩拉霉素的微乳剂具有不易燃的优点，贮藏、运输安全；
3、本发明生产工艺简单，便于制备，成本低；
4、本发明采用O/W型微乳作为疏水性药物的载体，药物分散性好，能提高药物的溶解度和生物利用度，是难溶药物的理想载体；且可延长水溶性药物的释放时间，起到缓释作用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细描述：
一种含恩拉霉素的微乳剂是恩拉霉素微乳浓缩液和去离子水混合而成的水包油型微乳剂，其中恩拉霉素微乳浓缩液和水的体积比为1:50～1:1000。
恩拉霉素微乳浓缩液由以下组分组成，各组分的质量百分比为：
其中，所述恩拉霉素采用粉末状的恩拉霉素，且恩拉霉素粉末的纯度为90％～98％。所述油相是油酸乙酯(EO)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)或者中链甘油三酯(MCT)中的任意一种，优选油酸乙酯(EO)。所述表面活性剂是聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)、Tween-20或者Tween-80中的任意一种，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)。所述助表面活性剂是1,2-丙二醇、PEG 400或者乙醇中的任意一种，优选1,2-丙二醇。
一种制备所述的含恩拉霉素的微乳剂的方法，具体包括下述步骤：
(1)取表面活性剂和油相，按比例均匀混合得到混合液a；
(2)取恩拉霉素按比例加入助表面活性剂中，均匀混合得到混合液b；
(3)将混合液a和混合液b按比例均匀混合，得到恩拉霉素微乳剂浓缩液；
(4)将恩拉霉素微乳剂浓缩液滴加至水中，在37℃下，以100r/min搅拌30分钟，即制备得到均一、稳定的含恩拉霉素的微乳剂，含恩拉霉素的微乳剂的粒径不大于100nm，多分散系数不大于0.30。
下面的实施例可以使本专业的专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中恩拉霉素是由浙江凯胜科技有限公司提供，该公司承诺社会公众可从该公司获取该种物质。
实施例1恩拉霉素微乳剂辅料的配伍试验(一)
取47％(w/w)的表面活性剂和25％(w/w)的油相均匀混合得混合液a，将3％(w/w)的恩拉霉素(纯度98％)加入到25％(w/w)的助表面活性剂中均匀混合得混合液b，将混合液a和混合液b均匀混合得恩拉霉素微乳剂浓缩液，将恩拉霉素微乳剂浓缩液滴加至水中，其中恩拉霉素微乳浓缩液和水的体积比为1:50，37℃下，100r/min的条件下搅拌30分钟，观察其成乳情况。并将其乳化情况分为5个级别：(A)溶液呈澄清或微泛蓝色；(B)略浊，呈蓝白色；(C)呈亮白色不透明液体；(D)色泽暗，呈灰白色，略带油状；(E)难乳化，一直有油滴存在。
表1恩拉霉素微乳剂辅料配伍试验(一)
实施例2恩拉霉素微乳剂辅料的配伍试验(二)
取50％(w/w)的表面活性剂和23％(w/w)的油相均匀混合得混合液a，将3％(w/w)的恩拉霉素(纯度95％)加入到24％(w/w)的助表面活性剂中均匀混合得混合液b，将混合液a和混合液b均匀混合得恩拉霉素微乳剂浓缩液，将恩拉霉素微乳剂浓缩液滴加至水中，其中恩拉霉素微乳浓缩液和水的体积比为1:500，37℃下，100r/min的条件下搅拌30分钟，观察其成乳情况。并将其乳化情况分为5个级别：(A)溶液呈澄清或微泛蓝色；(B)略浊，呈蓝白色；(C)呈亮白色不透明液体；(D)色泽暗，呈灰白色，略带油状；(E)难乳化，一直有油滴存在。
