CN109381442B - 药物载体及应用其的药物传递系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药物载体，其包含水胶与添加剂。水胶是以一团联式共聚高分子为主链且具有如式(1)的结构:
Figure DDA0001376728610000011
式(1)。在式(1)中R1与R2分别独立为一氨基酸残基，其他符号如说明书中所定义。添加剂是一第二团联式共聚高分子。藉此，可在不额外添加助溶剂的前提下提高水胶对于疏水性药物的包覆率，进而应用于药物传递系统中并能缓慢且持续地释放药物以提供长效治疗的效果。

Description

药物载体及应用其的药物传递系统
技术领域
本发明是有关于一种药物载体及应用其的药物传递系统，特别是一种以混合式水胶作为药物载体及应用其的药物传递系统。
背景技术
近年来，药物剂型和制剂研究已进入药物传递系统(Drug delivery system,DDS)时代，「药物传递系统」是藉由物理或化学方法，改变制剂结构，使药物在预定时间依照剂型设计维持特定的释放速率，把药物释放在特定器官与组织中，并使药物能在体内有较长的时间维持在有效浓度范围内。也就是说，理想的药物传递系统使药物在进入人体之后的浓度逐渐上升，并期待能够在有效治疗浓度区间维持稳定一段时间。
目前常见的药物传递方式为口服及静脉注射，其中口服给药虽然方便，但消化道的酸碱值容易对药物造成破坏，且药物一开始进到血液，其浓度容易超过有毒浓度而产生副作用。而注射给药的优点为药物吸收快、血浆中药物浓度迅速升高与进入体内的药量准确，但会造成注射部位组织损伤疼痛并容易迅速出现不良反应。也就是说，前述两种药物传递方式各有其瓶颈，但临床上因患者控制病情所需，往往必须提高口服或注射的投药频率来维持药物于体内的浓度，反而造成患者的不适与不便。据此，目前正发展的其他药物传递方式，如原位水胶注射，即可经一次注射而于患部形成稳固胶体，并可缓慢释放药物达一定时间，以减少前述口服或注射用药的瓶颈。
不过，大多小分子药物多为疏水性，举例来说，他克莫司(Tacrolimus)为常见的免疫抑制剂(Immunosuppressive agents)之一，其具强力抗排斥作用，可抑制引起移植排斥之细胞毒性T淋巴球(Tc)的生成。当采原位水胶注射时，由于他克莫司为巨环类疏水性药物，而水胶的大环境为水导致当以水胶作为药物载体时会有药物析出现象进而导致药物颗粒在胶体内无法释放。因此，他克莫司需利用共溶剂(Co-solvent)的方式混入可溶解此等疏水性药物的助溶剂，如乙醇(Ethanol)或二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide,DMSO)，后再进行注射。
然而，乙醇或二甲基亚砜对于生物体有害，不仅提高患者使用上的危险性，医病之间的药物及时间成本亦随之提高。因此，如何发展出一种新型药物传递系统俨然成为现今药学领域的重要发展目标。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种混合式水胶作为药物载体，可在不额外添加助溶剂的前提下提高水胶对于疏水性药物的包覆率。再者，当将前述药物载体进一步应用于药物传递系统中时，不仅具有良好的生物兼容性，且不须额外依靠酶即可释放药物，并可缓慢且持续地释放药物以提供长效的治疗效果。
本发明的一具体实施方案在于提供一种药物载体，其包含水胶与添加剂。水胶是以一第一团联式共聚高分子(Block copolymer)为主链且具有如式(1)的结构：
Figure GDA0002972967670000021
在式(1)中R1与R2分别独立为一氨基酸残基，R1为一L构型的丙氨酸(L-alanine)残基且具有如式(2)所示的一结构：
Figure GDA0002972967670000022
R2为一L构型的赖氨酸(L-lysine)残基且具有如式(3)所示的一结构：
Figure GDA0002972967670000023
