CN114470232B - 一种药载系统的制备及其在生物成像的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制备技术领域，且公开了一种药载系统的制备及其在生物成像的应用，包括药物传递系统，所述其包含一个四苯乙烯基八阳离子笼的载体和有效量的一种医药活性物质，其中前述医药活性物质被包覆于药物载体内。该药载系统的制备及其在生物成像的应用，通过使用的cage在体外实验中，对人结肠癌和乳腺癌细胞系的毒性均较低，其包裹了医药活性物质后的药物传递系统更能有效地杀死癌细胞。相对于单独的药物，前述的药物传递系统对癌细胞的抑制作用明显更强，通过主体分子笼的两个四苯乙烯单元使cage在与医药活性物质结合时具有荧光响应，无需额外的荧光染料即可用于生物成像，通过荧光强度的变化监测药物的释放过程。

Description

一种药载系统的制备及其在生物成像的应用
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体为一种药载系统的制备及其在生物成像的应用。
背景技术
近年来，医药学有了显著发展，使许多疾病都得到了有效的控制和预防，提高了人们的生活质量。研究清楚地表明，优良的药物治疗效果尤为重要。不幸的是，一些药物由于自身的毒性、水溶性等因素限制了其临床应用。因此，发展新的药物传递系统，实现更高效的生物利用率，已经是药物研究员面临的首要任务。
通常，水相超分子DDSs通过使用配方策略和超分子宿主(如大环、笼、胶囊)包封，改善了生物制药的实际应用，增加了药物的比例，这使得超分子生物材料作为医疗设备或治疗手段的研究领域进一步扩大。在现有的医学研究领域，许多研究者已经研究了许多智能给药系统(如环糊精、杯芳烃、壳聚糖、葫芦脲等)。其中环糊精及其衍生物被广泛用作药物辅料，以改善药物的稳定性、溶解性和生物利用度等药物性能。
然而目前大多数的DDSs在制备上较为复杂，程序繁琐，且功能单一，限制了这类型DDSs的实际应用，尚需要进一步发展与完善。如有较高溶解度的开环葫芦脲可以用作多种不溶药物的增溶赋形剂，但是由于其没有荧光基团，在生物成像方面的应用就受到了限制。因此本发明提供了一种药载系统的制备及其在生物成像的应用。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种药载系统的制备及其在生物成像的应用，解决了上述背景技术中提出的问题。
(二)技术方案
为实现以上目的，本发明提供如下技术方案：一种药载系统的制备及其在生物成像的应用，包括药物传递系统，所述其包含一个四苯乙烯基八阳离子笼(cage)的载体和有效量的一种医药活性物质，其中前述医药活性物质被包覆于药物载体内。通过简单的混合，超声和冻干等操作制备药物传递系统。
优选的，所述药物传递系统可用于传递亲水性和疏水性的医药活性物质，其包括以下步骤：首先将载药系统制备成溶液，然后在无菌环境下，将结肠癌细胞HCT 116和乳腺癌细胞MCF-7两种癌细胞分别在培养基中生长，待细胞进入快速生长时期时，取相应的溶液加入到细胞培养液中，在处理24h之后，再用含有MTT的无血清培养基培养4h。使用微型板块阅读器进行分析。
优选的，所述超分子载药系统的生物成像包括以下步骤：在无菌环境下，将乳腺癌细胞MCF-7在培养基中生长，待细胞进入快速生长时期时，取相应的载药系统溶液加入到细胞培养液中，孵化0、3、6小时在荧光显微镜下观察细胞形态，并拍照片记录荧光变化。
优选的，所述八阳离子笼的结构为：
Figure BDA0003449779550000021
优选的，所述包含亲水性核苷类药物的药物传递系统的制备过程：称取一定量经柱层析纯化过的cage的冻干样品，溶解于一定量的超纯水。待其完全溶解后，缓慢加入药物的水溶液，其中药物与cage的摩尔比为2：1或1：1，室温条件下，在磁力搅拌器上搅拌24h。将所得的溶液冷冻干燥得cage药物的复合物粉剂。
优选的，所述包含疏水性药物的药物传递系统的制备过程：称取一定量经柱层析纯化过的cage的冻干样品，溶解于一定量的超纯水中。待其完全溶解后，缓慢加入药物，边加边超声使其充分溶解，加入稍过量的药物之后，室温条件下，在磁力搅拌器上搅拌24h。然后将所得的反应液，于7600rpm条件下，超滤离心10min，将所得沉淀冷冻干燥得cage药物的复合物粉剂。
