CZ281142B6 - Roztoky léčiva se zvýšenou stabilitou a bez účinků poškozujících tkáň a způsob jejich přípravy - Google Patents
Roztoky léčiva se zvýšenou stabilitou a bez účinků poškozujících tkáň a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281142B6 CZ281142B6 CS913600A CS360091A CZ281142B6 CZ 281142 B6 CZ281142 B6 CZ 281142B6 CS 913600 A CS913600 A CS 913600A CS 360091 A CS360091 A CS 360091A CZ 281142 B6 CZ281142 B6 CZ 281142B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solution
- piroxicam
- solutions
- increased stability
- damaging effects
- Prior art date
Links
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 title claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- -1 sodium glycine carboxylate Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- RNMDNPCBIKJCQP-UHFFFAOYSA-N 5-nonyl-7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-trien-2-ol Chemical compound C(CCCCCCCC)C1=C2C(=C(C=C1)O)O2 RNMDNPCBIKJCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K EDTA trisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940005660 ethylmercurithiosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Vynález se týká nových roztoků pyroxycamu se zvýšenou stabilitou a bez účinků poškozujících tkáň, zejména roztoků, které se mohou užívat jako injekční roztoky nebo oční kapky. Roztok podle vynálezu je tvořen 1 až 5 % hmotnostními 4hydroxy-2-methyl-N-/2-pyridyl/-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu, 0,5 až 5,0 % hmotnostními glycinkarboxylátu sodného jakož i 0,5 až 12 % aditiv/a/. Vynález se dále týká způsobu přípravy uvedených roztoků.ŕ
Description
Roztok píroxicamu se zvýšenou stabilitou a bez účinků, poškozujících tkáň
Oblast techniky
Vynález se týká nových roztoků píroxicamu se zvýšenou stabilitou a bez tkáň poškozujících účinků, zejména roztoků, kterou jsou použitelné pro injekce anebo oční kapky. Vynález se také týká způsobu přípravy takových roztoků.
Dosavadní stav techniky *
Piroxicam, chemicky 4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid je účinné protizánětlivé léčivo, které se podává pacientům především orálně ve formě kapslí. Avšak léčení lokální injekcí má za následek rychlejší zlepšení při různých zánětech lokomotorických orgánů, takže je zde požadavek na injikovatelné roztoky s obsahem píroxicamu jako účinné složky. Pochopitelně i místní ošetření s použitím očních kapek s obsahem píroxicamu vede k výhodnějším výsledkům u pacientů, trpících očními záněty.
Při přípravě stabilních vodných roztoků píroxicamu vadí chabá rozpustnost píroxicamu ve vodě. Takže podle belgického patentového spisu 899 587 se používá jako složka očních kapek vodná suspenze píroxicamu. Suspenze účinné složky (léčiva) pro injekce nebo oční kapky je nevýhodná.
Byla zde snaha zvýšit rozpustnost tvorbou soli s funkční
4-hydroxylovou skupinou píroxicamu. Podle zveřejněné německé patentové přihlášky 3 437 232 se rozpustí hmotnostně 2% píroxicamu za hodnoty pH 8 až 9 ve směsi propylenglykolu, ethanolu a vody za přidání D-(-)-N-methylglukaminu. Nevýhoda tohoto známého roztoku, vhodného pro injekce, spočívá v tom, že se část účinné látky během skladování z roztoku vysráží. Dále pak, podává-li se přípravek intramuskulárně, škodlivý účinek na tkáň je způsoben propylenglykolem, který je zde v koncentraci hmotnostně až 40%.
Podle zveřejněné evropské patentové přihlášky 66 458 se připravuje práškovaná ampule ze soli píroxicamu s lysinem nebo argininem a tato sůl se rozpouští v destilované vodě bezprostředně před podáváním. Tato známá kompozice není vhodná pro použití jako oční kapky. Příprava ampulky s práškem je sama o sobě relativně drahá a práce lékaře při přípravě roztoku k injikování je zbytečně těžkopádná.