a与b分别为在1至100之间的一数值，x1、x2、y1与y2分别为在0至30之间的一数值，且x1与x2的总和大于或等于6且小于或等于30，y1与y2的总和大于或等于1且小于或等于6。添加剂为一第二团联式共聚高分子，且第二团联式共聚高分子为一聚氧乙烯(Poly(ethylene oxide))-聚氧丙烯(Poly(propylene oxide))-聚氧乙烯三嵌段共聚物(Triblock copolymer)。具体地，前述添加剂可为普朗尼克F-127(
Figure GDA0002972967670000031
F-127)。其中添加剂基于水胶与添加剂的总重量为大于或等于10wt％且小于或等于40wt％。
依据前述的药物载体，其中前述药物载体具有一凝胶形成温度，且凝胶形成温度可大于或等于4℃且小于或等于37℃。
本发明的另一具体实施方案在于提供一种药物传递系统，其包含前述的药物载体以及有效量的一疏水性医药活性物质，其中前述疏水性医药活性物质被包覆于药物载体内。
依据前述的药物传递系统，其中前述疏水性医药活性物质可包含一疏水性药物，且前述疏水性药物可选自由巨环内酯类药物、萜类化合物、蒽环类药物、金属药物与嘧啶类似物所组成的群组。
依据前述的药物传递系统，其中前述疏水性医药活性物质于药物载体中的包覆浓度可在10至100 mg/mL之间。
上述发明内容旨在提供本发明内容的简化摘要，以使阅读者对本发明内容具备基本的理解。此发明内容并非本发明内容的完整概述，且其用意并非在指出本发明实施例的重要/关键组件或界定本发明的范围。
附图说明
为让本发明的上述和其他目的、特征、优点与实施例能更明显易懂，所附附图的说明如下：
图1A为显示利用本发明实施例1的药物载体进行药物包覆的成胶测试结果；
图1B为显示利用本发明实施例2的药物载体进行药物包覆的成胶测试结果；
图1C为显示利用本发明实施例3的药物载体进行药物包覆的成胶测试结果；
图1D为显示利用本发明实施例4的药物载体进行药物包覆的成胶测试结果；
图1E为显示利用本发明实施例5的药物载体进行药物包覆的成胶测试结果；
图2A为显示利用比较例1的药物载体在不额外添加乙醇的状况下进行药物包覆的成胶测试结果；
图2B为显示利用比较例1的药物载体在额外添加乙醇的状况下进行药物包覆的成胶测试结果；
图3A至图3F为显示利用比较例2的药物载体在不同乙醇添加比例的状况下进行药物包覆的成胶测试结果；
图4为显示利用不同浓度的比较例3的药物载体进行成胶测试的结果；
图5A为显示利用不同浓度的比较例4的药物载体进行成胶测试的结果；
图5B为显示利用浓度分别为(a)20wt％与(b)25wt％的比较例4的药物载体进行药物包覆的成胶测试结果；
图5C为显示图5B(a)与(b)的胶体于放置3天后的情形；
图6A为绘示利用本发明实施例2与实施例4的药物载体进行体外药物释放测试的药物释放率与时间关系图；
图6B为绘示利用本发明实施例2与实施例4的药物载体进行体外药物释放测试的药物浓度与时间关系图；
图7A为显示利用本发明实施例2的药物载体进行细胞存亡分析第3天与第7天的荧光显微镜影像；以及
图7B为绘示利用本发明实施例2的药物载体进行细胞存活率分析第3天与第7天的定量分析结果。
具体实施方式
本发明提供一种药物载体，其为一混合式水胶，且具体地包含水胶与添加剂，其中水胶是以一第一团联式共聚高分子为主链并具有式(1)所示的结构：
Figure GDA0002972967670000051
简单来说，前述第一团联式共聚高分子可为聚氧乙烯与聚氧丙烯的一共聚物，且前述水胶可以由如下制备方法制备而得：首先，以亲水的聚氧乙烯为中间而疏水的聚氧丙烯为两侧所构成的聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物为主体，并分别于此三嵌段共聚物的两末端修饰以氨基且具有如式(4)所示之结构：
Figure GDA0002972967670000052
接着，以式(4)所示的共聚物为起始物，通过N-羧基酸酐(N-carboxyanhydride,NCA)的开环聚合反应即可获得如式(1)所示的水胶。据此，在式(1)中R1与R2分别独立为一氨基酸残基，a与b分别为在1至100之间的一数值，x1、x2、y1与y2分别为在0至30之间的一数值。必须说明的是，本发明旨在提供一种水胶作为药物载体的主成份，是以其详细的制备条件并非本发明的主要技术特征，在此不再赘述。
