PT88492B

PT88492B - Processo para a preparacao de excipientes farmaceuticos contendo monoesteres soluveis em agua e que solubilizam compostos farmacologicamente activos

Info

Publication number: PT88492B
Application number: PT88492A
Authority: PT
Inventors: Lorenz Hahn
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1987-09-15
Filing date: 1988-09-13
Publication date: 1993-03-31
Also published as: GR1002243B; FI884192A; HU205010B; GB2209671A; NO179434C; FI94837B; BE1001204A5; GR880100602A; SE503279C2; GB2209671B; JPH01151526A; AU628787B2; DK511188D0; KR890004694A; IE61195B1; NL195094C; SE8803221D0; KR0131084B1; ATA224988A; IL87746A0

Description

• A presente invenção relaeiona-se cor?. a utilisscão de nonoásteres fcidros· solúveis de ácidos gordos em O^g saturados ca não saturados o d© poXidie, de preferência saoíridcs, como soXuMXissntes para compostos ij farmaceuticamente activos em soluções para aplicação por via intrave' nosa cm meios aquosos ou cm. dissolventes .nisoíveis ©om agua₅ por ©ssmj pio polietileno-glicol, etanol, glicerina ou 1,2-propilenogliool· i! /pelo termo hidrossolúvel tal como usado aqui entende~ss que a solubilidade em água é peio menos do 3,3/ Λ tempsratia^aaabieate» Os mo·· noésteres hidrossolúvois como acima definidos são, portanto, aonoás— π

teres que se dissolvem em água â temperatura ambiente numa quantidade de pelo menos 1 g de monoéster por 30 ml de água.

' 0 terme meio aquoso deve entender-se no sentido de que inclui sisf temas que compreendem uma fase líquida constituída inteiraaeate por !

; água, como também os sistemas em que a fase líquida inclui ou ccmpre ende adicicnalmente dissolventes miscíveis cor?, água tais coso os citados anteriormente* Os meios aquosos preferidos sao aqueles em qu® a fase liquida empreende pelo menos 75/» de preferencia pelo menos ! 90/.·, em especial pelo menos 9p/i em peso de água,/ t

í A invenção proporciona uma combinação:. ds tal monoester e de ura polipep| tido farmaceuticamente activo essencialmente insolúvel sm água, em i particular um ciclopáptido, de preferência uma ciclosporina., i

I ' /?elo termo ” essencialm.cnte insolúvel e.·: água entende-se que. a sabsí tância tem uma solubilidade em água não sunerioa? a 1/ à temperatura ambiente. Os polipáptidos sssoncialraente insolúveis em água como definidos mais aoima são, por conseguinte, polípéptidos que requerem pelo menos 100 ml de água para a dissolução de 1 g dos mesmos ã temperatura ambiente, le preferência aplica-se o termo a substâncias.? por exemplo a polípéptidos, eon uua solubilidade om água não superior a 0,1/, em particular nao superior a 0,01/, por exemplo não superior· a aproxiaadamente 0,004/ & temperatura ambiente

Os monoéctares mencionados são geralaente conhecidos

Da patente do Reino thido 1 13< 878 conhece-se também a utilização â® monoésteres Ae rafinose hidrossolúveis da mesma categoria que os solubilizantes para a estabilizaçao de substâncias espooificadas não polipéptidos, por exemplo o tritarpeaoalcoolcster do ácido 3-meiosi-4* ** Λ» jij-hiâroxicin&iioo em soluçoes para injecção ou para aplicaçao por via oral· Jontudo, e issc representa, umi aspecto importante, nocessitar-se-j» ão de consideráveis quantidades de outros escipientee diversos (co-solubilizantes) para garantir xcna, solução estável, satisfatória (veja-se página õ, linhas 2-18j* Portanto, para a utilisaçao como agentes solubilizantes, os monoésteres aplicados por si só não deram rosal tados de solubilisaçao satisfatórios. Observou-se, além disso,/qu'# monoésteres de sacarose não foram apropriados em absoluto como solubi4 lizantes para a substância activa (voja-ss página 2, linhas 70-73)· Os produtos obtidos estão indicados poi' exemplo na injecção intradenaal mas sao inapropriados para injecção intravenosa (página 8,· coluna 2, linhas 3-4)· Surpreendentemente, as preparações liquidas segundo a pre sente invenção são adauadas para injecção intravenosa;

Ha patente do ileino Unido ns 2 126 5θθ dcocrove-ss a estabilisaçao por exemplo de liquidos injectáveis contendo o factor ®TP (tumor necrose factor) contra a decomposição da substância activa, uiiliaando uma \ ampla variedade Ac colnbilizantes nao-iónicos (ésteres e éteres). Hos exemplos discutem-se numerosos derivados de polioxietileno incluindo entre outros o monopalmitato de sorbita e o oleato de sorbita» Λ maioria dos solubilizantes nao são por si próprios hidrossolúveis e, portanto, não são injectáveis intravenossnente. Em particular os ésteres de sorbita não são soláveis em água, como se define em tal descrição» Também neste caso se devem utilizar co-solubilisantes ( veja-se página 3, linhas 16-22)· Cs solubilizantes preparados de acordo com a ivençao não necessitam tais excipientes»

Na citada patente britânica, mencionam-se por incidência (na descrição, mas nao nos exemplos) ésteres de ácido gordo de sacarose, especificando unicamente (na página 4, linha 11) os ésteres do ácido .monopalmítL· oo e os ésteres do ácido monoósteárico» Sstes compostos tão pouco oum4

yr·’::· cox οε requisitos 4a presente invenç-ao emento â, h.iârossolubilids4 de. lião se pode encontrar sugestão alguma em relação à utilização de i monoásteres kidrossolúveis para melhorar a solubilidade em água de • polipéptidos farmacêutica, rnvfco activos.

ji A patente britânica 1 ííOl ól3 descreve misturas âe solubilizantes são·· lí g ii -iónicos,om geral entre outras monoásteros de sacarose (página2, linha

H i 33), e especi??icamente aonopalaiato do sacarose (página 2, linha 53) [ e substâncias activas, per exemplo proteínas ou insulina (página 2, linha 24)· vs aoiubilisaatos indicados ( o aonopalaiato âe sacarose não é soltível em água) utilizam-se para melhoras? a reabsorção âe agen·· i tes de difícil reabsorção deoois da anlioaeão nor via oral. Hão há

I - · — -J I descrição alguma Acerca do uso destes ôstex*es como solubilizantes para a preparação de soluções aquosas, visto que os agentes têm já por na• tureza una solubilidade relativamente boa (voja-se página 1, linhas j 17-21 e página 2, linhas 15-20)· &.e misturas aquosas obtidas não sao soluções (página 1, linhas 33-35)s nas dispersões (página 2, linha 3 e página 2, linlxv ó3 e página 3? linha 4) e recomendara-se-para a apli^! cação por via rectal o não para a aplicação por via intravenosa, í &

j 0 pedido da patente Japonesa xi^s 86 280 435 refere-se A prepar&çao de I dispersões aquosas de ciclosporinas para a administração por via oral, i Os monoécteres aplicados não são, na maioria dos casos, soluhilizaai i tes hidrosocldvois, por exemplo o aoncpalmitato âe sacarose, o nonoi estearate & sacarose ou um éster âe ácido gordo da sórbita· Utilizam! -se também o monooleato âe sacarose, aas sem poder comprovar que este éster proporcionara ttsa solução límpida.