表2恩拉霉素微乳剂辅料配伍试验(二)
实施例3恩拉霉素微乳剂辅料的配伍试验(三)
取52％(w/w)的表面活性剂和23％(w/w)的油相均匀混合得混合液a，将3％(w/w)的恩拉霉素(纯度90％)加入到22％(w/w)的助表面活性剂中均匀混合得混合液b，将混合液a和混合液b均匀混合得恩拉霉素微乳剂浓缩液，将恩拉霉素微乳剂浓缩液滴加至水中，其中恩拉霉素微乳浓缩液和水的体积比为1:1000，37℃下，100r/min的条件下搅拌30分钟，观察其成乳情况。并将其乳化情况分为5个级别：(A)溶液呈澄清或微泛蓝色；(B)略浊，呈蓝白色；(C)呈亮白色不透明液体；(D)色泽暗，呈灰白色，略带油状；(E)难乳化，一直有油滴存在。
其中，油相分别采用油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、中链甘油三酯实验，表面活性剂分别采用Tween-80、Tween-20、RH40实验，助表面活性剂分别采用PEG 400、乙醇、1,2-丙二醇实验。
表3恩拉霉素微乳剂辅料配伍试验(三)
实施例4恩拉霉素微乳剂辅料的配伍试验(四)
取57％(w/w)的表面活性剂和20％(w/w)的油相均匀混合得混合液a，将3％(w/w)的恩拉霉素(纯度95％)加入到20％(w/w)的助表面活性剂中均匀混合得混合液b，将混合液a和混合液b均匀混合得恩拉霉素微乳剂浓缩液，将恩拉霉素微乳剂浓缩液滴加至水中，其中恩拉霉素微乳浓缩液和水的体积比为1:100，37℃下，100r/min的条件下搅拌30分钟，观察其成乳情况。并将其乳化情况分为5个级别：(A)溶液呈澄清或微泛蓝色；(B)略浊，呈蓝白色；(C)呈亮白色不透明液体；(D)色泽暗，呈灰白色，略带油状；(E)难乳化，一直有油滴存在。
其中，油相分别采用油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、中链甘油三酯实验，表面活性剂分别采用Tween-80、Tween-20、RH40实验，助表面活性剂分别采用PEG 400、乙醇、1,2-丙二醇实验。
表4恩拉霉素微乳剂辅料配伍试验(四)
配伍试验表明，以1,2-丙二醇为助表面活性剂、以RH40为表面活性剂、以肉豆蔻酸异丙脂、油酸乙酯为油相的配方乳化效果较好外观呈现透明带蓝色乳光，结果见表5。
表5恩拉霉素微乳剂配方筛选
实施例5恩拉霉素微乳剂中载药量的确定
1、恩拉霉素微乳剂最大载药量及离心稳定性的比较：
(1)油相20％、表面活性剂57％、助表面活性剂20％、恩拉霉素(纯度98％)3％。
(2)油相20％、表面活性剂56％、助表面活性剂20.5％、恩拉霉素(纯度98％)3.5％。
(3)油相20％、表面活性剂55％、助表面活性剂21％、恩拉霉素(纯度98％)4％。
按照上述设定比例将各相混合得恩拉霉素微乳剂浓缩液，将恩拉霉素微乳剂浓缩液滴加至水中，其中恩拉霉素微乳浓缩液和水的体积比为1:100，37℃下，100r/min的条件下搅拌30分钟，观察其成乳情况，体系是否均一，是否有药物沉淀。
其中，表面活性剂为RH40，助表面活性剂1,2-丙二醇，油相分别采用油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯试验。