Podle zveřejněné německé patentové přihlášky 3 217 315 se připravuje sůl píroxicamu s alkylglukaminem, a ta se potom rozpustí ve směsi polyethylenglykolu, Ν,Ν-dimethylacetamidu a vody za zahřívání. Získaný roztok, obsahující organické rozpouštědlo a o hodnotě pH 9 až 10, je-li podáván intramuskulárně, způsobuje podráždění tkáně a nemůže být použit jako oční kapky.
Podstata vynálezu
Smyslem předloženého vynálezu je roztok píroxicamu se zvýšenou stabilitou a bez škodlivých účinků na tkáň.
-1CZ 281142 B6
Bylo nalezeno, že tohoto cíle lze dosáhnout a lze připravit kompozici k použití jak pro injekce, tak i pro oční kapky, používá-li se roztok, obsahující hmotnostně 1 až 5% 4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,1-dioxinu, 0,5 až 5% sodné soli glycinkarboxylátu vzorce
Na+ “OOC-NH-CH2-COO“ H3+N-CH2~COO_ Na+ a dále hmotnostně 0,5 až 12% přísad, přednostně aditiv, zvyšujících viskozitu, povrchově aktivních látek a chelátotvorných činidel, jak se obvykle používají pro přípravu kapalných přípravků k léčení.
Takto získaný vodný roztok, obsahující hmotnostně 1 až 5% piroxicamu, s hodnotou pH 8 až 9, zůstává stabilní za teploty místnosti po dobu nejméně dvou let a nepůsobí škodlivé na tkáň po parenterálním, například intramuskulárním nebo subkutánním podávání .
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy uvedeného přípravku, a tento postup zahrnuje rozpuštění 4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu s hmotnostně 0,5 až 5% glycinkarboxylátu sodného a 0,5 až 12% hmotnostně dalších přísad, s výhodou činidel zvyšujících viskozitu, povrchově aktivních látek a chelátotvorných činidel, jak se obvykle používají pro přípravu kapalných léčebných přípravků.
Jako činidla, zvyšující viskozitu, povrchově aktivní látky a chelátotvorná činidla se převážně používají látky, jež se jinak běžně používají k takovým účelům.
Činidla, zvyšující viskozitu, například polyvinylpyrrolidon, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, želatina, glykolát celulózy, sorbitol a podobné látky jsou obvykle v kompozici v celkovém množství hmotnostně 1 až 10%. Povrchově aktivní látky, jako je polyethylenglykolnonylfenolether, jakož i polyethylenglykolsorbitanmonolaurát, polyethylenglykolsorbitanmonooleát, polyethylenglykolstearát, polyethylenglykolether a podobné látky se .používají hmotnostně v celkovém množství 0,01 až 1,0%.
Jako chelátotvorné činidlo se vhodně používá disodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny, obvykle v množství hmotnostně 0,01 až 0,1%.
Zejména při přípravě očních kapek je možno přidat ke kompozici bakteriostatické činidlo, jako je 1,1,l-trichlor-2-methyl-2-propanol, cetylpyridiniumchlorid, propylester kyseliny
4-hydroxybenzoové, sodná sůl kyseliny S-(ethylmerkuri)-thiosalicylové a pod., a to jako přísada, zajišťující sterilitu roztoku.
Postupem podle tohoto vynálezu se roztok piroxicamu se zvýšenou stabilitou a bez škodlivých účinků na tkáň připravuje rozpuštěním obvykle používaných přísad pro přípravu kapalných léčebných přípravků a sodné soli glycinkarboxylové kyseliny za teploty 90 až 100 °C v hlavním objemu potřebného množství destilované vody a potom se v takto získaném roztoku rozpustí piroxicam za tep
-2CZ 281142 B6 loty 90 až 100 ’C. Po dokonalém rozpuštění se upraví konečný objem roztoku přídavkem destilované vody, roztok se dále filtruje filtrem s malou velikostí pórů a plní se jím ampulky pro injekční roztoky nebo skleněná kapátka pro oční kapky. Po uzavření se ampule sterilizují.