优选的，所述测试笼子的细胞毒性的过程：
(1)种板：取人类结肠癌细胞HCT 116和乳腺癌细胞MCF-7悬液，以(1×104个/孔)接种到96孔板中，将其置于加湿的37℃、5％CO2培养箱中培养过夜。
(2)都分别用50μM和100μM的笼子水溶液进行培养，培养24h后，再用含有MTT的无血清培养基培养4h。弃去培养基，每孔使用100μL冰冷的PBS将细胞洗涤三遍，然后每孔加入150μL DMSO用于提取细胞内的PPIX，于摇床上震荡15min，最后采用微型板块阅读器对各孔在490nm处的吸光值进行分析。
优选的，所述对比单独药物和cage药物的复合物粉剂的细胞毒性的过程：
(1)种板：取人类结肠癌细胞HCT116和乳腺癌细胞MCF-7悬液，以(1×104个/孔)接种到96孔板中，将其置于加湿的37℃、5％CO2培养箱中培养过夜。
(2)将cage药物的复合物粉剂配置成水溶液。
(3)将提前配置好的载药系统的水溶液，使用移液枪按照每孔100μL的量进行给药，并将孔板放置于细胞培养箱中约24h。再用含有MTT的无血清培养基培养4h。弃去培养基，每孔使用100μL冰冷的PBS将细胞洗涤三遍，然后每孔加入150μL的DMSO用于提取细胞内的PPIX，于摇床上震荡15min，最后采用微型板块阅读器对各孔在490nm处的吸光值进行分析。
优选的，所述癌细胞MCF-7的细胞成像的过程：
(1)种板：将乳腺癌细胞MCF-7细胞接种于6孔板中，将其置于加湿的37℃、5％CO2培养箱中培养24h。
(2)在培养的细胞加入cage药物的复合物粉剂的水溶液，作用于不同时间点后(0、3、6h)，抽吸培养基，PBS缓冲溶液洗涤2次，然后加入DAPI和DiIC18(3)染色液(5.0μM)在37℃避光染色30min，用胶体滴管吸走染色液，用PBS缓冲液冲洗2次，将孔板置于荧光显微镜下观察并拍照，检测cage的定位和药物释放。
(三)有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种药载系统的制备及其在生物成像的应用，具备以下有益效果：
该药载系统的制备及其在生物成像的应用，通过使用的cage在体外实验中，对人结肠癌和乳腺癌细胞系的毒性均较低，其包裹了医药活性物质后的药物传递系统更能有效地杀死癌细胞。相对于单独的药物，前述的药物传递系统对癌细胞的抑制作用明显更强，通过主体分子笼的两个四苯乙烯单元使cage在与医药活性物质结合时具有荧光响应，无需额外的荧光染料即可用于生物成像，通过荧光强度的变化监测药物的释放过程。
附图说明
图1为本发明HCT 116细胞的细胞活力检测图。
图2为本发明MCF-7细胞的细胞活力检测图。
图3为本发明药物阿巴卡韦与笼子的荧光光谱图。
图4为本发明癌细胞(MCF-7)的细胞成像图。
图5为本发明癌细胞中的荧光变化示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1-5，本发明提供一种技术方案：包括药物传递系统，其包含一个四苯乙烯基八阳离子笼(cage)的载体和有效量的一种医药活性物质，其中前述医药活性物质被包覆于药物载体内。通过简单的混合，超声和冻干等操作制备药物传递系统。
药物传递系统可用于传递亲水性和疏水性的医药活性物质，其包括以下步骤：首先将载药系统制备成溶液，然后在无菌环境下，将结肠癌细胞HCT 116和乳腺癌细胞MCF-7两种癌细胞分别在培养基中生长，待细胞进入快速生长时期时，取相应的溶液加入到细胞培养液中，在处理24h之后，再用含有MTT的无血清培养基培养4h。使用微型板块阅读器进行分析。
超分子载药系统的生物成像包括以下步骤：在无菌环境下，将乳腺癌细胞MCF-7在培养基中生长，待细胞进入快速生长时期时，取相应的载药系统溶液加入到细胞培养液中，孵化0、3、6小时在荧光显微镜下观察细胞形态，并拍照片记录荧光变化。
八阳离子笼的结构为：
Figure BDA0003449779550000051
包含亲水性核苷类药物的药物传递系统的制备过程：称取一定量经柱层析纯化过的cage的冻干样品，溶解于一定量的超纯水。待其完全溶解后，缓慢加入药物的水溶液，其中药物与cage的摩尔比为2：1或1：1，室温条件下，在磁力搅拌器上搅拌24h。将所得的溶液冷冻干燥得cage药物的复合物粉剂。