表6恩拉霉素微乳剂配方的载药能力和离心稳定性
注：配方①—③中以肉豆蔻酸异丙酯为油相；配方④—⑥中以油酸乙酯为油相
空白微乳中加入不同浓度恩拉霉素后形成的微乳离心稳定性可以看出，当恩拉霉素的添加量在3.0％～3.5％时，配方①和配方④形成微乳体系均稳定、均一，当药品添加量增加到4％时，配方③和配方⑥形成的微乳体系经高速离心后均有沉淀析出。且以油酸乙酯作为油相的微乳剂的载药能力要优于以肉豆蔻酸异丙脂为油相的微乳剂，最大载药量为3.5％。
2、恩拉霉素微乳剂粒径比较
取空白微乳剂和恩拉霉素微乳剂，采用激光粒度仪分析其粒径大小及分布情况。
表7恩拉霉素微乳剂微乳粒径大小分析
由以上粒径测定结果可知，配方②制备的空白微乳和载药微乳的粒径分别为35.99nm和48.27nm；配方⑤制备的空白微乳和载药微乳的粒径分别为33.31nm和37.96nm。2种配方的恩拉霉素微乳剂粒径都在10～100nm要求的范围内，且粒径分布范围窄。载药微乳粒径大小为配方②>配方⑤。考虑2种微乳剂配方的载药能力和粒径大小及微乳体系的离心稳定性，配方⑤的恩拉霉素微乳剂优于配方②的恩拉霉素微乳剂。
实施例6恩拉霉素微乳剂稳定性试验
将按配方⑤备得到的恩拉霉素微乳剂分别置于4℃和54℃条件下14天，分别于2、4、6、8、10、12、14天取样，考察外观性状、含量、粒径，与0天的检测结果对比，试验结果见表8、表9。
表8 4℃下恩拉霉素微乳剂低温稳定性
表9 54℃下恩拉霉素微乳剂热贮稳定性
从表8、9可以看出，恩拉霉素微乳剂在4℃低温和54℃热贮试验条件下，其外观性状、粒径均未发生明显变化。在设定试验时间下，4℃低温贮藏的恩拉霉素微乳剂含量无明显变化，54℃热贮的恩拉霉素微乳剂含量略有下降。上述结果表明恩拉霉素微乳剂具有良好的稳定性。
实施例7恩拉霉素微乳剂体外抑菌试验
按配方⑤制备恩拉霉素微乳剂：取56％(w/w)的RH40和20％(w/w)的油酸乙酯均匀混合得混合液a，取恩拉霉素(纯度98％)35mg加入20.5％(w/w)的1,2-丙二醇中，均匀混合得混合液b，将混合液a和混合液b均匀混合得恩拉霉素微乳剂浓缩液，将恩拉霉素微乳剂浓缩液滴加至水中，其中恩拉霉素微乳浓缩液和水的体积比为1:100，37℃下，100r/min的条件下搅拌30分钟，即形成均一、稳定的含恩拉霉素的微乳剂。
供试菌株：枯草芽孢杆菌(ATCC6633)，藤黄微球菌，大肠埃希氏杆菌，均购自中国工业微生物菌种保藏管理中心。
供试药物：等浓度的恩拉霉素微乳剂和恩拉霉素(对照)。
试验方法：采用管碟法测定恩拉霉素微乳剂体外抑菌活性，结果见表10。
表10恩拉霉素微乳剂体外抑菌试验结果
试验结果表明，与等浓度的恩拉霉素(对照)相比较，恩拉霉素微乳剂对枯草芽孢杆菌和藤黄微球菌等革兰氏阳性菌具有较好的体外抑菌活性，可以达到同对照相同的抑菌效果，但是对于大肠杆菌等革兰氏阴性菌没有抑菌效果。
实施例1以47％的表面活性剂、25％的助表面活性剂、25％的油相，3％的恩拉霉素(纯度98％)，配制恩拉霉素微乳剂浓缩液，将恩拉霉素微乳剂浓缩液滴加至水中，其中恩拉霉素微乳浓缩液和水的体积比为1:50，进行配伍试验。
实施例2以50％的表面活性剂、24％的助表面活性剂、23％的油相，3％的恩拉霉素(纯度95％)，配制恩拉霉素微乳剂浓缩液，将恩拉霉素微乳剂浓缩液滴加至水中，其中恩拉霉素微乳浓缩液和水的体积比为1:500进行配伍试验。
