CZ281142B6

CZ281142B6 - Roztoky léčiva se zvýšenou stabilitou a bez účinků poškozujících tkáň a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CZ281142B6
Application number: CS913600A
Authority: CZ
Inventors: Margit Dr. Nagy; Hedvig Szauder; János Egri
Original assignee: Egis Gyógyszergyár
Priority date: 1990-11-27
Filing date: 1991-11-27
Publication date: 1996-06-12
Also published as: GB9125268D0; RO113303B1; ITMI913171A1; GB2250197A; SK278929B6; RU2062616C1; DE4139017C2; ATA236791A; AT397462B; IT1261955B; MY108601A; CY1800A; HU205550B; ITMI913171A0; CS360091A3; GB2250197B; HU907654D0; JPH04275222A; DE4139017A1; US5169847A

Abstract

Vynález se týká nových roztoků pyroxycamu se zvýšenou stabilitou a bez účinků poškozujících tkáň, zejména roztoků, které se mohou užívat jako injekční roztoky nebo oční kapky. Roztok podle vynálezu je tvořen 1 až 5 % hmotnostními 4hydroxy-2-methyl-N-/2-pyridyl/-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu, 0,5 až 5,0 % hmotnostními glycinkarboxylátu sodného jakož i 0,5 až 12 % aditiv/a/. Vynález se dále týká způsobu přípravy uvedených roztoků.ŕ

Description

Roztok píroxicamu se zvýšenou stabilitou a bez účinků, poškozujících tkáň

Oblast techniky

Vynález se týká nových roztoků píroxicamu se zvýšenou stabilitou a bez tkáň poškozujících účinků, zejména roztoků, kterou jsou použitelné pro injekce anebo oční kapky. Vynález se také týká způsobu přípravy takových roztoků.

Dosavadní stav techniky *

Piroxicam, chemicky 4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid je účinné protizánětlivé léčivo, které se podává pacientům především orálně ve formě kapslí. Avšak léčení lokální injekcí má za následek rychlejší zlepšení při různých zánětech lokomotorických orgánů, takže je zde požadavek na injikovatelné roztoky s obsahem píroxicamu jako účinné složky. Pochopitelně i místní ošetření s použitím očních kapek s obsahem píroxicamu vede k výhodnějším výsledkům u pacientů, trpících očními záněty.

Při přípravě stabilních vodných roztoků píroxicamu vadí chabá rozpustnost píroxicamu ve vodě. Takže podle belgického patentového spisu 899 587 se používá jako složka očních kapek vodná suspenze píroxicamu. Suspenze účinné složky (léčiva) pro injekce nebo oční kapky je nevýhodná.

Byla zde snaha zvýšit rozpustnost tvorbou soli s funkční

4-hydroxylovou skupinou píroxicamu. Podle zveřejněné německé patentové přihlášky 3 437 232 se rozpustí hmotnostně 2% píroxicamu za hodnoty pH 8 až 9 ve směsi propylenglykolu, ethanolu a vody za přidání D-(-)-N-methylglukaminu. Nevýhoda tohoto známého roztoku, vhodného pro injekce, spočívá v tom, že se část účinné látky během skladování z roztoku vysráží. Dále pak, podává-li se přípravek intramuskulárně, škodlivý účinek na tkáň je způsoben propylenglykolem, který je zde v koncentraci hmotnostně až 40%.

Podle zveřejněné evropské patentové přihlášky 66 458 se připravuje práškovaná ampule ze soli píroxicamu s lysinem nebo argininem a tato sůl se rozpouští v destilované vodě bezprostředně před podáváním. Tato známá kompozice není vhodná pro použití jako oční kapky. Příprava ampulky s práškem je sama o sobě relativně drahá a práce lékaře při přípravě roztoku k injikování je zbytečně těžkopádná.

Podle zveřejněné německé patentové přihlášky 3 217 315 se připravuje sůl píroxicamu s alkylglukaminem, a ta se potom rozpustí ve směsi polyethylenglykolu, Ν,Ν-dimethylacetamidu a vody za zahřívání. Získaný roztok, obsahující organické rozpouštědlo a o hodnotě pH 9 až 10, je-li podáván intramuskulárně, způsobuje podráždění tkáně a nemůže být použit jako oční kapky.