包含疏水性药物的药物传递系统的制备过程：称取一定量经柱层析纯化过的cage的冻干样品，溶解于一定量的超纯水中。待其完全溶解后，缓慢加入药物，边加边超声使其充分溶解，加入稍过量的药物之后，室温条件下，在磁力搅拌器上搅拌24h。然后将所得的反应液，于7600rpm条件下，超滤离心10mi n，将所得沉淀冷冻干燥得cage药物的复合物粉剂。
测试笼子的细胞毒性的过程：
(1)种板：取人类结肠癌细胞HCT 116和乳腺癌细胞MCF-7悬液，以(1×104个/孔)接种到96孔板中，将其置于加湿的37℃、5％CO2培养箱中培养过夜。
(2)都分别用50μM和100μM的笼子水溶液进行培养，培养24h后，再用含有MTT的无血清培养基培养4h。弃去培养基，每孔使用100μL冰冷的PBS将细胞洗涤三遍，然后每孔加入150μL的DMSO用于提取细胞内的PPIX，于摇床上震荡15min，最后采用微型板块阅读器对各孔在490nm处的吸光值进行分析。
对比单独药物和cage药物的复合物粉剂的细胞毒性的过程：
(1)种板：取人类结肠癌细胞HCT 116和乳腺癌细胞MCF-7悬液，以(1×104个/孔)接种到96孔板中，将其置于加湿的37℃、5％CO2培养箱中培养过夜。
(2)将cage药物的复合物粉剂配置成水溶液。
(3)将提前配置好的载药系统的水溶液，使用移液枪按照每孔100μL的量进行给药，并将孔板放置于细胞培养箱中约24h。再用含有MTT的无血清培养基培养4h。弃去培养基，每孔使用100μL冰冷的PBS将细胞洗涤三遍，然后每孔加入150μL的DMSO用于提取细胞内的PPIX，于摇床上震荡15min，最后采用微型板块阅读器对各孔在490nm处的吸光值进行分析。
癌细胞MCF-7的细胞成像的过程：
(1)种板：将乳腺癌细胞MCF-7细胞接种于6孔板中，将其置于加湿的37℃、5％CO2培养箱中培养24h。
(2)在培养的细胞加入cage药物的复合物粉剂的水溶液，作用于不同时间点后(0、3、6h)，抽吸培养基，PBS缓冲溶液洗涤2次，然后加入DAPI和DiIC18(3)染色液(5.0μM)在37℃避光染色30min，用胶体滴管吸走染色液，用PBS缓冲液冲洗2次，将孔板置于荧光显微镜下观察并拍照，检测cage的定位和药物释。
综上所述，该药载系统的制备及其在生物成像的应用，通过使用的cage在体外实验中，对人结肠癌和乳腺癌细胞系的毒性均较低，其包裹了医药活性物质后的药物传递系统更能有效地杀死癌细胞。相对于单独的药物，前述的药物传递系统对癌细胞的抑制作用明显更强，通过主体分子笼的两个四苯乙烯单元使cage在与医药活性物质结合时具有荧光响应，无需额外的荧光染料即可用于生物成像，通过荧光强度的变化监测药物的释放过程。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (4)

1.一种药物传递系统，其特征在于，其包含一个四苯乙烯基八阳离子笼cage载体和有效量的一种医药活性物质，其中前述医药活性物质被包覆于药物载体内，所述载体的结构为
Figure FDA0004101203070000011
所述医药活性物质是亲水性核苷类药物或疏水性药物。
2.根据权利要求1所述的一种药物传递系统，其特征在于，包含亲水性核苷类药物的药物传递系统的制备过程：称取一定量经柱层析纯化过的cage的冻干样品，溶解于一定量的超纯水，待其完全溶解后，缓慢加入药物的水溶液，其中药物与cage的摩尔比为2：1或1：1，室温条件下，在磁力搅拌器上搅拌24h，将所得的溶液冷冻干燥得cage药物复合物粉剂。
3.根据权利要求1所述的一种药物传递系统，其特征在于，包含疏水性药物的药物传递系统的制备过程：称取一定量经柱层析纯化过的cage的冻干样品，溶解于一定量的超纯水中，待其完全溶解后，缓慢加入药物，边加边超声使其充分溶解，加入稍过量的药物之后，室温条件下，在磁力搅拌器上搅拌24h，然后将所得的反应液，于7600rpm条件下，超滤离心10min，将所得沉淀冷冻干燥得cage药物复合物粉剂。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的一种药物传递系统，其特征在于：可以通过荧光强度的变化监测药物的释放过程。
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