Aura dec exemplos suhmete-sc uma dispersão âe um aonodater de ácido gordo de sacarose o de õiclospoi^ins, a ultra-som psra proporcionar uras preparação líouida para a&uiaiotraçao per via oral, Hao M indicação alguma acerca da txtilisação da dispersão assim obtida para ® administração por via intravenosa.

Para uma dispersão contendo 0,350 do Oiclosporina ea água (3,5 mg/ral) emprega-se o monoáster numa concentração de 0,20« Portanto, as solut „ j çoes da presente invenção que compreende?· 0,350 erni peso de Qiolospo; rina podem obter-se utilizando uma solução a 2,30 do monolaurato de ; sacarose hidrossolúvel em ^gua.

' A presente invenção oferece igualmente composiçoes, em particular com

A* posiçoes farmacêuticas, que compreendem combinações de monolaurato de sacarose ou de monolaurato úe rafinose com polipéptidos» Tais eomposi· ções podem incluir excipientes farmacêuticos essencialmente insolúvel^ em água. Tais excipientes incluem, por exemplo, derivados *â& benzeno, por exemplo éster metílico do ácido p-hidroxibenzóico»

A invenção oferece, além disso, soluções sólidas compreendendo coapostos f armaceuticamente activos, em particular compostos fsrmaeeutioamente aotivos essencialmente insolúveis em água, nos monoésteres hidrossolúveis acima citados»

Os oompostos farmaceuticamente activos, essencialmente insolúveis em água, sofrem muito a miúdo una perda de biodisponibilidade ao serem aplicados por via oral. Isto deve-se ao facto de que a sua dissolução í no meio aquoso do tracto gastro-intestinal ocorre com uma velocidade insuficiente, pelo qual uma quantidade substSnoial vem a ser eliminada do oorpo sob forma não dissolvida» £ difioil encontrar excipientes hidrossolúveis capases de solubiliaar os oompostos f armaceuticamente activos em meios aquosos para proporcijonar soluções que sejam estáveis em todas as etapas de diluição sem que se forme um precepitado, e que sejam adicionalmente aceitáveis do ponto de vista farmacêutico» besde há algum tempo que se procuram forjmas galénioas liquidas que sejam satisfatórias do ponto de visto far maoêutioo e módico e que contenham, ea particular, polipéptidos essenoialmente insolúveis em água, em especial oiclopóptidos, tais como as ciclosporinas» Os excipientes utilisados sob as formas comercialmeii' te disponíveis são pouco agradáveis ao paladar ou então estão assooiáfdas com um risco de choque anafiláctico» Os agentes tensio-activos

contendo unidades de óxido de etileno ou então os do uma estrutura ami+· na ou amida já não são aceitáveis do ponto de vista farmacêutico ou η

modico* i

Verificou-se agora surpreendentemente que os monoósteres hidrossolúvei^ ide ácidos gordos era saturados ou não saturados © os polióis, en especial os sacáridos que não se podem melhorar x neste aspecto, ,sSo solubilizantes extremaraente adquados, especialmente para compostos ifarmaoeuticamente activos, em especial para compostos essenoialmente insolúveis em água, Verificou-se alám disso, que os citados monoósteres formara soluções sólidas com compostos farmaceuticaraente activos, Estes monoósteres são oapazes de dissolver suficientemente o composto activo Pela adição de água ou de outros meios aquosos, obtêm-se solueoes mi colares aquosas, a partir das qjzais o, composto* activo ó facilmente biodisponível. 0 composto activo está completamente solubilisado na solução ooloidal, invenção oferece em particular soluções sólidas que compreendem agen· tes polipéptiaos, em particular agentes polipéptidos essenoialmente insolúveis em água, em monoósteres hidrossolúveis de ácidos gordos em θό-18 ^sa’^^w?a^^{os ou na}° saturados e polióis, era especial sacáridos, Sa tais ésteres, os radicais de ácido gordo podera estar substiuíâos, por í exemplo, por hidroxi,

Nas soluções sólidas da invenção, a presença de substâncias hídrótropas ou co-solubilizantes não ó essencial, Qs solubilizantes utilizados não. contêm óxido de etileno nem unidades de estrutura amina ou araida objectáveis do ponto de vista farmacêutico ou módico.

Tte acordo com a presente invenção, podem-se ;Obter soluções sólidas em que o agente farmaceuticaraente activo, por exemplo o agente farmacêuticamente activo essencialmente insolúvel em água, por exemplo polípé tidos, por exemplo a ciclosporina (quer diser a fase dissolvida ou dispersa) está intoiramente ou no essencial inteiramente presente na distribuição molecular, ou naqueles cm que o óster de áoido gordo hi1 β

drossolúvel (ou seja a fase dissolvente ou a fase continua), o o agen te farmaceuticamente activo insolúvel em água se encontrem presentes, ; cada um, num estado inteiramente amorfo, ou no essencial inteiramente

J anorfo, verificável, por exemplo, por análise de estrutura oom raios ί! x.

Os deteres de ácido gordo hidrossolúveis utilizados nas composições i da invenção são por si mesmos aceitável do ponto de vista farmacêuti* co· j' Como ésteres de ácido gordo preferidos para a utilisação na prática í de aoordo com a invenção, entram em consideração os monoésteres de dii i saoáridos, por exemplo amaltose, ou, em especial, a sacarose, como ; também os trisaoáridos, por exemplo a rafinose. 2’oferem-se os saoáridos contendo unidades de glucose, frutose e/ou galactose»

Os ésteres de áoido gordo para o uso na prática segundo a invenção sao de preferência oe ésteres do ácido capróioo (G^), do áoido oaprilioo (Cg), do ácido câprieo (Ο^θ), do ácido lãurico (O^g), do áoido

mirlstioo (C^), do ácido palmitico (O^g)» do áoido oleíco (C^g)» do ácido ricinoleioo (θ^θ) ou do ácido 12-hidroxiestcárico (C|g)»