添加剂是一第二团联式共聚高分子。具体地，前述第二团联式共聚高分子可为一聚氧乙烯与聚氧丙烯的共聚物，且具体地添加剂可为一聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，如普朗尼克F-127、普朗尼克F-68、泊洛沙姆407(Poloxamer 407)或前述式(4)结构的两端以氨基修饰的三嵌段共聚物等。然而，前述第二团联式共聚高分子亦可为其他可用作为亲水端的高分子，如聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)、聚乙二醇单甲醚(Methoxy polyethylene glycol，mPEG)。再者，添加剂基于水胶与添加剂的总重量优选地可占大于或等于10wt％且小于或等于40wt％。
本发明的药物载体除了包含符合前述混合比例的水胶与添加剂外，更包含剩余份的水。也就是说，本发明的药物载体以水作为溶剂，且毋须再额外添加对于生物体有毒性的助溶剂，如乙醇或二甲基亚砜。
此外，本发明所提供的药物载体具有一凝胶形成温度(Sol-gel transitiontemperature)，且凝胶形成温度可大于或等于4℃且小于或等于37℃。藉此，可视后续应用所需经由调整药物载体中水胶与添加剂的组成比例与制备环境条件来完成。优选地，前述凝胶形成温度可大于或等于25℃且小于或等于36℃。藉此，可使药物载体在制备时维持液态，而在进入人体时因体温转为胶态，进而对药物展现良好的包覆性。
本发明进一步提供一种药物传递系统，其为包含前述药物载体与由药物载体所包覆的医药活性物质。具体地，前述医药活性物质于药物载体中的包覆浓度可在0至100mg/mL之间。再者，前述医药活性物质可包含一疏水性药物。具体地，前述疏水性药物可选自一由巨环内酯类药物、萜类化合物、蒽环类药物、金属药物与嘧啶类似物所组成的群组。更具体地来说，巨环内酯类药物可为他克莫司，萜类化合物可为紫杉醇，蒽环类药物可为阿霉素，金属药物可为顺铂，以及嘧啶类似物可为5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)。
现以下列具体实施例进一步示范说明本发明，用以有利于本领域技术人员可在不需过度解读的情形下完整利用并实践本发明，而不应将这些实施例视为对本发明范围的限制，但用于说明如何实施本发明的材料及方法。
[药物载体、药物传递系统及其成胶测试]
实施例1
如前文所述，本发明旨在提供一种混合式水胶，其主要是以如式(1)所示的结构的水胶为主要成份，再进一步搭配添加剂而得。具体地，在实施例1中，式(1)的R1与R2分别为一L构型的丙氨酸残基与一L构型的赖氨酸残基，且分别具有如式(2)与式(3)所示的结构：
Figure GDA0002972967670000061
亦即实施例1的水胶具有式(5)所示的一结构：
Figure GDA0002972967670000071
其中x1与x2的总和大于或等于6且小于或等于30，且优选地在16至24之间，而y1与y2的总和大于或等于1且小于或等于6，且优选地在1.5至2.1之间。
再者，实施例1的添加剂为一聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，且具体地为普朗尼克F-127(购自Sigma-Aldrich)并具有式(6)所示的一结构：
Figure GDA0002972967670000072
其中m1与p1分别为在80至120之间的一数值、n1为在50至80之间的一数值。藉此，经由调整水胶中聚氧丙烯与聚氧乙烯的摩尔数、两侧氨基酸残基的种类及其摩尔数将可调整水胶整体的亲水性质与电荷含量，进而搭配添加剂可改善其对于疏水性药物的包覆性。
在实施例1中，药物载体的水胶与添加剂的重量比例为6：1，亦即添加剂实质上基于水胶与添加剂的总重量占14.3wt％。更进一步来说，如欲制备1g的水胶溶液，则可加入60mg的水胶与10mg的添加剂，而剩余份则为水。
后续将利用实施例1的药物载体进行成胶测试。详细来说，将前述以重量比例为6：1的水胶与添加剂配置而得的水胶溶液，放置于4℃的冰箱中溶解一天。接着，取90μL的水胶溶液与10μL的含有医药活性物质的溶液于一离心管中混和均匀后放置于37℃培养箱中一段时间。在实施例1中，前述医药活性物质为他克莫司，且前述含有医药活性物质的溶液的浓度为100mg/mL。
