KR960004019B1 - 니모디핀의 가용화 방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

니모디핀의 가용화 방법
본 발명은 수-난용성 약제, 특히 칼슘-길항제로서 고혈압치료에 사용되는 수-난용성 니모디핀을 가용화시키는 방법에 관한 것이다.
인체내에서 약제의 목적하는 약물학적 효과가 신속하게 발현되도록 하려면 약제의 혈증 유효농도에 도달하는 시간이 짧아야 하는데, 이를 위해서는 약제의 신속한 흡수가 필수적인 요건이 된다. 약제의 신속한 흡수를 위해서는 일반적으로 주사제의 형태로 투여하는 방법이 채택된다. 그러나, 일부 약제들은 물에 난용성이어서 주사제로 제형화하는데 상당한 어려움이 있으며, 따라서 이러한 약제의 수-난용서을 개선하기 위한 특별한 수단의 사용이 필요하였다.
현재까지 개발되어 일반적으로 이용되고 있는 대표적인 난용성 약물의 가용화방법은 난용성 약물을 가용성 유도체, 예를 들면 약산 또는 약염기와의 염으로 전환시키거나, 친수성기를 도입시킴으로써 물에 대한 용해도를 상승시키는 방법이 있다. 그 밖에 난용성 약물을 가용화 방법으로는 용해보조제나 액성 변화제를 첨가하는 방법, 약물을 결정형이 아닌 무정형으로 전환시키는 방법, 적절한 용매를 선택하거나 혼합용매를 사용하는 방법등도 이용된다. 이러한 방법들로는 예를 들어, 난용성 약물과 결정성 셀룰로오즈 또는 사이클로댁스트린을 혼합시켜 분쇄함으로써 약물을 무정형으로 만들어 약물의 용해도를 상승시키는 방법 ; 만니톨, 숙신사, 우레아 등과 약물의 용융물을 분쇄하는 방법 ; 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 담즙산등과 같은 수용성 고분자 화합물과 약물을 공침물로 형성시키는 방법 ; 난용성 약물 분자를 다른 분자가 둘러싸서 형성되는 포접화합물(inclusion compound)을 제조하는 방법등이 있다.
본 발명은 여러 가지 수-난용성 약물중에서 니모디핀을 가용화시키는 방법에 관한 것이다.
니모디핀은 칼슘-길항작용을 갖는 고혈압 치료제로 하기의 구조식으로 표시되는 디하이드로피리딘계의 공지 화합물이다.[참조 : 독일연방공화국 특허 제 2,117,571 호, 미합중국 특허 제 3,799,934 호 및 제 4,406,906 호, 영국특허 제 2,018,134 호] :
그러나, 니모디핀은 수성 매질중에서의 용해도가 매우 낮아 수성주사제로 제조하는 상당한 여려움이 있다.
지금까지는 일반적으로 에탄올 및 프로필렌글리콜 및/또는 폴리에틸렌글리콜의 혼합용매에 먼저 니모디핀을 용해시킨 후 여기에 물에 가하여 니모디핀을 용해시키는 방법과 이들 세가지 용매의 혼합물 즉 에탄올, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 프로필렌글리콜, 물로 구성된 혼합용매에 니모디핀을 용해시키는 방법이 이용되고 왔으나 이러한 방법에서는 모두 니모디핀의 포화용해도가 단지 200mg/100ml에 불과하였다.
본 발명의 목적은 이러한 공지의 방법과 다른 용매의 조성 및 혼합순서를 이용함으로써 니모디핀의 포화용해도를 330mg/1000ml로 향상시킨 개선된 융해방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면 니모디핀을 에탄올에 용해시키고 이것을 용해보조제인 폴리에틸렌글리콜 400, 주사용 증류수, 나트륨시트레이트 및 무수시트르산의 혼합용액에 용해시킴으로써 니모디핀의 개선된 포화용해도(330mg/1000ml)를 얻을 수 있었다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 조성은 니모디핀 0.02 내지 0.1중량%, 에탄옥 15 내지 23중량%, 폴리에틸렌글리콜 400 15 내지 20중량%, 나트륨시트레이트 0.1 내지 0.5중량%, 무수시트르산 0.01 내지 0.05중량%, 주사용증류수 60 내지 80중량%의 양으로 사용할 경우이다. 이들 구성성분은 반드시 니모디핀을 에탄올에 용해시킨 후, 이것을 폴리에틸렌글리콜 400, 주사용 증류수, 나트륨시트레이트 및 무수시트르산의 혼합용액과 혼화시켜야만 하며, 이러한 혼합순서에 의해서만 니모디핀의 포화용해도가 300mg/1000ml에 달할수 있고, 이들의 혼합순서를 달리하여 니모디핀을 에탄올, 폴리에틸렌글리콜 400, 주사용 증류수, 나트륨시트레이트 및 무수시트르산의 혼합용액에 용해시키면 약 110mg/1000ml의 불충분한 포화용해도에 달한다.