Vzorky roztoku piroxicamu, připravené podle příkladu 1, byly skladovány po 2 roky. Nebylo pozorováno žádné vysrážení pevných podílů, aniž se změnili charakteristické vlastnosti (barva, pH, obsah účinné látky) roztoku. Roztok podle tohoto vynálezu může být tedy uchováván po dobu nejméně dvou let bez jakékoli škody.
Toxicita roztoku piroxicamu, připraveného podle příkladu 1, byla testována na krysách intramuskulárním podáváním. Během sledovaného období 14 dnů po podání dávky 1, 2, 5 nebo 8 ml/kg nebyl pozorován žádný úhyn. Hodnota LD50 roztoku je tudíž vyšší než 8 ml/kg, tj. vyšší než 160 mg/kg za vyjádření v množství účinné látky. Pro srovnání je třeba poznamenat, že u známého roztoku s obsahem hmotnostně 2 % piroxicamu, 2 % benzylalkoholu, 3 % amidu kyseliny nikotinové a 40 % propylenglykolu v destilované vodě byla zjištěna hodnota LD50 160 mg/kg.
Zkouška tkáňové snášenlivosti byla rovněž prováděna na krysách při subkutánním podání roztoku piroxicamu, připraveného podle příkladu 1. Třem krysím samcům a třem krysím samičkám byly podány vždy 0,3 ml roztoku. V průběhu 14-ti-denního sledování nebyl pozorován žádný škodlivý účinek na tkáň. Roztok tedy nepoškozuje při injekčním podávání tkáň vůbec.
Postupem podle tohoto vynálezu se tedy připravuje roztok piroxicamu jednoduše a s vysokou stabilitou, prostý jakýchkoli škodlivých účinků na tkáň, vhodný jak pro přípravu injekcí, tak i kompozic očních kapek.
Vynález je dále popsán formou příkladů, aniž by tím byl jakkoli omezován.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V 900 ml vroucí vody se rozpustí 0,30 g disodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové, 50 g polyvinylpyrrolidonu a 17 g sodné soli kyseliny glycinkarboxylové, po přidání 20 g piroxicamu a jeho úplném rozpuštění za teploty 90 až 100 OC a míchání roztoku probubláváním dusíkem se roztok doplní destilovanou vodou na objem 1000 ml a homogenizuje se. Roztok o hodnotě pH 8,5 se filtruje filtrem s velikostí pórů 0,45 ^m a plní se jím ampulky objemu 1 ml. Ty se po uzavřeni sterilizují za teploty 120 °C po 20 minut.
Příklad 2
V 90 ml destilované vody se rozpustí za teploty 80 až 120 °C 5 g polyvinylpyrrolidonu, 0,03 g disodné soli kyseliny ethyl
-3CZ 281142 B6 endiamintetraoctové, 0,1 g polyethylenglykolpolypropylenglykolu (Pluronic/R) F-68), 1,7 g sodné soli kyseliny glycinkarboxylové a 0,0001 g sodné soli kyseliny S-ethylmerkurithiosalicylové, v získaném roztoku se rozpustí za teploty 90 až 100 °C 2 g piroxicamu za neustálého míchání probubláváním roztoku dusíkem. Čirý roztok se doplní destilovanou vodou na objem 100 ml a po homogenizaci se jím plní ampulky ze skla jako kapátka objemu 10 ml. Získaný roztok lze použít jako složku očních kapek.
Příklad 3
Roztok, obsahující dále vyjmenované složky, se připravuje postupem dle příkladu 2.
| Složky | %, hmotnostně |
| piroxicam disodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové sodná sůl kyseliny glycinkarboxylové Pluronic(R) F-68 (viz str.5) polyvinylpyrrolidon sodná sůl kyseliny S-ethylmerkurithiosalicylové destilovaná voda q.s. do | 5,0 0,1 2,4 0,5 10,0 0,01 100,00 |
Získaný roztok možno použít jako složku očních kapek.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (2)
1. Roztok piroxicamu se zvýšenou stabilitou a bez účinků, poškozujících tkáň, k použití jako injekční roztoky nebo oční kapky, vyznačující se tím, že sestává z 1 až 5 hmotnostních procent 4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, 0,5 až 5 hmotnostních procent glycinkarboxylátu sodného, jakož i 0,5 až 12 hmotnostních procent dalších přísad.