Nos ésteres de ácido gordo utilizados na prática da invenção, a lipofilidade do radical ácido está- graças à escolha do sua longitude-em i equilíbrio com a hidrofilidade do radical poliol, por exemplo o sa' cárido. Os radicais ácido em estão de preferência ligados com í dissacáridos e os radicais ácido em Cg^g cora trisaoáridos· ân geral, o valor HLB do éster do áoido gordo é de preferência 10, como mínimo» Gomo ésteres de áoido gordo apropriados podem citar-se em particular o monocaproato de sacarose, o monolaurato de sacarose, o monomiristato de sacarose, o mono-oleato de sacarose e o monoricinoleato de casacarose, o monocaproato de rafinose, o monolaurato de rafinose, o monomiristato de rafinose, o monopalmitato de rafinose e o mono-oleato de rafinose· Bspecialmente preferidos são o monolaurato . de sacarose e o monolaurato de rafinose»

conteúdo de monoéster nos ésteres de ácido gordo utilizados na prá* tioa de acordo corn a invenção compreende de preferênoia 80/, como míni mo, oom maior preferência 90/ em peso, cano mínimo, quer diser, tais ésteres de áoido gordo contêm menos de 20/, con maior prefrênoia menos de 10/ de inpurezas de di-ésteres ou poli-ésteres* Tais ésteres podem-se preparar de maneira por si conhecida, por exemplo tal oomo descrito no Journal of Society of Co&netic Ohemists (1956) 249-255, ® purifioam-ae de preferência pqr cromatografia de coluna a fim do obter um máximo de conteúdo de monoéster·

Os compostos farmaceuticamente aotivos compreendidos nas solucoes séli das da invenção são solúveis em água ou, de preferênoia, essencialmente insolúveis em água, por exemplo a Proquazona (-l-isopropil-7-metil-4* -fenil-2(lH)-quinazolinona) que tem solubilidade em água inferior a 0,1 g/lOO mlí os derivados de xantina, por exemplo a tiofilina; os compostos tricíclicosj por exemplo os antidepressivos trioíolicos ou, por exemplo, o quetotifenoj os derivados de azuleno, por exemplo o guajasu.· leno, ou os esteréides, por exemplo o Prednisone»

Os compostos farmaGeuticamente aotivos hirdossolúveis estão incluídos na invenção da solução sólida, visto que tais agentes são vantajosamente e essencialmente agentes insolúveis em água em combinação com monoésteres hidrossolúveis, e que a sua biodisponibilidade vem a ser aumentada·

Compostos farmaceuticamente aotivos preferidos nas misturas e também preferidos nas soluções sólidas da invenção são polipáptidos, em especial polipéptidos essencialmente insolúveis em água, tendo u® peso molecular de 500 até 10 000, por exemplo de 500 até 1 500«

A tal classe de compostos pertencem em especial os ciclopéptidos, por exemplo as ciclosporinas, em particular a Oiolosporina tendo uma solu bilidade em água inferior a 0,004 g/lOO ml*

As ciclosporinas compreendem uma classe de undeoápóptidos cíclicos poli-íT-metilaclos ds estrutura distinta que possuem actividade farmacêu9

tica, em particular uma actividade iraunosupressora, anti-inflomatéria lie anti-parasltioa, em particular anti-protozóica# As p?.‘imeii’as do enp

Htre as ciolosporinas que foram isoladas e o composto *$ai^ff do tal ciasse, & o metabolito fungai Ciclosporina que ocorre na naturesa, conhecido também por Ciclosporina A, cuja produção e propriedades estão descritas por exemplo na patente norte-americana n² 4 117 113#

Desde a descoberta original da Ciclosporina que se isolou e identiiicop uma grande variedade de ciolosporinas naturais e se prepararam numerosas outras ciolosporinas não naturais por vias sintéticas ou semi-sintáticas ou por uma aplicaçao de técnicas de cultivo modificadas# Assim a classe compreendida pelas ciolosporinas á agora substâncial e inclu:., por dexemplo, as cilosporinas naturais ou seja as Gielosporinas (Thr), (Val ) e (Nva ) (conhecidas também por ciolosporinas C,D e G, respectivamente), com também vários derivados semi-sinféticos de tais ciclosporinas, tais com os seus derivados dihidro (por exemplo como descrito nas patentes norte-americanas nos» 4 108 9θ3? 4 210 581 e 4 220 643) incluindo por exemplo a (dihidro-neBtat j-(Val )-Ciclosporina (conhecida tarabân por ' dihidrociclosporina D) e outras ciolosporinas aaturaií e artificiais, tais cano as descritas na Publicação da Patente Suropeáa n® 0 058 134 Bl, por exemplo a /CB)^w3er^7-Ciolosporinaj no pedido de patente Britânica n® 2 115 936 A, por exemplo a ^-Aeetil~(D)~Sery-Oiclosporinaj e no Pedido de Patente Europeia n® 86810112.2, por exemplo a /Val/2-/(D)metiltio»3er/^-Ciclosporina e a ^>ihidro-I'eBmt7^-/Val^· -/C D) ««etil tio-Ser/^-C iclosporina.

/Ώβ acordo con a actual nomenclatura convencional para as ciclospori* nas, estas definem-se na presente memória em relação à estrutura da— Ciclosporina (ou seja a Ciclosporina A). Procedo-se de maneira a indicar primeiramente aqueles radicais na molécula que diferem dos radicais presentes na Ciclosporina e em seguida aplica-se o termo “Giclosporina” para oaraoterizar os radicais restantes que são iguais aos presentes na Ciclosporina. A Ciclosporina tem a fórmula I ii Γ'

A-B-Sar-'-elGu-Val-*l0Leu«Ala-(o)âla-HQliOti-neLeu--ne‘Val l

123 4 5 6 7 3 9 10 11

Cx) na qual A representa o radical ^I-mctil«-metil-(4n)-4-*but>-2i3-en^-l; -il-4-metil-(L)-t«3onil7 de fórmula II

-K-GH-OO(S)

GH₃ na qual -x-y- significa -GIZ-OH- (trans), radical cuja abreviatura é -MeJmt·-, e

I B significa ο radical ácido alfa-aminobutfrico, cuja abreviatura t 6 — ΟζΑΙτιι—*

I [Por conseguinte, a (fhr )-Ciclosporina (ciclosporina 0) é o composto íj de fórmula 1 em que A tem o significado acima indicado e 3 significa ! 1 íj

-Thr-j e (Dihidro-líeBrat^J')*(Vai)-3iolosporina(dihidrociclosporina D)ó ¹ o composto de fórmula I em que A representa o radioal-dihidrc-íIeBitί de fórmula II acima indicada em que /x-y- significa o 3 significa-Vai-/.

A ciclosporina, como composto ”pai” da citada classe, recebeu até ao presente a maior atenção. 0 principal campo de inventigaçac em relação ί

A Ciclosporina foi como agen-fe imunosupressor, em particular em relação â sua aplicação a pessoas recipientes de orgães transplantados, por exemplo transplantes de coração, .pulmão, coração-pulmão combinado, fígado, rim, pSncreas, osso especial, pele de transplantes de córnea, e em particular transplantes de orgãos “alogénicos”. Ileste campo, a Ciclosporina alcançou um sucesso e uma recutação notáveis e está actualmente disponível no comércio e utilizada amplamente es clíni ca.