最后，自培养箱中取出离心管并倒置判断是否成胶。若已成胶，所形成的胶体即为包含药物载体与医药活性物质的一药物传递系统，若未成胶，则代表实施例1的药物载体无法成胶进而无法包覆医药活性物质。此时，请参考图1A，其为显示利用本发明实施例1的药物载体进行药物包覆的成胶测试结果。如图1A所示，含有药物载体的水胶溶液与含有他克莫司的溶液混合后于离心管的底部形成稳固胶体(倒置后为图中所示的顶端)，亦即实施例1的药物载体确实可成胶并包覆医药活性物质，进而形成药物传递系统以利后续应用。
实施例2至实施例5
本发明实施例2至实施例5所提供的药物载体大致上与实施例1相同，亦即在实施例2至实施例5的药物载体中同样采用具有式(5)所示的结构的水胶并以普朗尼克F-127为添加剂。
与实施例1不同的是，在实施例2中，药物载体的水胶与添加剂的重量比例为5：1，亦即添加剂实质上基于水胶与添加剂的总重量占16.7wt％。在实施例3中，药物载体的水胶与添加剂的重量比例为6：2，亦即添加剂实质上基于水胶与添加剂的总重量占25wt％。在实施例4中，药物载体的水胶与添加剂的重量比例为7：3，亦即添加剂实质上基于水胶与添加剂的总重量占30wt％。在实施例5中，药物载体的水胶与添加剂的重量比例为5：3，亦即添加剂实质上基于水胶与添加剂的总重量占37.5wt％。
后续分别利用实施例2至实施例5的药物载体进行药物包覆的成胶测试，而测试方法及其所采用的医药活性物质等细节均如前文所述，在此不再赘述。请参考图1B至图1E，其中图1B为显示利用本发明实施例2的药物载体进行药物包覆的成胶测试结果，图1C为显示利用本发明实施例3的药物载体进行药物包覆的成胶测试结果，图1D为显示利用本发明实施例4的药物载体进行药物包覆的成胶测试结果，以及图1E为显示利用本发明实施例5的药物载体进行药物包覆的成胶测试结果。如图1B至图1E所示，含有实施例2至实施例5中任一者的药物载体的水胶溶液与含有他克莫司的溶液混合后均能于离心管的底部形成稳固胶体(倒置后为图中所示的顶端)，亦即实施例2至实施例5的药物载体均可成胶并包覆医药活性物质，进而形成药物传递系统以利后续应用。
反观以下比较例1至比较例4，将可进一步了解本发明中利用水胶与添加剂的搭配作为药物载体确实可有效改善已知的水胶对于疏水性药物包覆性不佳的问题，并改善添加助溶剂对于生物体所衍生的毒性问题。
比较例1
在比较例1中，采用另一种水胶，即聚乙二醇-聚乳酸-聚甘醇酸(Methoxypolyethylene glycol-co-poly(lactic-coglycolic acid),mPEG-PLGA)共聚物作为药物载体，且其具有如式(7)所示的一结构：
Figure GDA0002972967670000091
其中m2、n2与p2分别为在5至25之间的一数值。
后续同样利用比较例1的药物载体进行药物包覆的成胶测试。详细来说，先取75mg的比较例1的药物载体置于离心管中，再加入375μL的水以及50μL的含有医药活性物质的溶液均匀混合。具体地，前述含有医药活性物质的溶液为将10mg的医药活性物质溶于50μL的乙醇中而制得。此外，在比较例1中，前述医药活性物质同样为他克莫司。
接着，将离心管放置于37℃培养箱中一段时间后自培养箱中取出，并倒置判断是否成胶。此时，请参考图2A，其为显示利用比较例1的药物载体在不额外添加乙醇的状况下进行药物包覆的成胶测试结果。由图2A可知，以聚乙二醇-聚乳酸-聚甘醇酸共聚物作为药物载体在不额外添加乙醇的状况下无法成胶。
因此，在比较例1中进一步将375μL的水置换为10％的乙醇溶液并与75mg的药物载体与50μL含有医药活性物质的溶液于离心管中均匀混合。接着，将离心管放置于37℃培养箱中一段时间后自培养箱中取出，并倒置判断是否成胶。此时，请参考图2B，其为显示利用比较例1的药物载体在额外添加乙醇的状况下进行药物包覆的成胶测试结果。由图2B可知，以聚乙二醇-聚乳酸-聚甘醇酸共聚物作为药物载体可在额外添加乙醇的状况下成胶。也就是说比较例1的药物载体仅能额外添加助溶剂以提高成胶的可能。
比较例2
比较例2为以具有如式(5)所示的结构的水胶作为药物载体，亦即比较例2的药物载体相较于实施例1的药物载体的差异在于仅包含水胶。