Podstata vynálezu

Smyslem předloženého vynálezu je roztok píroxicamu se zvýšenou stabilitou a bez škodlivých účinků na tkáň.

-1CZ 281142 B6

Bylo nalezeno, že tohoto cíle lze dosáhnout a lze připravit kompozici k použití jak pro injekce, tak i pro oční kapky, používá-li se roztok, obsahující hmotnostně 1 až 5% 4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,1-dioxinu, 0,5 až 5% sodné soli glycinkarboxylátu vzorce

Na⁺ “OOC-NH-CH2-COO“ H3⁺N-CH2~COO^_ Na⁺ a dále hmotnostně 0,5 až 12% přísad, přednostně aditiv, zvyšujících viskozitu, povrchově aktivních látek a chelátotvorných činidel, jak se obvykle používají pro přípravu kapalných přípravků k léčení.

Takto získaný vodný roztok, obsahující hmotnostně 1 až 5% piroxicamu, s hodnotou pH 8 až 9, zůstává stabilní za teploty místnosti po dobu nejméně dvou let a nepůsobí škodlivé na tkáň po parenterálním, například intramuskulárním nebo subkutánním podávání .

Vynález se rovněž týká způsobu přípravy uvedeného přípravku, a tento postup zahrnuje rozpuštění 4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu s hmotnostně 0,5 až 5% glycinkarboxylátu sodného a 0,5 až 12% hmotnostně dalších přísad, s výhodou činidel zvyšujících viskozitu, povrchově aktivních látek a chelátotvorných činidel, jak se obvykle používají pro přípravu kapalných léčebných přípravků.

Jako činidla, zvyšující viskozitu, povrchově aktivní látky a chelátotvorná činidla se převážně používají látky, jež se jinak běžně používají k takovým účelům.

Činidla, zvyšující viskozitu, například polyvinylpyrrolidon, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, želatina, glykolát celulózy, sorbitol a podobné látky jsou obvykle v kompozici v celkovém množství hmotnostně 1 až 10%. Povrchově aktivní látky, jako je polyethylenglykolnonylfenolether, jakož i polyethylenglykolsorbitanmonolaurát, polyethylenglykolsorbitanmonooleát, polyethylenglykolstearát, polyethylenglykolether a podobné látky se .používají hmotnostně v celkovém množství 0,01 až 1,0%.

Jako chelátotvorné činidlo se vhodně používá disodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny, obvykle v množství hmotnostně 0,01 až 0,1%.

Zejména při přípravě očních kapek je možno přidat ke kompozici bakteriostatické činidlo, jako je 1,1,l-trichlor-2-methyl-2-propanol, cetylpyridiniumchlorid, propylester kyseliny

4-hydroxybenzoové, sodná sůl kyseliny S-(ethylmerkuri)-thiosalicylové a pod., a to jako přísada, zajišťující sterilitu roztoku.

Postupem podle tohoto vynálezu se roztok piroxicamu se zvýšenou stabilitou a bez škodlivých účinků na tkáň připravuje rozpuštěním obvykle používaných přísad pro přípravu kapalných léčebných přípravků a sodné soli glycinkarboxylové kyseliny za teploty 90 až 100 °C v hlavním objemu potřebného množství destilované vody a potom se v takto získaném roztoku rozpustí piroxicam za tep

-2CZ 281142 B6 loty 90 až 100 ’C. Po dokonalém rozpuštění se upraví konečný objem roztoku přídavkem destilované vody, roztok se dále filtruje filtrem s malou velikostí pórů a plní se jím ampulky pro injekční roztoky nebo skleněná kapátka pro oční kapky. Po uzavření se ampule sterilizují.

Vzorky roztoku piroxicamu, připravené podle příkladu 1, byly skladovány po 2 roky. Nebylo pozorováno žádné vysrážení pevných podílů, aniž se změnili charakteristické vlastnosti (barva, pH, obsah účinné látky) roztoku. Roztok podle tohoto vynálezu může být tedy uchováván po dobu nejméně dvou let bez jakékoli škody.