Ao mesmo tempo, a aplicabilidade da Ciclosporina cm várias enfermidades auto-imunitárias e de condições inflamatórias, ra particular de oondições inflamatórias com um etiologia incluindo um componente auto-imune, tal como a artrite (por exemplo a artrite reumatóids, a ar tri! te crónica progressiva e a artrite deformans) e de doenças reumáticas, foi igualmente intensa e numerosos estudos e resultados de ensaios in

I vitro efectuados com animais assim como experiências clínicas foram descritas amplamente na literatura» As doenças auto-imunitárias específicas para as quais se propês cu aplicou uma terapêutica com a Giclosporina incluem os transtornos hematológicos auto-imunitários (incluindo, por exemplos anemia hemolítica, anemia plástica, anemia pura de células vermelhas e trombocitopenia idiopátioa), lupus erytfcematosus sistémico, polychondritis, selerodoma, granulamatose de Uegener, dermatomiosite, hepatite, activa crónica, miastenia gravis, psoriase, o síndroma de Steven Johnson, a psilose idiopátioa, as doenças de in12

testino inflamatório auto-imunitário (incluindo por exemplo a colite uloerativa, e a doença de Grofcn), a optalmopatia endocrina, a doença ]í de Graves, a satcoidose, a esclerose múltipla, a cirros© biliar prlmá* ria, o diabetes juvenil primário (diabetes mellitus tipo l), a irveite S'(anterior e posterior), a conjuntivite (por exemplo a mw&te^onjuntijjvite, por exemplo queratoconjuntivite vernal e queratoconjutivite sioa), a fibrose do pulmão intersticial, a artrite psoriática o a glomerulonefrite (com e sem síndroma nefrótico, incluindo, por exemplo, o síndroma nefrótico idiopático ou a nefropatia de mudança mínima. .

Outro campo âe investigação foi a potencial aplicabilidade da Giclosporina como agente anti-parasitário, em particular como agente anti>-protozóioo, sugerindo-se a possível utilização da mesma no tratamento da malária, da cocidiomicose e da esquistosomíase.

Outras oiclosporinas apresentam uma utilidade farmacológica equivalente à da Ciclosporina havendo-se feito várias propostas para a sua aplicação, tanto em indicações como na literatura.

A dosagem para a ciclosporina (obtenível comercialmente sob a Uarca d

'registada SANBIi kiíN) varia consideravelmente de doente para doente, (dependendo da condição a tratar, do curso da terapia e do uso de uma (terapia concomitante. Bm geral, determina-se a dosagem para cada doenjte por meio de ensaios HPLG, íilA ou então por ensaios equivalentes dos níveis de sangue e ajusta-se a dosagem individualmente para manter os níveis de soro desejados. Geralmente inicia-se a terapia com uma dosa| gem por via oral de 10 ou de 15 a 20 mg/kg/dia e era seguida redus-se a i 3/5 a 10 mg/kg/dia. Para iniciar a terapia, a infusão intravenosa compreende de aproximadamente 3 a 5 mg/kg/dia e en seguida redus-se a apro ximadamente 2—3 mg/kg/di- para mantimento da terapia.(no caso de se. ne·'oessitar da infusão, por exemplo no ©ace de uraa crise de recurso).

] As soluções sólidas de acordo com a presente invenção compreendera de preferência pelo menos 7/, em particular pelo menos 10/ ea peso do com posto farmaceuticamente activo, substancialmente insolúvel en água»

A solução sólida de acordo com a invenção, compreendendo como ingrediente activo tuna ciclosporina, contem de preferência ató 30$ om peso ciolosporina baseada no peso total de óster mais a ciclosporina· A c centração infima determina-se unicamente em relação à terapia a apli mas não deveria ser inferior a 1? em peso.

Preferidas são as soluções sólidas que compreendem uma ciclosporina em monolaurato de sacarose ou em monolaurato de rafinose» Preferem-se no primeiro caso soluções sólidas de sionoáster contendo ate 16$ em peso de ciclosporina, no segundo caso soluções de nonoéster contendo até 13,3? de ciclosporina já que tais soluções se podem diluir com ágc|a sem que formem um precipitado de ciclosporina· Sm geral, prefere-se utilizar uma concentração o mais elevada possível.

As soluções sólidas da invenção podem-se empregar como composições farmacêuticas ou então como componentes de composições farmacêuticas.

De acordo com outro aspecto, a presente invenção oferece igualmente í uma composição farmacêutica que compreende uma solução sólida tal comc descrita ou definida nesta memória» ι Tais composições farmacêuticas incluem as formas de dosagem para usa

I j administraçao directa, por exemplo formas de dosagem unitária para j administração por via oral, por exemplo comprimidos, cápsulas ou siai4 j lares, que compreendem ou contêm uma solução sólida de acordo com a irj vençao» Tais composições podem-se preparai* de acordo com técnicas habàI tuais, por exemplo por formação apropriada da solução sólida ou da trituração ou granulação da solução sólida e posterior elaboração das partículas de produto obtidas, por exemplo partículas finas, opcionalmente em associação con outros ingredientes, por exemplo agentes de carga, veículos, diluentes etc», quer por compressão em comprimidos, quer para introduzir-se em cápsulas» : As soluções sólidas da invenção podem-se empregar igualmente ao fabriI ι co de outras formas de dosagem sólidas convencionais, por exemplo sob as formas de dosagem oral, tais como peletes e granulados, sob formas de dosagem tópicas, tais como pomadas, geleias, unguentos © similares₃ por exemplo para aplicação sobre a pele ou no olho; e as formas de do·)· sagem rectal, tais como supositórios#

As formas de dosagem unitária para administração por via oral tal como acima indicado compreendem, como ingrediente activo, uma oiolosporina, por exemplo Ciclosporina; convenientemente compreendem, por dosagem unitária, de 20 a 250 mg, de preferência de 23 a 100 mg, por exemplo de aproximadamente 50 mg de ciclosporina. Cm tais composições, a relação entre o éster hidrossolúvel de ácido gordo e a ciolosporinaa está compreendida vantajosamente entre 10;0,5 ® 10:3,0, em especial entre 10:1,0 e 10:2,0, por exemplo entre 10:1,2 e 10:1,6 partes em pe·)· so·

Tais composições farmacêuticas incluem também as formas de dosagem destinadas para serem diluídas em meios aquosos previamente à administra·· ção, por exemplo concentrados.. para infusão que compreendem ou se constituem por tais soluções sólidas, e que se têm de dissolver num meio do infusão aquoso apropriado, por exemplo numa solução salina fisiológica para a administração por via intravenosa, e também preparações para a dissolução em meios aquosos, por exemplo preparações bebíveis e similares, antes da administração* Para facilitar a dissolução, as citadas composições compreenderam preferivelmente a solução sólida sob a forma de partículas, em particular sob a forma de finas partículas, so necessário cenjuntamente com outros excipientes ou aditivos* ííos casos em que tais composições compreendem, como ingrediente activo, uma ciclosporina, a relação entre o éster o a ciclosporina estará compreendida adequadamente tal como descrito anteriormente em relação às formas de dosagém unitária para administração por via oral*

As composições deste tipo apresentar-se-ão convenientemente em conten·)· tores apropriados, por exemplo em ampolas, frascos, garrafas ou similares.