后续利用比较例2的药物载体进行成胶测试。首先，取90μL的水胶溶液与10μL的含有医药活性物质的溶液于离心管中混和均匀后放置于37℃培养箱中一段时间。必须说明的是，在比较例2中，水胶溶液是以50mg的水胶与1mL的水混合而得，且前述含有医药活性物质的溶液为100mg/mL的含有他克莫司的溶液。最后，自培养箱中取出离心管并倒置判断是否成胶。
此时，请参考图3A，其为显示利用比较例2的药物载体在不额外添加乙醇的状况下进行药物包覆的成胶测试结果。由图3A可知，仅包含水胶的药物载体在不额外添加乙醇的状况下无法成胶。
因此，在比较例2中进一步将配置水胶溶液所用的1mL的水分别置换为25％、30％、40％、50％与75％的乙醇溶液，其他步骤则如前文所述，在此不再赘述。此时，请参考图3B至图3F，其为分别显示利用比较例2的药物载体在不同乙醇添加比例的状况下进行药物包覆的成胶测试结果。由图3B至图3C可知，当以具有式(5)所示的结构的水胶作为药物载体时，需额外添加乙醇才能成胶，且优选地添加25％以上的乙醇才能形成稳固并有利于后续应用的胶体，但此等高比例的乙醇势必对生物体产生伤害。再者，由图3D至图3F可知，当额外添加的乙醇浓度达40％以上时，胶体的结构转为松散甚至无法成胶，亦不利于后续应用。
比较例3
比较例3为以具有如式(4)所示的结构的三嵌段共聚物作为药物载体，将不同浓度的比较例3的药物载体置于37℃下进行成胶测试。
请参考图4，其为显示利用不同浓度的比较例3的药物载体进行成胶测试的结果。具体地，图4(a)、(b)、(c)、(d)与(e)分别代表利用5wt％、20wt％、50wt％、75wt％与100wt％的药物载体所进行的成胶测试的结果，且由此可知，不论是浓度高低，具有如式(4)所示的结构的三嵌段共聚物均无法成胶。
比较例4
比较例4为以具有如式(6)所示的结构的添加剂作为药物载体，亦即比较例4的药物载体相较于实施例1的药物载体的差异在于仅包含添加剂。
后续利用不同浓度的比较例4的药物载体先在未包覆医药活性物质的前提下进行成胶测试。请参考图5A，其为显示利用不同浓度的比较例4的药物载体进行成胶测试的结果，且图5A(a)、(b)、(c)、(d)、(e)与(f)分别代表利用5wt％、10wt％、15wt％、20wt％、25wt％与30wt％的药物载体于37℃下所进行的成胶测试的结果。由此可知，在37℃时，比较例4的药物载体的浓度需大于20wt％才有胶体形成。
因此，后续进一步利用浓度为20wt％或25wt％的药物载体进行药物包覆的成胶测试。具体来说，后续测试是取400μL的水胶溶液与44.4μL的含有医药活性物质的溶液于离心管中混和均匀且形成胶体后(最终混合溶液中医药活性物质的浓度为20mg/mL)，放置于37℃培养箱中三天，再自培养箱中取出离心管并倒置判断是否仍为稳定胶体。前述含有医药活性物质的溶液为含有他克莫司的溶液。
请参考图5B至图5C，图5B为显示利用浓度分别为(a)20wt％与(b)25wt％的比较例4的药物载体进行药物包覆的成胶测试结果，而图5C为显示图5B(a)与(b)的胶体于置放3天后的情形。首先，如图5B(a)与(b)所示，将比较例4的药物载体的浓度提高至20wt％或25wt％确实能够形成包覆药物的稳固胶体。然而，如图5C(a)与(b)所示，即便将比较例4的药物载体的浓度提高至20wt％或25wt％而使之形成胶体，但前述胶体在置放3天后也已水解。也就是说，由比较例4的药物载体所形成的胶体的水解速率过快，无法达到一缓释效果。
[药物包覆率测试]
通过实施例1至实施例5以及比较例1至比较例4已充分说明本发明所提供的药物载体的组成及其成胶的状况，后续将进一步针对本发明实施例1至实施例5的药物载体进行药物包覆率测试。
首先，将实施例1至实施例5中所形成的胶体利用磷酸盐缓冲生理盐水(Phosphatebuffered saline,PBS)冲洗后进行冷冻干燥。在以乙腈(Acetonitrile,ACN)作为溶剂溶解前述各实施例所形成的胶体后，使用高效液相色谱仪(High performance liquidchromatography,HPLC)进行药物包覆率测定，并整理如表1：
Figure GDA0002972967670000121