2. Roztok piroxicamu podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako další přísady se používají látky, zvyšující viskozitu, činidla povrchové aktivní a/nebo chelátotvorná, obvykle používaná pro přípravu kapalných léčebných přípravků.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU907654A HU205550B (en) | 1990-11-27 | 1990-11-27 | Process for producing pyroxycam solution of increased stability, free from effects damaging tussues |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS360091A3 CS360091A3 (en) | 1992-06-17 |
| CZ281142B6 true CZ281142B6 (cs) | 1996-06-12 |
Family
ID=10972319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913600A CZ281142B6 (cs) | 1990-11-27 | 1991-11-27 | Roztoky léčiva se zvýšenou stabilitou a bez účinků poškozujících tkáň a způsob jejich přípravy |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5169847A (cs) |
| JP (1) | JPH04275222A (cs) |
| AT (1) | AT397462B (cs) |
| CY (1) | CY1800A (cs) |
| CZ (1) | CZ281142B6 (cs) |
| DE (1) | DE4139017C2 (cs) |
| GB (1) | GB2250197B (cs) |
| HU (1) | HU205550B (cs) |
| IT (1) | IT1261955B (cs) |
| MY (1) | MY108601A (cs) |
| RO (1) | RO113303B1 (cs) |
| RU (1) | RU2062616C1 (cs) |
| SK (1) | SK278929B6 (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6465016B2 (en) | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| CA2333648C (en) | 1998-05-29 | 2008-10-21 | Rtp Pharma Inc. | Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof |
| CN1221249C (zh) | 1998-08-19 | 2005-10-05 | 斯凯伊药品加拿大公司 | 普鲁泊福的可注射水分散体 |
| ID29270A (id) | 1998-11-20 | 2001-08-16 | Rtp Pharma Inc | Partikel-partikel mikro yang distabilkan oleh fosfolipid yang dapat menyebar |
| RU2161955C1 (ru) * | 1999-07-16 | 2001-01-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ изменения физико-химических или физико-химических и биологических свойств вещества |
| DE10030345A1 (de) * | 2000-06-20 | 2002-01-10 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen |
| US20020035107A1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
| US8586094B2 (en) | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
| DE10161077A1 (de) | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
| US8992980B2 (en) * | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| GB2404336A (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-02 | Cipla Ltd | Stabilisation of therapeutic agents using a carbonate salt of an amino acid, preferably in the presence of a saccharide, & pharmaceutical compositions thereof |
| EP1568369A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| DE102004021281A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
| DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
| SG166115A1 (en) * | 2005-09-30 | 2010-11-29 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Pharmaceutical preparation containing meloxicam |
| MX389960B (es) | 2009-10-12 | 2025-03-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Recipientes para composiciones que comprenden meloxicam. |
| US20110218191A1 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long term-treatment of kidney disorders in cats |
| CA2791805A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3217315C2 (de) * | 1982-05-08 | 1986-05-22 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Arzneimittelzubereitungen mit einem Gehalt an Oxicam-Derivaten |
| IT1216686B (it) * | 1988-04-01 | 1990-03-08 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam e procedimento per laloro preparazione. |
-
1990
- 1990-11-27 HU HU907654A patent/HU205550B/hu unknown
-
1991