As soluções sólidas da invenção são facilmente solúveis em meios aquo·)· sos para proporcionar soluções que ee podem diluir posterioraente em qualquer concentração desejada som, que se apresente precipitação ou

I turvamento algum. Um conentr-.noos elevadas, observa-se um aumente 21a [ viscosidade. Depois de diluição. poatexúox¹, formam-se soluções límpidas hraicelares» Tais soluções sao wa o também fazem parte da presente ; invenção.

jA invenção oferece mais particularmente: uma solução obtida por disso[ lução de uma solução sólida tal como descrita ou definida asxteriorrsente num meio aouoso ou num dissolvente miscível com água, assira ccao: !uma solução que compreende um polipéptido farraacSuticameate aotivo, essencialmente insolúvel em água, e um monoéster hidrossolúvel de áoid> gordo insolúvíslom água, e um monoéster hidrossolúvel de ura áoido gordo I ^em °6-l8 ^sa’^i;ura^^{0 ou nao} saturado e xan poliol oomo solubilizante para ϊ o citado péptido) num meio aquoso ou num dissolvente miscivel oom água»

Quando se prepara uma solução líquida tal como mistura simultânea dos trSs componentes, ou seja 0 monoéster, o composto aotivo e a água, con· segue-se uma solução liquida do composto activo, especialmente numa conoentraçao elevada, unicamente depois de preparar primeiramente a ísolução sólida do composto activo no monoéster, e em seguida dilui-la (l com água, 0 que pode efectuar-se sem problemas alguns. A dissolução do !composto activo no monoéster liquado e a diluição subsequente da mistra (obtida com água, posteriormente a um opcional tratamento intermédio cot etanol muito quente, está descrita na Patente do Eeino Unido 1 134 θ73 (página 3, linhas 22-32 e página 6, linhas 34-39)» Contudo, era tal patente nao se menciona nem um arrefecimento intermédio nem a formação ide uma solução sólida.

» jAs soluçoes liquidas da invenção são límpidas ou perfeitas ou então essencialmente límpidas ou perfeitas» 0 componente farmaceutioamente aotivo, por exemplo o componente péptido essencialmente insolúvel em água, está de preferência inteiramente ou no essencial inteiramente [presente em solução autêntica. As soluções da invenção estão exentas oi eesencialmente exentas de componente farmaceuticamente activo sob a fea ma associada ou sob forma de partícula» Sstão exentas ou essenoialmente exentas de turvação ou nebulusídade o que pode evidenciar-se por a .0

falta de formação de precipitado ou de depósito depois de ultracentifugaçao.

As soluções da invenção em meios aquosos podem compreender, desde logo, outros componentes que não sejam a água. Pode-se-lhes incorporar igualmente componentes misclveis com água. Tais soluçoes incluem igual mente as soluçoes como definidas,nas quais estão presentes outros componentes insolúveis em água, por exemplo componentes coloidais, por ^exemplo na dispersão, por exemplo agentes aromatizantes eto. no caso Ι· de soluções para a administração por via oral. As soluçoes destinadas ι

à administração por via intravenosa de acordo com a invenção compreenderam de preferência o ingrediente activo e o componente ácidd gordo num meio aquoso adquado para administração intravenosa, tal como uma solução salina isotónica, e estarao exentas ou essencia-lmente exen tas de aditivos insolúveis em água. As soluções liquidas segundo a invenção podem-se utilizar igualmente tal e qual ou como componentes par formulações oftálmicas, por exemplo gotas oftálmicas,

I,

A presente invenção oferece, portanto, também·, uma composição farmacêufci ca ( por exemplo para administração por via intravenosa, oral ou oftál imica) que compreende uma solução num meio aquoso tal como descrito ou i definido nesta memória, ί A invenção proporciona igualmente a utilização cia solução líquida soluhilizante e também a solução sólida para administração por via oral, bocal, lingual, oftálmica, cutânea, intracutânea, percutânea, vaginal ou rectal, A solução soluhilizante pode-se aplicar adicionalmente por via parentérica.

As soluçoes sólidas de Giclosporina segundo a presente invenção e as

II ~ !'soluçoes aquosas que se derivam da utilização, podem-se utilizar alterji nadamente para o concentrado de Ciclosporina para infusão intravenosa R existente em álcool em presença de Cremophor EL, um óleo de ricino ijpolioxietileno, ou a solução oral em azeite, os quais são o estado da ijarte para a Ciclosporina.

Uma comparação das soluçoes aquosas contendo Giclosporina o monolaurato de sacarose ou monolaurato ds rafinose preparadas de acordo con a invenção com o Creraophor^L antes mencionado oue contem um ooncentrajdo de Giclosporina para infusão, num ensaio levado a efeito con cães aos quais se injectou por via intravenosa as citadas soluçoes, não rauétrou diferença alguma das conoentraçÕes de Giclosporina no plasma* Isto indica que a distribuição do composto activo no corpo é a mesma» lia Fig» 1, as concentrações indioaa-se cm ng/ml, o o tempo t ea horas» A curva 1 representa a solução ds monolaurato de sacarose, a curva 2 representa a solução de monolaurato de rafinose e a curva 3 representa a solução comercial»

Comparando a solução de Giclosporina contendo monolaurato de sacarose com a solução comercial em ascite, nua ensaio ea que se adaiaistraaraa

Λ* as duas soluçoes por via oral em ratazanas, ohtevc-se ta melhoramento da hiodisponibilidade de 2ó/j com a solução preparada de acordo oom a invenção»

A invenção oferece igualmente uma solução sólida de ur. composto farma-Joêuticemente activo hidrossolúvel num monoÓster, utilizada de acordo cota a invenção, visto que se consegue também com este tipo de agente um melhoramento da hiodisponifeilidade·

A preparação da solução sólida leva-se a efeito de preferencia de manãi ra tal que se dissolvam conjuntanente o agente farmaceuticamente activo e o óster de sacarose nua dissolvente liquido e volatiliza-se em seguida a dissolvente a partir da mistura ohtida»

Pode-se utilizar a volatilização por evaporação ou por secagem por congelação. Gano dissolvente volátil utiliza-se água eu, do preferência, etanol» Ao utilizar-se água, convém efectuar a volatilização por secagem por congelação» A invenção proporciona alóm disso ura processo para a preparação da solução sólida, processo segundo o qual se dissolve i o composto activo oonâuntamente com o monoéster num dissolvente volátel i^j I se volatiliza seguidamente o dissolvente e se recupera a solução ohti-t* da» í;