由表1可知，本发明实施例1至实施例5所提供的药物载体均可达到85％以上的药物包覆率，亦即本发明的药物载体在不额外添加助溶剂的前提下不仅能够成胶更对于疏水性药物具有良好的包覆性。
[体外药物释放测试]
接着，将进一步利用分别包含有实施例2与实施例4的药物载体的药物传递系统进行体外药物释放测试。简言之，在将实施例2与实施例4的药物载体与含有医药活性物质(即他克莫司)的溶液混合后，分别取100μL置于离心管中并放置在37℃的环境使之成胶。接着，在形成有胶体的离心管中再加入1mL的上清液。具体地，前述混合溶液中医药活性物质的浓度为10mg/mL。更具体地，前述上清液为含有2％聚山梨醇酯二十(Tween 20)的磷酸盐缓冲生理盐水。
随后，依照特定时间点取点换取新鲜上清液，而收集的上清液在进行冷冻干燥后粉末以乙腈溶解，再利用高效液相色谱仪进行分析。请参考图6A与图6B，其中图6A为绘示利用本发明实施例2与实施例4的药物载体进行体外药物释放测试的药物释放率与时间关系图，而图6B为绘示利用本发明实施例2与实施例4的药物载体进行体外药物释放测试的药物浓度与时间关系图。由图6A与图6B可知，包含有本发明所提供的药物载体的药物传递系统不需额外依靠酶即可进行材料降解以释放药物。再者，本发明的药物传递系统可缓慢且持续地释放药物达80天至100天，并于药物释放期间维持一定的药物浓度水平，藉此可达到一长效的治疗效果。此外，经由图6A也可知悉经由调整药物载体中水胶与添加剂的比例可调控药物释放的速率。
[生物兼容性测试]
为了验证本发明的药物载体的生物兼容性，后续将进一步以本发明实施例2的药物载体处理人类肾脏上皮239T细胞株。首先，以10cm的细胞培养皿乘载并加入10mL的DMEM培养基(含10％胎牛血清(Fetal calf serum,FBS)和1％抗真菌抗生素)，置于37℃、5％CO2培养箱中培养，直到测试前一天再进行细胞计数与分盘。
此测试是利用24孔盘的通透膜培养皿(Transwell)系统进行。详细来说，在通透膜培养皿中滴入100μL的水胶溶液并放置于37℃培养箱中使之成胶后，再将人类肾脏上皮239T细胞株以密度为6000cells/well接种于每个孔盘中并加入100μL且浓度为6wt％之药物载体与1000μL细胞培养液作为实验组，测试另包含未经药物载体处理的控制组。最后，将前述通透膜培养皿再置于37℃、5％CO2培养箱中，在第三天时更换细胞培养液，并在第3天及第7天时以细胞存活率分析(Method of transcriptional and translational assay,MTT assay)计算细胞存活率(Cell viability)并利用细胞存亡分析方法(Live and deadassay)染色观测细胞影像。
具体来说，后续进行细胞存活率分析时，先将细胞培养液移除，并于每个孔盘各加入100μL的1×MTT试剂，于37℃、5％CO2培养箱反应3小时后，移除MTT试剂，再加入200μL的二甲基亚砜(DMSO)，以溶解蓝紫色的MTT-formazan结晶使溶液呈色。取100μL混合溶液置于96孔盘中，以波长570nm吸光值测定。之后，带入公式I便可以换算细胞存活率，单位以百分比呈现：
细胞存活率(％)＝实验组吸光值-控制组吸光值×100 (公式I)
控制组吸光值
请参照图7A与图7B，其中图7A为显示利用本发明实施例2之药物载体进行细胞存亡分析第3天与第7天的荧光显微镜影像，图7B系绘示利用本发明实施例2之药物载体进行细胞存活率分析第3天与第7天的定量分析结果。首先，如图7A所示，实验组中人类肾脏上皮239T细胞株的生长于移植后第3天与第7天基本上与控制组相较下并无太大的差异。另外，且由图7B显示，细胞存活率与控制组相比并未存在统计上的显著差异，且经本发明之药物载体处理之人类肾脏上皮239T细胞株于移植后第7天仍具有90％以上的存活率，由此可以判断本发明所提供之药物载体确实具有良好的生物兼容性且对于细胞不具备毒性。
虽然本发明已通过实施方式公开如上，然其并非用以限定本发明，本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰，因此本发明的保护范围当视后附的权利要求的保护范围为准。