实施例3以52％的表面活性剂、22％的助表面活性剂、23％的油相，3％的恩拉霉素(纯度90％)，配制恩拉霉素微乳剂浓缩液，将恩拉霉素微乳剂浓缩液滴加至水中，其中恩拉霉素微乳浓缩液和水的体积比为1:1000进行配伍试验。
实施例4以57％的表面活性剂、20％的助表面活性剂、20％的油相，3％的恩拉霉素(纯度95％)，配制恩拉霉素微乳剂浓缩液，将恩拉霉素微乳剂浓缩液滴加至水中，其中恩拉霉素微乳浓缩液和水的体积比为1:100，进行配伍试验。
配伍试验表明，以1,2-丙二醇为助表面活性剂、以RH40为表面活性剂、以肉豆蔻酸异丙脂、油酸乙酯为油相的配方乳化效果较好
实施例5在上述实施例的基础上考察了恩拉霉素微乳剂的最大载药量及粒径大小。确定了以RH40为表面活性剂、以1,2-丙二醇为助表面活性剂、以油酸乙酯为油相、载药量为3.5％的较优恩拉霉素微乳剂配方。
实施例6按照实施例5中确定的配方将恩拉霉素制备成微乳剂后，对其进行稳定性考察。结果表明制备的恩拉霉素微乳剂在4℃低温和54℃热贮试验条件下，外观性状未发生明显变化，含量和粒径变化不明显，说明本发明制备的恩拉霉素微乳剂具有很好的稳定性。
实施例7按照实施例5中确定的配方将恩拉霉素制备成微乳剂后，对其进行体外抑菌活性的考察。结果表明制备的恩拉霉素微乳剂与等浓度的恩拉霉素一样，对枯草芽孢杆菌和藤黄微球菌等革兰氏阳性菌具有较好的抑菌作用。
最后，需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有很多变形，包括其它种类的油相、表面活性剂、助表面活性剂的选择和配伍。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容中直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种含恩拉霉素的微乳剂，包括恩拉霉素，其特征在于，所述含恩拉霉素的微乳剂是恩拉霉素微乳浓缩液和水混合而成的水包油型微乳剂，其中恩拉霉素微乳浓缩液和水的体积比为1:50～1:1000；
所述恩拉霉素微乳浓缩液由以下组分组成，各组分的质量百分比为：
恩拉霉素： 3.0%~3.5%；
表面活性剂： 47%～57%；
助表面活性剂： 20%～25%；
油相： 20%～25%；
其中，所述助表面活性剂采用1,2-丙二醇，表面活性剂采用聚氧乙烯氢化蓖麻油，油相采用油酸乙酯或者肉豆蔻酸异丙脂。
2.根据权利要求1所述的一种含恩拉霉素的微乳剂，其特征在于，所述恩拉霉素采用粉末状的恩拉霉素，且恩拉霉素粉末的纯度为90%～98%。
3.根据权利要求1所述的一种含恩拉霉素的微乳剂，其特征在于，所述水采用去离子水。
4.一种制备权利要求1所述的含恩拉霉素的微乳剂的方法，其特征在于，具体包括下述步骤：
（1）取表面活性剂和油相，按比例均匀混合得到混合液a；
（2）取恩拉霉素按比例加入助表面活性剂中，均匀混合得到混合液b；
（3）将混合液a和混合液b按比例均匀混合，得到恩拉霉素微乳剂浓缩液；
（4）将恩拉霉素微乳剂浓缩液滴加至水中，在37℃下，以100 r/min搅拌30分钟，即制备得到均一、稳定的含恩拉霉素的微乳剂。
5.根据权利要求4所述的一种含恩拉霉素的微乳剂的制备方法，其特征在于，所述制备得到的含恩拉霉素的微乳剂的粒径不大于100nm，多分散系数不大于0.30。
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