A invenção oferece adioionalmente um processo segundo o qualse funde o mono éster por aquecimento, dissolve-se o composto activo na massa fundida, em seguida solidifica-se a massa por arrefecimento o recupeS ra-se o solução obtida» Podem-se adicionar à soluto sólida outros oxei'pientes farmacêuticos, por exemplo agentes lubrificantes, espessantes ou colorantes» Os excipientes, essencialmente insolúveis em água, so» lubilizam-se sob a influência do raonoóster e podem-se incorporar em iseguida à solução sólida»

Em especial, ao obter-se a solução sólida de acordo com o primeiro processo aoima descrito, pode-se submeter, previamente à formação da solução sólida e ô. introdução era ampolas, a um tratamento anti-mioróbij oo» Ao ©feciuam-se o processo indicado em segundo lugar, pode-se efectuar facilmente o tratamento anti-mieróbico integrcndo-o ao processo de preparação, subindo a temperatura de -liquefaoçao»

I í As relações em peso entre a quantidade de composto aotivo o a quantidade de monoóster pode-se variar ató ao máximo da capacidade de solubilização do monoáster, éster do ácido láurico de -sacarose é um excipiente aaplamonte distribuído na industria alimentar e ó facilmente biodegradável» A capacidade solubilizanie do monoóster, (tendo um conteúdo d® mono-óster de >8o/) para a Oiolosporina em soluções aquosas à temperatura ambiente e em diferentes concentrações de monoéster foi tal como segues

TABELA 1

Concentração de monolaurato de sacarose em água, contendo O,93& em peso de NaCl

3.5 5

6.5 8

Oapaoídade de solubilisação para e, Oiolosporina ea mg/ml ?, temperatura ambien4 te ———

5»5

3,0

10,0

13,0

16,0

35,0 *=

;-Ζ:. A capacidad'; de solubilização em rag/ml e concentração de solução do I solubilizante em de peso estão indicadas na Pig» 2; observa-se uma i

: relaçao constante» A solução sólida de Ciolosporina pode-se diluir deí Ί te modo oom a solução salina em qualquer concentração desejada, sem ! que se apresente ma destabilização ou precipitação do composto activo ou que a solução se torne cpalescente.

Da Tabela £ pode-se depreender que se pode obter uma concentração ná» ** xima da solução aquosa de Ciolosporina se a relaçao em peso entre o i monoéster e a Ciolosporina é de lOOiló.

í A presente invenção oferece ulteriormente uma solução sólida ou uma I solução no meio aquoso tal como definida ou descrita anteriormente, ! destinada para ser utilizada como fármaco, assim como também um aétodc para efectuar a terapêutica₃ utilizando orna substância farmaceutícamen»' te aotiva num paciente que necessite um tratamente com tal substância, í método segundo o qual se administra ao paciente uma solução sólida ou uma solução num meio aquoso tal como definida ou descrita anterior! mente, solução que compreende, como ingrediente₃ a citada substância t! aotiva numa quantidade terapeuticamente oficás» !Í Quanto às soluções sólidas da invenção e às soluções da invenção em meios aquosos compreendendo, como ingrediente activo, uma oiclosporina, a presente invenção oferecei

a) a utilização de tais soluções como imunosupressoras no tratamento de condições inflamatórias ou no tratamento de doenças originadas por parasitas, por exemplo a utilização em têrapeutxca de quaisquer das doenças ou condiçoes descritas mais acima em relação à ciolosporina, por exemplo a terapêutica com a Ciolosporina, e também

b) métodos para o tratamento iraunosupressivo, anti-inflamatório ou aati-parasitico, por exemplo métodos para o tratamento de quaisquer das doenças específicas ou condições anteriormente descritas em rela?» ção à oiclosporina, por exemplo a terapêutica cora Ciolosporina, métodó

.que compreendem a utilização da. substância activa om concoatraçoss isu·· Jnopressoras, anti-inflamatõrias ou anti-paraoiticas eficazes

Gomo pode apreciar-se, todos os componentes das soluçoes sólidas e das isoluçoes em meios aquosos para a utilização como acima definida, são jpor si próprias aceitáveis do ponto Se vista faraacSutieo, por exemplo laoeitáveis em relação à administração por via intravenosa © podam aplioar-se por via intravenosa.

Os Exemplos seguintes ilustram a presente invenção:

!

A) Preparação da solução sólida e sua utilização

Exemplo 1 .

Um monolaurato de sacarose adequado ó o produto L-I693 obtenível oosor· oialmente da Uitsubishi-Easei Pood Corporation, Sequio 104, Japão5 tal monolaurato de sacarose tem um conteiído em. poso de monoóstsr de > 30pj 0 produto tem um. valor 'Ί'.' de 12,3 corao minimo. Δ paroca do radical éster laurílioo é de 95/ aproximadamento. Ponto do fusãos 35°G aproximadamente, A tensão na suporfi cie de uma solução arnosa ooatoado uma quantidade de 0,1 em peso de monoéstor é de aproximadameatõ 72,0 din/oa 25°C«

I Dissolvem-se 10C0 mg do citado produto de monGlaura+o de saenrom© e j160 mg de ciclosporina em 20 ml de etanol e em seguida evapora-s© 0 di solvente num evaporador rotativo para obter a solução sólida desojada. Pulveriza-se o residuo num almofariz em condições anidras_s jã que o mo g— noéster é higroscópio.

Exemplo 2

Misturam-se 1000 mg de monolaurato de sacarose do Sseaplo 1 cem lôO mg de Ciclosporina e aquece-se a mistura a 150°0 sob agitação. Arre-fece-se a solução limpida obtida à temperatura ambiente para obter a solução

H sólida desejada e elabora-se ultoriornente tal como descrito ao Ssenspio ! 1.

ι Exemplo 3 li j a) Dissolvem-se 1000 mg de monolaurato de sacarose utilisado ao

I t p í Exemplo 1 e 30 mg de Proquazone (3iariso&~') cm 20 ml do etanol a lOG^j, i depois do que se evapoi’a completamente o dissolvente num evaporador ! rotativo para obter a solução desejada· num triturador redus-se o rei síduo a um pó fino e mistura-se com 10 g de estearato de magnésio como 1 agente lubrificante· i

ί b) Uma solução sólida similar pode-se obter substituirão o ingrediente ι

Proquazone por 30 mg de Progesterona·

Exemplo 4

Procedendo dc maneira análoga à descrita no Exemplo; i₅ podem-se obter as soluçoes sólidas tendo as seguintes comnosieooss

SOLUÇÃO SOLIDA

QOHEODO D3 GIOLOSPGBXHA

C0STS830 DD K®®S® S3 SACfdlOSE*

120 mg

1000 mg de monooapr<iato de eaxssa oa»

130 mg

10GO mg de monomiristato de sacarose

250 mg1500 rag d© monooleade sacarose ;o 'Conteúdo dc monoéster para todos os ésteres lista&os$>80/·

As soluçoes obtidas sao eompletanento solúveis en agua.