Claims (5)

1.一种药物载体，其特征在于，包含：
一水胶，其是以一第一团联式共聚物高分子为主链且具有如式(1)的一结构：
Figure FDA0002972967660000011
其中R1与R2分别独立为一氨基酸残基，R1是一L构型的丙氨酸残基且具有如式(2)所示的一结构：
Figure FDA0002972967660000012
R2是一L构型的赖氨酸残基且具有如式(3)所示的一结构：
Figure FDA0002972967660000013
a与b分别为在1至100之间的一数值，x1、x2、y1与y2分别为在0至30之间的一数值，且x1与x2的总和大于或等于6且小于或等于30，y1与y2的总和大于或等于1且小于或等于6；以及
一添加剂，其是一第二团联式共聚高分子，该第二团联式共聚高分子是一聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，且该添加剂是普朗尼克F-127；
其中该添加剂基于该水胶与该添加剂的总重量为大于或等于10wt％且小于或等于40wt％。
2.如权利要求1所述的药物载体，其特征在于，该药物载体具有一凝胶形成温度，且该凝胶形成温度大于或等于4℃且小于或等于37℃。
3.一种药物传递系统，其特征在于，包含如权利要求1所述的药物载体以及有效量的一疏水性医药活性物质，其中该疏水性医药活性物质被包覆于该药物载体内。
4.如权利要求3所述的药物传递系统，其特征在于，该疏水性医药活性物质包含一疏水性药物，且该疏水性药物选自由巨环内酯类药物、萜类化合物、蒽环类药物、金属药物与嘧啶类似物所组成的群组。
5.如权利要求3所述的药物传递系统，其特征在于，该疏水性医药活性物质于该药物载体中的包覆浓度在10至100mg/mL之间。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011116072A1 (en) * 2010-03-16 2011-09-22 Escape Therapeutics, Inc. Hybrid hydrogel scaffold compositions and methods of use
CN105250214A (zh) * 2015-11-11 2016-01-20 复旦大学 一种氨基酸修饰的聚合物纳米水凝胶药物载体的制备方法
CN105919924A (zh) * 2016-04-19 2016-09-07 浙江工业大学 他克莫司缓释温敏凝胶及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011116072A1 (en) * 2010-03-16 2011-09-22 Escape Therapeutics, Inc. Hybrid hydrogel scaffold compositions and methods of use
CN105250214A (zh) * 2015-11-11 2016-01-20 复旦大学 一种氨基酸修饰的聚合物纳米水凝胶药物载体的制备方法
CN105919924A (zh) * 2016-04-19 2016-09-07 浙江工业大学 他克莫司缓释温敏凝胶及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Novel Stereocomplexed Sol-Gel Transition Hydrogels Prepared from Physical Packing of Self-Assembled PEO-PPO-PEO and PPO-PEO-PPO Copolymer Nanoscale Micelles;Lee, Y, et al.,;《Journal of Nanoscience and Nanotechnology》;20081031;第8卷(第10期);第5236-5241页 *
PEO-PPO-PEO水溶液胶束化与凝胶化行为研究;谢宇;《工程科技Ⅰ辑》;20130831;第B014-583页 *

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