본 발명의 방법에 따라 가용화시켜 제조한 니모디핀 수성 주사제에는 상기 언급된 성분이외에 또한 주사제의 제조분야에서 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면 방부제, 완충제, 산화방지제, 안정화제등이 포함될 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예들에 의해 더욱 구체적으로 설명된다.
[실시예 1]
니모디핀을 실온에서 에탄올에 용해시킨다. 별도로 주사용 증류수에 무수시트르산 및 나트륨 시트레이트를 용해시킨 후 여기에 폴리에틸렌글리콜 400을 가하고 교반하면서 용해시킨다. 수득된 폴리에틸렌글리콜 수용액에 상기에서 수득된 니모디핀의 에탄올 요액을 가하여 균질한 용액이 수득될 때까지 교반한다.
생성된 수성 니모디핀 용액을 무균조건하에서 주사용 앰프에 충진시켜 주사제를 제조한다. 이렇게 하여 수득한 니모디핀 주사제는 다음과 같은 조성을 갖는다.
[실시예 2]
이하에 기재된 성분들을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 다음과 같은 조성의 니모디핀 주사제를 제조할 수 있다.
실시예 1 및 2 에서와 마찬가지 방법에 따라 다음과 같은 다양한 약제 및 보조성분 비율로 니모디핀 주사제를 제조할 수 있다.
[실시예 3]
[용해도 측정]
본 발명의 혼합순서 및 실시예 1의 조성에 따라 25℃에서 제조한 주사제에서의 니모디핀의 포화용해도와 본 발명의 방법이 아닌 혼합순서, 즉 니모디핀을 에탄올, 폴리에틸렌글리콜 400, 주사용 증류수, 나트륨시트레이트 및 무수시트르산으로 구성된 혼합용액에 혼합시킬 경우(B)의 포화용해도를 측정한 결과는 다음과 같다.
상기 실험결과로부터, 본 발명에 따르는 혼합 용매 조성 및 혼합순서를 이용함으로써 니모디핀을 목적하는 용해도로 가용화시킬 수 있음을 알 수 있다.

Claims (3)

  1. 니모디핀을 에탄올에 용해시키고, 생성된 용액을 폴리에틸렌글리콜 400, 나트륨 시트레이트, 무수 시트르산 및 주사용 증류수의 혼합용액에 가하여 혼화시킴을 특징으로하여, 니모디핀을 가용화시키는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 니모디핀은 0.02 내지 0.1중량%, 에탄올은 15 내지 23중량%, 폴리에틸렌글리콜 400은 15 내지 20중량%, 나트륨 시트레이트는 0.1 내지 0.5중량%, 무수시트르산은 0.01 내지 0.05중량% 및 주사용 증류수는 60 내지 80중량%의 비료 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 추가로 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함시키는 방법.
KR1019920023834A 1992-12-10 1992-12-10 니모디핀의 가용화 방법 KR960004019B1 (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2003017975A3 (de) * 2001-08-31 2003-12-24 Molecular And Clinical Drug Re Verfahren zur herstellung von lösungen

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