Exemplo 5

Λ#

Preparam-se as soluçoes sólidas contendo dclcsporina eia 1000 rag de mo— nolaurato de rafinose s era 1000 mg do nono-oleato ds rafinose rocpect: vamente (conteúdo de monoéoter:>30$) por meio do método por ovaporaj ção. Podem-se dissolver no monolaurato de rafinose 135 sg de Oiolospo· rina e no raono-oleato de rafinose 200 ng de Oiclosporina. As soluções sólidas obtidas são absulutamente solúveis em água.

Exemplo 6

Dissolvem-se 2000 ng de raonolaurcto de sacarose (coatoádo do monoéster > 80$) e 320 mg de Ciclosporina em 50 ral de una solução aquosa coaien· do 10$ em peco de etanol e introduc-co a solução nicslar liquida em ampolas para injecção o liofilisa-se era condiçoes estéreis. A solução nar ampolas assim obtida pode dissolvor-se dentro do 30 soguados sacuj· dindu-a numa solução aquosa euo oontera 0,>$ do Z'aOi₅ para obter o pro· duto sob a forma de solução límpida»

Sxemplo 7

Misturam-se 362 mg de uma solução sólida preparada de acordo cem o método descrito no Ίχοηρίο 1 con 375 ras de ácido cítrico oxontõ de água e com 150 ng de bicarbonato do sódio o em seguida, corapriao-so a mistura. Os comprimidos efervescentes assim obtidos contêm 5Ô mg de Ciclos» porina de dissolvera-se ora 2,5 minutos era água sora ono porasaoça resídr algum. A solução obtida é destinada a administração por via, oral para uma terapia ofieas cora.Ciclosporina, por cvoplo para administração dp uma ou de várias de tais dosagens ao dia, por exemplo da 2 a 4 doses ao dia.

Fisturam-se, agitando, 181,25 mg do uma solução sólida, preparada ds acordo com o método de Exemplo 1 c contendo 25 mg de Oiclosporina, coe 19θ,75 ng de parafina liquida viscosa e introdus-se a solução era capsulas de gelatina dura» à velocidade de libertação do eiolospcrina a par tir da forma de dosagem unitária para administração por vis, oral mede·-se em água a 37° i

iempo (min»)	> on peco de Uiclesoorina dissolvida (valor médio Çns3)	Separação
I— 0	3	2,2
10	14	3,5
15	29	6,8
30	65.	7,0
60	98	0,6
120	93	0,6
180	98	0,6

Exemplo 9

A partir de 1000 mg de monolaurato de sacarose (eontoxldo de aoaoéster 5>8O0) a de 30 mg de Proquason© (Siarison?) ©btea-se, do acordo com o método por evaporação, uma solução sólida» Tritura-se o pó juntaaente com 1,0 g de Adeps solidus Ph* Sur» num supositório, diminuindo deste modo a higroscopicidade» ί B) Fpreparaeão, de uma solueão nicelar líquida e qua ntil.lg;aeão

Para a aplicação em medicina humana ó conveniente transf«? a solução sólida numa solução micelar liquida (aquosa) da qual se usa ea geral um|a dose que corresponde a uma quantidade de 40 a 2GC0 mg de Oiclosporina para aplicação por via oral ou Intravenosa. ?ara a aplicação oral,

Claims

1»- Processo para a preparação de excipientes farmacêuticos contendo raonoésteres solúveis em água, solubilizantes de compostos farmacologi4 comente activos, nomeadaraente de um polipéptido farmaceuticamente activo essencialraente insolúvel em água, caracterizado pelo faoto de se preparai .uma solução aquosa dum monoáster solúvel em água derivado de ura ácido gordo em C^g saturado ou não saturado e um poliol com cuja utilização se obtêm soluções límpidas destinadas a administração por via intravenosa num meio aquoso ou num dissolvente misoivel com água,

2»- Processo de acordo con a reivindicação 1, caracterizado polo faôt«j> de, como monoêster de ácido gordo em Qg^g saturado ou não saturado, se empregar monolaurato^- de sacarose ou monolaurato de rafinose o exoipiente ser misturado com um polipéptido farmaceuticamente activo esf sencialmente insolúvel era água.

31- Processo de aoordo cora a reivindicação 2, caracterizado pelo fac* to de o referido polipéptido ser uma ciclosporina.

4·- Processo para a preparaçao duma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar monolaurato de sacarose ou monolaurato de rafinose com um polipéptido farmaceuticamente aotivo essencialmente insolúvel era água, e opcionalmente com um excipiente essencialmente insolúvel em água.

5®- Processo para a preparação duma solução sólida, caracterizado pab faoto de ' - misturar-ee (a) ura composto farmaceuticamente activo cora (b) ura monoéster solúvel i em úgua derivado de um ácido gordo era saturado ou nao saturado : e um poliol· ¹ !'

6»- Processo para a preparaçao dusa solução sólida de acordo . · ! com a reivindicação 5» caracterizado pelo facto de o composto b) coraíj preender ura monoéster solúvel em água derivado de ura ácido gordo em ! ^C6-l8 ^tttrado ^{ou na0} saturado e de ura sacárido·

7»- Processo para a preparação de uma solução sólida de acordo con a reivindicação 6, caracterizado pelo facto do o composto (b) compreender ura monoéster de ura dissacárido.

8»- Processo para a preparação de uma solução sólida de acordo com a reivindicação 7» caracterizado pelo facto de o componente (b) empreender um monoéster de sacarose.

9^&- Processo para a preparação duma solução sólida de acordo com a reivindicação ó, caracterizado pelo facto de o componente (b) compreender ura monoéster de ura trissacárido.

10®«Processo para a preparaçao duma solução sólida de acordo com a ί reivindicação caracterizado pelo facto de o componente (b) compreender um monoéster de rafinose»

118- Processo pâra ^a preparação duma solução sólida de acordo com a reivindicação 6, oaracterisado pelo facto de o componente (b) compreender ura monoéster de ura s&cSrido contendo uma unidade de glucose.

ί

L /¾ e

12 -Prooesso para a preparação duma solução sólida, de acordo cora a ' reivindioação 6, caracterizado pelo facto de o componente (b) compre' ender um monoéster de um sacárido contendo uma unidade de frutose.