Toxicita roztoku piroxicamu, připraveného podle příkladu 1, byla testována na krysách intramuskulárním podáváním. Během sledovaného období 14 dnů po podání dávky 1, 2, 5 nebo 8 ml/kg nebyl pozorován žádný úhyn. Hodnota LD₅₀ roztoku je tudíž vyšší než 8 ml/kg, tj. vyšší než 160 mg/kg za vyjádření v množství účinné látky. Pro srovnání je třeba poznamenat, že u známého roztoku s obsahem hmotnostně 2 % piroxicamu, 2 % benzylalkoholu, 3 % amidu kyseliny nikotinové a 40 % propylenglykolu v destilované vodě byla zjištěna hodnota LD₅₀ 160 mg/kg.

Zkouška tkáňové snášenlivosti byla rovněž prováděna na krysách při subkutánním podání roztoku piroxicamu, připraveného podle příkladu 1. Třem krysím samcům a třem krysím samičkám byly podány vždy 0,3 ml roztoku. V průběhu 14-ti-denního sledování nebyl pozorován žádný škodlivý účinek na tkáň. Roztok tedy nepoškozuje při injekčním podávání tkáň vůbec.

Postupem podle tohoto vynálezu se tedy připravuje roztok piroxicamu jednoduše a s vysokou stabilitou, prostý jakýchkoli škodlivých účinků na tkáň, vhodný jak pro přípravu injekcí, tak i kompozic očních kapek.

Vynález je dále popsán formou příkladů, aniž by tím byl jakkoli omezován.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

V 900 ml vroucí vody se rozpustí 0,30 g disodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové, 50 g polyvinylpyrrolidonu a 17 g sodné soli kyseliny glycinkarboxylové, po přidání 20 g piroxicamu a jeho úplném rozpuštění za teploty 90 až 100 ^OC a míchání roztoku probubláváním dusíkem se roztok doplní destilovanou vodou na objem 1000 ml a homogenizuje se. Roztok o hodnotě pH 8,5 se filtruje filtrem s velikostí pórů 0,45 ^m a plní se jím ampulky objemu 1 ml. Ty se po uzavřeni sterilizují za teploty 120 °C po 20 minut.

Příklad 2

V 90 ml destilované vody se rozpustí za teploty 80 až 120 °C 5 g polyvinylpyrrolidonu, 0,03 g disodné soli kyseliny ethyl

-3CZ 281142 B6 endiamintetraoctové, 0,1 g polyethylenglykolpolypropylenglykolu (Pluronic/^R) F-68), 1,7 g sodné soli kyseliny glycinkarboxylové a 0,0001 g sodné soli kyseliny S-ethylmerkurithiosalicylové, v získaném roztoku se rozpustí za teploty 90 až 100 °C 2 g piroxicamu za neustálého míchání probubláváním roztoku dusíkem. Čirý roztok se doplní destilovanou vodou na objem 100 ml a po homogenizaci se jím plní ampulky ze skla jako kapátka objemu 10 ml. Získaný roztok lze použít jako složku očních kapek.

Příklad 3

Roztok, obsahující dále vyjmenované složky, se připravuje postupem dle příkladu 2.

Složky	%, hmotnostně
piroxicam disodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové sodná sůl kyseliny glycinkarboxylové Pluronic(^R) F-68 (viz str.5) polyvinylpyrrolidon sodná sůl kyseliny S-ethylmerkurithiosalicylové destilovaná voda q.s. do	5,0 0,1 2,4 0,5 10,0 0,01 100,00

Získaný roztok možno použít jako složku očních kapek.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Roztok piroxicamu se zvýšenou stabilitou a bez účinků, poškozujících tkáň, k použití jako injekční roztoky nebo oční kapky, vyznačující se tím, že sestává z 1 až 5 hmotnostních procent 4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, 0,5 až 5 hmotnostních procent glycinkarboxylátu sodného, jakož i 0,5 až 12 hmotnostních procent dalších přísad.

2. Roztok piroxicamu podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako další přísady se používají látky, zvyšující viskozitu, činidla povrchové aktivní a/nebo chelátotvorná, obvykle používaná pro přípravu kapalných léčebných přípravků.