- 1991-11-26 US US07/797,963 patent/US5169847A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-26 RU SU915010223A patent/RU2062616C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 MY MYPI91002202A patent/MY108601A/en unknown
- 1991-11-27 SK SK3600-91A patent/SK278929B6/sk unknown
- 1991-11-27 AT AT0236791A patent/AT397462B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 GB GB9125268A patent/GB2250197B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-27 IT ITMI913171A patent/IT1261955B/it active IP Right Grant
- 1991-11-27 DE DE4139017A patent/DE4139017C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-27 RO RO148848A patent/RO113303B1/ro unknown
- 1991-11-27 CZ CS913600A patent/CZ281142B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 JP JP3337733A patent/JPH04275222A/ja active Pending
-
1995
- 1995-02-17 CY CY180095A patent/CY1800A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI913171A1 (it) | 1993-05-27 |
| GB2250197A (en) | 1992-06-03 |
| IT1261955B (it) | 1996-06-11 |
| ATA236791A (de) | 1993-09-15 |
| HU205550B (en) | 1992-05-28 |
| SK278929B6 (sk) | 1998-04-08 |
| JPH04275222A (ja) | 1992-09-30 |
| MY108601A (en) | 1996-10-31 |
| HU907654D0 (en) | 1991-06-28 |
| AT397462B (de) | 1994-04-25 |
| RO113303B1 (ro) | 1998-06-30 |
| DE4139017C2 (de) | 2000-04-27 |
| DE4139017A1 (de) | 1992-06-04 |
| GB9125268D0 (en) | 1992-01-29 |
| ITMI913171A0 (it) | 1991-11-27 |
| CS360091A3 (en) | 1992-06-17 |
| GB2250197B (en) | 1994-06-22 |
| CY1800A (en) | 1995-02-17 |
| RU2062616C1 (ru) | 1996-06-27 |
| US5169847A (en) | 1992-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281142B6 (cs) | Roztoky léčiva se zvýšenou stabilitou a bez účinků poškozujících tkáň a způsob jejich přípravy | |
| FI84315B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil, vattenhaltig, injekterbar piroxikamloesning. | |
| KR920003332B1 (ko) | 에토포시드(Etoposide)제제의 제조방법 | |
| RU2260429C2 (ru) | Составы моксифлоксацина, содержащие поваренную соль | |
| KR101053780B1 (ko) | 도세탁셀을 함유하는 단일액상의 안정한 약제학적 조성물 | |
| SK12993A3 (en) | Pharmaceutical composition of florfenicol | |
| CN110464846B (zh) | 一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用 | |
| EP1352654B1 (en) | Famotidine injections | |
| PL182095B1 (pl) | Roztwory do iniekcji lub wlewów PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| EP1002531A1 (en) | A water-miscible composition of non-steroidal antiinflammatory drugs | |
| JP2001278788A5 (cs) | ||
| EA000211B1 (ru) | Фармацевтические композиции для парентерального применения, содержащие индолкарбоновые кислоты | |
| HU199289B (en) | Process for production of liofilized medical compositions containing derivatives of phenil-quinoline-carbonic acid | |
| JP2536173B2 (ja) | 注射剤 | |
| HU211580A9 (hu) | Megnövelt stabilitású, szövetkárosító hatás nélküli piroxikam-oldatok Az átmeneti oltalom az 1., 2., 5. és 6. igénypontokra vonatkozik. | |
| JP2822049B2 (ja) | 水性製剤組成物 | |
| JP3242924B2 (ja) | 調製済みのアゾセミド（ａｚｏｓｅｍｉｄｅ）注射液 | |
| JPH0366617A (ja) | 静脈内投与用フエニトインナトリウム製剤 | |
| CA2241502C (en) | A parenteral water-miscible non-intensely coloured injectable composition of non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| KR810002136B1 (ko) | 아목시실린 나트륨 함유 주사용 약제조성물의 제조방법 | |
| KR960004019B1 (ko) | 니모디핀의 가용화 방법 | |
| US4490383A (en) | Pharmaceutical composition | |
| US7645765B2 (en) | Use of moxaverin for treating erectile dysfunction, forms of dementia or diseases associated to an arteriosclerotic occlusion | |
| JPS635091A (ja) | 着色防止方法 | |
| JPS6061519A (ja) | 注射しうるｂｂｍ−９２８ａ組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20071127 |