13^a- Processo para a preparação duma solução sólida, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o componente (b) compre! ender um monoéster de um sacárido contendo uma unidade de galaotose*

14^a-Prooesso para a preparação duma solução sólida, do acordo com a , reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o componente (b) compreI ) ender um monoéster de ácido cáproioo (Og), de ácido caprilico (Qg), de ácido oáprico (o^_Q), de ácido láurico (G₁₂), de ácido airistioo (G^), de ácido palmitico {G^gJ, de ácido oleico (Ο^θ), de ácido rioinoleicc j (Cjg) on de ácido 12-fciâroxiesteário»

15^a- Processo para a preparação duma solução sólida, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o componente ;(b) compreender um monoéster de um ácido gordo em e '&> um dissacárido*

16^a- Prooesso para a preparação duma solução sólida, de acordo com a reivindioação 6, caracterizado pelo facto de o componente (b) compreender um monoéster de um ácido gordo em Gg^g e de um trissacárido.

17^a- Prooesso para a preparação duma solução sólida, de acorda com qual· quer das reivindicações 5 a 16, caracterizado pelo facto de o componente (b) compreender um monoéster tendo um valor minfeo do indico de equ:L· librio hidrofilico/lipofilico igual a 10.

18^a- Prooesso para a preparação duma solução sólida, de acordo com qualquer das reivindicações 3 a 17, caracter izado pelo facto de © com· I ponente (b) compreender um monoóster com um teor minimo de monoóster

J igual a 80^ em peso.

ί

19⁸~ Processo para a preparação duma colação sólida, de acordo c® i qualquer das reivindicações 5 a 18, carexterisado pelo facto de o com·)· í ponente (a) compreender um composto farmaceuticamente activo essencia|í mente insolúvel em água.

20*- Processo para a preparação duma solução sólida, de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 13, caracterisado pelo facto de o com·· ponente (a) compreender um polipéptido farmacêuticsmeni© activo» i

21*- Processo para a preparação duma solução sólida, do acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo faoto de o componente (a) compre·· ί ender um polipéptido farmacoutioamente activo essencialmente insolúvel í

! em água.

:

22*- Processo para a preparação duma solução sólida, do acordo com a ) reivindicação 21, earacterisado pelo facto de o componente (a) tor um ' peso molecular de 5θ0 a· 1300» !

23*- Processo para a preparação duma solução sólida, ds acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de o componente (a) ser uma ciclosporina.

24*- Processo para a preparação duma solução sólida do acordo ecm a reivindicação 23, caracterizado polo faoto do o componente (a) ser Gi·· closporina A» // tí

25»- processo para a preparação duma solução sólida, de acordo cora as reivindicações 23 ou 24, caracterizado pelo facto de compreender em— ! pregar-se até 30/¹ era peso do ciclosporina era relação ao peso total de

I ciclosporina nais o componente (b).

í

2ó»- Processo para a preparaçao duma solução sólida, de acordo cora as reivindicações 23 ou 24, caracterizado pelo faoto de compreender pelo menos 1_Λ> em peso de ciclosporina em relaçao ao peso total de ciolosporina mais o componente (b), j 27*- Processo para a preparação duma solução sólida, de acordo > com ! qualquer das reivindicações 5 a 26, caracterizado pelo facto de o com» ! ponente (b) compreender monolaurato de sacarose.

28»- Processo para a preparação duna solução sólida, de acordo cora a reivindicação 27, caracterizado pelo facto de o compreender eapregar-se uma ciclosporina numa quantidade de até 16$ em peso em relação ao peso total dos componentes (a) *

293- Processo para a preparaçao duma solução sólida quer das reivindicações p a 26 caracterizado pelo facto de o compostc (b) compreender monolaurato de rafinoss.

ete acorao cora qus

30·- Processo para a preparaçao duma solução sólida, de acordo cora a reivindicação 29, caracterizado pelo facto de compreender empregar-se como componente a) uma ciclospoi’ina numa quantidade de até 13,5$ peso em relação ao peso total dos componentes (a) 4*(b).

31»- Processo para a preparação de uma solução sólida, de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 30, caracterizado pelo facto de

a) se dissolverem os componentes (a) e (b) num dissolvente volátil e se evaporar o dissolvente, ou

b) se liquefazer o componente (b) por fusão, se dissolver

o componente (a) na massa em fusão assim obtida e se solidificar em seguida a solução obtida mediante arrefecimento: e se recuperer a solução sólida obtida. 32a. Processo para a preparação duma composição farmacêutica com a forma de cápsula , de pastilha, de

granulado, de comprimido, de ampola, de gel, de supositório ou de glóbulos, caracterizado pelo facto de compreender empregar-se uma solução sólida de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 30.

parentérica, caracterizado

33a. Processo para a preparação duma solução líquida por dissolução duma· solução sólida obtida de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 30, apropriada para ser administrada por via oral, bucal, lingual, percutânea, intracutânea, oftálmica, cutânea, nomeadamente por pelo facto de se vaginal, rectal ou via intravenosa, dissolver a referida solução sólida num meio aquoso ou num dissolvente miscível com água.

34a. Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo facto de se obter uma solução liquida que compreende um polipéptido farmaceuticamente activo essencialmente insolúvel em água em solução num meio aquoso ou num dissolvente miscível com água, em associação com um monoéster solúvel em água derivado de um ácido gordo em Cg__lg, saturado ou não saturado e de um poliol.

35a. Processo de acordo com as reivindicações 33 ou 34, caracterizado pelo facto de a solução obtida compreender pelo menos 0,35% em peso de uma ciclosporina.

*

36a. Processo para a preparação duma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de compreender '•em>pregar-se uma mistura de acordo com a reivindicação 3 e opcionalmente um excipiente essencialmente insolúvel em água.

37a. Processo para a preparação duma composição farmacêutica, especialmente apropriada para administração por via intravenosa, caracterizado pelo facto de compreender empregar-se uma solução líquida de acordo com as reivindicações 33 ou 34.

38a. Processo para a preparação duma composição farmacêutica, de acordo com qualquer das reivindicações 4 ou 37, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, a ser utilizado como agente imunossupressor, antiinflamatório ou anti-parasítico, se empregar uma ciclosporina.

39a. Método para a administração* de um agente farmaceuticamente activo a um ser humano que necessite um tratamento com tal fármaco, caracterizado pelo facto de se administrar a esse paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica preparada de acordo com qualquer das reivindicações 4, 37 ou 38, nomeadamente numa dose diaria que fornece ao paciente

a) inicialmente, 10 á 20 mg de ciclosporina/kg/dia e, depois, 3,5 a 10 mg/kg/dia, no caso da administração por via oral ou

b) inicialmente, 3 a 5 mg de ciclosporina/kg/dia e, depois, 2-3 mg/kg/dia para a terapia de manutenção, no caso da administração por via intravenosa.

40a. Método para efectuar a imunossupressão ou para o tratamento ou a inibição de condições ou enfermidades inflamatórias ou de infecções ou ataques ocasionados por parasitas, num paciente que necessita tal tratamento, caracterizado pelo facto de se administrar a tal paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 4, 37 ou 38, nas dosagens da reivindicação 39.